Логотип журнала "Провизор"








Белладонна обыкновенная. Atropa belladonna L.

(Аналитический обзор)

Р. В. Куцик, Б. М. Зузук, А. Т. Недоступ, Т. Пецко
Ивано-Франковская государственная медицинская академия

*Продолжение. Начало см. «Провизор», № 21’2003.

 
   
 
Русск.:  

Красавка, белладонна.

Англ.:   Deadly nightshade, Dwale, Belladonna.
Нем.:   Tollkirsche.
Франц.:   Belladonne, Belle dame, Morelle furieuse

 

Фармакологические свойства

Фармакологические свойства белладонны обусловливаются основным алкалоидом — атропином, являющимся смесью L- и D-гиосциаминов. Атропин относится к М-холинолитическим средствам. Фармакологическое действие атропина на организм подробно изучено в эксперименте и клинике. Атропин не влияет на синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина, а блокирует его связывание с рецепторами постсинаптической мембраны. В связи с этим атропин считается классическим антагонистом функций М-холинореактивных систем и М-холиномиметиков. На сегодняшний день в центральной и периферической нервной системе описано 5 субтипов М-холинорецепторов (М1–М5). Атропин является неселективным М-холинергическим антагонистом, поскольку он способен блокировать М-холинорецепторы всех известных субтипов. Естественный (-)-гиосциамин, в отличие от атропина, активнее влияет на периферические нервные окончания, а по влиянию на центральную нервную систему эти изомеры не отличаются.

Атропин обладает выраженными нейрогенными и спазмолитическими свойствами. Он снижает тонус гладкомышечных органов — желудка, кишечника, желчевыводящих путей, желчного и мочевого пузырей, бронхов, матки. При сравнительном анализе влияния алкалоидов белладонны на сокращение мускулатуры изолированного кишечника млекопитающих под влиянием карбамилхолина было установлено, что спазмолитическая активность (-)-гиосциамина сульфата в 2,4 раза, а гиосцина гидробромида — в 1,5 раза выше, чем у атропина.

Влияние атропина на мускулатуру кишечника более сложное. В опытах с изолированным кишечником и кишечником in situ Н. Э. Ридель (1905) установил, что в низких дозах атропин повышает возбудимость кишечной мускулатуры: наблюдается усиленная и даже бурная перистальтика. Высокие дозы атропина резко уменьшают моторику кишечника вплоть до полной ее остановки.

Чтобы выяснить, на какие окончания, расположенные в стенке кишечника, влияет атропин, проводили электрическое раздражение блуждающего и брюшного нервов. В большинстве случаев оно сопровождалось бурной перистальтикой, которая не наблюдалась после применения высоких доз атропина. Полученные данные позволяют сделать вывод, что механизм действия невысоких доз атропина на кишечник объясняется нарушением моторных элементов, заложенных в стенке кишечника. Высокие дозы атропина уменьшают перистальтику и расслабляют мускулатуру кишечника вследствие угнетения влияний блуждающего нерва. Наиболее выраженное ослабление перистальтики под влиянием атропина наблюдается в тех случаях, когда тонус блуждающего нерва предварительно повышен (например, мускарином, пилокарпином, при отравлении свинцом и т. д.). В этих случаях атропин, снимая спазм, прекращает все обусловленные этим болезненные явления.

Атропин угнетает функцию железистых органов: уменьшается слюно- и потовыделение, снижается образование желудочного сока и в незначительной степени — секрета поджелудочной железы и желчи. Первые исследования влияния атропина на желудочную секрецию принадлежат русским ученым. В частности, А. Нечаев (1881) на собаках во время гастротомии наблюдал прекращение желудочной секреции после введения атропина. Позже было доказано, что однократное введение 1 мл 1% раствора атропина сульфата в «остром» опыте существенно снижает показатели кислото- и пепсинообразования как в базальных условиях, так и после стимуляции инсулином. Угнетающее влияние атропина на желудочную секрецию при язвенной болезни проявляется прежде всего в нервной (вагусной) фазе сокоотделения.

Изучение влияния атропина на секрецию поджелудочной железы сыграло огромную роль в понимании механизма выделения поджелудочного сока. Еще И. П. Павлов установил, что атропин в дозах 0,005–0,01 г вызывает у собак полный паралич секреции поджелудочной железы, обусловленный раздражением блуждающего нерва.

Установлено, что атропин тормозит секрецию инсулина, усиливая кишечно-инсулиновое взаимодействие. Это подтверждает участие холинергических механизмов в формировании кишечно-инсулиновой оси.

Как при парентеральном, так и при местном применении атропина (например, в виде мази с экстрактом белладонны) наблюдается также уменьшение лактации у женщин. На функцию надпочечников атропин не влияет.

Вследствие уменьшения тормозящего влияния блуждающего нерва на сердце при применении атропина возникает заметная тахикардия. В опытах на собаках при глубоком морфиновом наркозе, когда частота сердечных сокращений достигает 40–50 в минуту, введение 1 мл 0,1% раствора атропина вызывало резкое ускорение сердечного ритма (до 160–200 ударов в минуту). У кошек тонус блуждающего нерва более слабый, и потому атропин вызывает соответственно меньшие изменения. У кроликов и лягушек, у которых механизм торможения развит очень слабо, влияние атропина на частоту сердечных сокращений минимально. У человека хронотропное действие атропина зависит от возраста. У грудных детей он мало влияет на сердечный ритм, поскольку тормозящие волокна у них функционируют слабо. Их тонус увеличивается с возрастом, достигая максимума к 30 годам, в дальнейшем тонус блуждающего нерва падает, и чувствительность сердца к атропину снова уменьшается.

Под влиянием атропина улучшается проводимость нервных импульсов в миокарде, наблюдается положительный батмотропный эффект, возрастает минутный объем сердца, несколько повышается артериальное давление. Усиливается коронарное кровообращение, тем не менее расширение коронарных сосудов не компенсирует резкого увеличения потребности миокарда в кислороде, вызванной тахикардией.

При введении атропина исчезают экстрасистолия, причем как при наличии, так и при отсутствии органических поражений сердца. Противоаритмическое действие атропина объясняется снятием обратного возбуждения — реципрокции. Некоторые авторы признают хининоподобное действие атропина. При тахикардии любого генеза число экстрасистол может уменьшаться. Поэтому считают, что вызванная атропином синусовая тахикардия играет определенную роль в механизме антиаритмического эффекта. Возможны два варианта противоаритмического действия атропина. Оно может быть обусловлено или частотным угнетением экстрасистолии (overdriving), или противоаритмическим эффектом, при наличии которого экстрасистолический интервал может увеличиваться, уменьшаться или существенным образом не изменяться. Это указывает на неоднородность и сложность механизма антиаритмического действия атропина.

Если невысокие дозы атропина обладают возбуждающим эффектом, то высокие дозы вызывают угнетение сердечной мышцы. Наступает паралич возбудимых нервных ганглиев, сокращения сердца замедляются и слабеют. К этому присоединяется снижение возбудимости миокарда, и сердце останавливается в диастоле.

От изменений в работе сердца, вызванных атропином, зависят и изменения кровообращения. Сначала при резком ускорении сердечного ритма артериальное давление повышается. Этому частично способствует возбуждение сосудодвигательного центра в продолговатом мозге, который вызывает сужение мелких сосудов. Последующее снижение артериального давления при применении высоких доз атропина развивается исключительно за счет паралича сосудодвигательного центра. Влияние атропина на кровеносные сосуды доказано в опытах на изолированных органах животных. При влиянии атропина на изолированные почки вазорелаксирующего действия не наблюдалось ни в низких (0,001%), ни в высоких (0,1%) концентрациях. Ведь расширение сосудов и снижение артериального давления является результатом действия атропина на центральную нервную систему.

В настоящее время установлено, что атропин и его D-изомеры, кроме периферического М-холинолитического действия, проявляют адреноблокирующее влияние, механизм которого окончательно не выяснен. Некоторые факты свидетельствуют, что этот механизм реализуется на внутриклеточном уровне, через цГМФ — вторичный мессенджер холинергической системы.

Введение атропина в конъюнктивальный мешок останавливает передачу импульсов из окончаний глазодвигательного нерва на М-холинорецепторы волокон цилиарной мышцы и круговых волокон сфинктера радужной оболочки глаза. Вследствие этого расширяется зрачок (мидриатический эффект). Расслабление ресничной мышцы цилиарного тела, которое также иннервируется глазодвигательным нервом, приводит к параличу аккомодации. При прерывании нервного пути цилиарная мышца теряет способность сокращать и расслаблять цинновую связку, вследствие чего хрусталик не может приобретать выпуклую форму и остается плоским. Поэтому контуры расположенных близко предметов теряют четкость, и глаз находит далекую точку ясного видения. Кроме того, наблюдается так называемая микропсия, т. е. видение предметов в уменьшенном размере, и светобоязнь вследствие увеличения потока света, проникающего в глаза.

Изменение величины зрачка происходит как при внутривенном применении атропина, так и при местном нанесении минимальных его количеств на слизистую оболочку глаза. Сильнее это действие проявляется у человека, собаки и кошки, намного слабее — у кролика. Так, например, для достижения мидриатического эффекта достаточно ввести в глаз кошки 1–2 капли водного раствора атропина в разведении 1:130000. У лягушки расширение зрачка происходит только под влиянием высоких доз атропина. У птиц, радужная оболочка которых состоит не из гладкой, а из поперечно-полосатой мышечной ткани, атропин не вызывает расширения зрачка.

Вследствие расширения зрачков под влиянием атропина наблюдается повышение внутриглазного давления. При сокращении радужная оболочка утолщается и сжимает фонтановы пространства, расположенные в углу между ней и роговицей. Тем самым ограничивается отток жидкости из передней камеры глаза в шлемов канал и далее в цилиарные вены. Это имеет большое практическое значение. В случае глаукомы или склонности к ней применение атропина может привести к ухудшению течения болезни. Поэтому противопоказано применение атропина в глазной практике при склонности к повышению внутриглазного давления. В целом атропин действует на глаз длительно. Расширение зрачка длится в течение 12–14 дней, а паралич аккомодации — 2 дня и более.

Расслабление волокон цилиарной мышцы и круговых волокон сфинктера радужной оболочки глаза приводит к полной иммобилизации, создает функциональный покой и способствует ликвидации воспалительных процессов и травматических повреждений глаза. Кроме того, атропин проявляет некоторое местноанестезирующее действие, что объясняется его родством с кокаином. Что касается действия на цилиарную мышцу, атропин имеет преимущества перед другими алкалоидами белладонны. Он менее токсичен, чем гиосциамин, а в сравнении со скополамином дает более стойкий и выраженный эффект. Благодаря этому атропин используется в глазной практике более широко, чем другие алкалоиды белладонны.

Периферическое М-холинолитическое действие атропина выражено значительно, а на М-холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц препарат влияет довольно слабо — только в высоких (токсичных) дозах. Наиболее чувствительны к атропину М-холинорецепторы слюнных, бронхиальных и потовых желез: для их угнетения достаточно минимальной дозы препарата. Менее чувствительны М-холинорецепторы циркулярной мышцы радужной оболочки глаза, сердца, еще меньше — М-холинорецепторы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта и пищеварительных желез. Холиноблокирующее действие атропина проявляется в большей мере на фоне повышенного тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы или возбуждения М-холинорецепторов М-холиномиметиками.

Атропин проникает через гематоэнцефалический барьер и проявляет некоторые центральные холинолитические эффекты, которые наиболее выражены в корковых отделах и в ретикулярных холинореактивных структурах ствола мозга. Тем не менее характер действия атропина на высшие отделы ЦНС довольно сложен. У пациентов с паркинсонизмом снижается тремор и мышечное напряжение, тем не менее эти эффекты проявляются слабо. В больших дозах атропин стимулирует кору головного мозга и может вызывать сильное психическое возбуждение, которое проявляется двигательным и эмоциональным беспокойством, иногда может переходить в судорожные состояния. Если в адекватных лечебных дозах атропин, стимулируя деятельность дыхательного центра в продолговатом мозге, усиливает функцию дыхания, то при передозировке наступает угнетение дыхания вплоть до полной остановки (паралич дыхания). Действие атропина на продолговатый мозг сопровождается также повышением тонуса сосудодвигательного центра, что обусловливает повышение артериального давления. При продолжительном действии токсических доз атропина наступает угнетение и паралич сосудодвигательного центра: сосуды внутренних органов расширяются, артериальное давление падает, пульс становится нитевидным.

Вызывая гипосаливацию, атропин усиливает поражение зубов экспериментальных животных кариесом.

Установлено, что атропин уменьшает активность фермента гистидиндекарбоксилазы сыворотки крови, в связи с чем резко угнетает гистаминообразование. Видимо, именно этот механизм способствует снижению содержания гистамина в сыворотке крови, что наблюдается у пациентов с язвенной болезнью.

В невысоких дозах экстракт белладонны благодаря своим нейротропным свойствам защищает животных при экспериментальном стрессе: влияет на поведенческие реакции, уменьшает число вызванных стрессом эрозий желудка (Bousta D. и соавт., 2001).

В опытах на крысах линии S/JR атропина сульфат (2,4 мг/кг·ч), особенно атропина метилнитрат (0,9 мг/кг·ч), предотвращает развитие солевой гипертензии и увеличивает процент выживаемости животных (McCaughran A. J.Jr. и Juno C. J., 1986). Считают, что это действие атропина связано с усилением секреции предсердного натрийуретического гормона, который находится под контролем холинореактивных систем, поскольку у крыс линии S/JR плотность М-холинорецепторов в предсердиях выше, чем у животных линии R/JR (у которых солевая диета не вызывает гипертензии и не приводит к смерти).

Вместе с тем B. Tita и соавт. (1988) указывают, что настойка белладонны (500 мг/кг) и атропин (12 мг/кг) уменьшают экскрецию мочи у крыс и вызывают ее задержку в мочевом пузыре. Поскольку в используемой дозе настойки содержание атропина составляло только 2 мг от общего содержания алкалоидов, предполагают, что задержку мочи вызывают и другие биологически активные вещества настойки.

При отравлении антихолинэстеразными ядами предложено использовать атропина сульфат в виде ингаляций. Экспериментально установлено, что ингаляционное введение антидота животным сокращает время восстановления спонтанного дыхания.

Синтетические аналоги атропина проявляют схожее фармакологическое действие, которое, однако, имеет некоторые особенности. Так, периферическое М-холинолитическое действие и мидриатическая активность тропацина сравнительно более слабая. Но тропацин активнее влияет на центральные холинорецепторы, обладает ганглиоблокирующими свойствами. Проявляет прямое спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов. Гоматропин обладает значительно меньшей токсичностью и характеризуется менее продолжительным мидриатическим действием. Тропафен проявляет α-адреноблокирующие и слабые холинолитические свойства. Предопределяет выраженное расширение периферических сосудов и снижает артериальное давление.

Скополамин оказывает седативное действие на центральную нервную систему.

Опыты in vivo и in vitro указывают на то, что антихолинергические эффекты экстракта белладонны значительно сильнее, чем действие атропина (в перерасчете на его содержание в экстракте) (Mazzanti G. и соавт., 1988). Поэтому считают, что фармакологическая активность экстракта белладонны в определенной мере определяется и другими биологически активными веществами, которые также обладают выраженной холиноблокирующей активностью или способны эту активность потенцировать. По мнению U. List и W. Schmid (1969), содержащиеся в свежем экстракте флавоноловые тригликозиды (которые расщепляются β-гликозидазами с образованием биологически активных флавоноловых гликозидов, повышающих проницаемость стенки кишечника) улучшают всасывание гиосциамина в кишечнике. Однако следует отметить, что фармакологические свойства других алкалоидов белладонны, а также атропозидов изучены крайне недостаточно.

Алкалоиды белладонны, в частности атропин, быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта или через другие слизистые оболочки. В печени они биотрансформируются путем ферментативного гидролиза, и продукты выводятся почками из организма. Общее резорбтивное действие атропина длится 5–7 часов, а при местном применении на слизистой оболочке глаза мидриатическое действие может длиться более 5–6 дней.

Сумма алкалоидов белладонны проявляет антибактериальную активность в отношении золотистого стафилококка, кишечной палочки (В. Г. Дроботько и соавт., 1958). Существуют данные, что атропин угнетает репродукцию вирусов в культуре клеток. Противовирусная активность атропина проявляется в основном в отношении сложных вирусов — африканской лихорадки свиней (Sola A. и соавт., 1986), простого герпеса типа I (Alarcon B. и соавт., 1984), гриппа А, болезни Ньюкастл, японского энцефалита, оспенной вакцины (Yamazaki Z. и Tagaya I., 1980), а также в отношении вируса гепатита А (Biziagos E. и соавт., 1987, 1990). Угнетение репродукции вируса гепатита А сохраняется при добавлении атропина в культуру клеток гепатомы PLC/PRF/5 через 2 часа после заражения вирусом. Кроме того, в концентрации 50 мкг/мл атропин на 0,68 log10 снижает вероятность инфицирования вирусом гепатита А (Biziagos E. и соавт., 1987). В концентрации 200 мкг/мл атропин угнетает образование инфекционных вирионов вируса гепреса типа I. При этом он не влияет на синтез вирусных белков, но полностью угнетает их гликозилирование. Таким образом, в присутствии атропина образуются негликозилированные вирионы, лишенные инфекционных свойств (Alarcon B. и соавт., 1984).

Углекислый экстракт белладонны обладает репеллентными свойствами в отношении блох крыс (чумной блохи Xenopsylla cheopis).

Содержащийся в корнях белладонны кумарин скополетин обладает цитостатической активностью в культурах раковых клеток, а при введении подопытным животным проявляет гипотензивное действие.

Токсикология и побочное действие

Все органы растения ядовиты для человека. Известные случаи отравления ягодами белладонны и медом, содержащим гиосциамин. У детей тяжелое, иногда отравление с летальным исходом, вызывают 2–4 ягоды. Смертельная доза для взрослого — 15–20 ягод. Часты случаи отравления детей при употреблении семян из ягод белладонны, напоминающих мак. Симптомы отравления могут возникнуть при работе на плантациях белладонны и во время сбора дикорастущего сырья от прикосновений руками к лицу и глазам.

Однако травоядные животные (морские свинки, кролики, козы, овцы, лошади) имеют чрезвычайную стойкость к белладонне. Кролики, например, могут в течение недели питаться только листьями белладонны. Некоторые животные гибнут только при приеме 1 г атропина, что в десять раз превышает дозу, смертельную для человека. Относительную стойкость к атропину травоядных животных объясняют тем, что их печень и кровь способны расщеплять атропин на атроповую кислоту и тропин.

При отравлении препаратами белладонны у животных и человека на первый план выступают симптомы поражения центральной нервной системы. У всех животных появляется беспокойство, движения ускоряются, но становятся неточными. После беспокойства развивается полная неподвижность и отсутствие реакции на любые внешние раздражения. При этом у всех животных отмечается расширение и неподвижность зрачков.

Первые симптомы отравления у человека проявляются через 15–20 минут после приема атропина или через 2–3 часа после употребления ягод белладонны. При отравлении белладонной и ее препаратами у пациентов возникает состояние наркотического опьянения, сопровождающееся быстрой сменой мыслей, эйфорией, беспричинным смехом, моторным (иногда и сексуальным) возбуждением, суетливостью, нескоординированностью и хаотичностью движений. Фаза резкого моторного возбуждения сменяется слабостью в ногах, головокружением, потемнением в глазах, зрительными, слуховыми и обонятельными галлюцинациями, отрывистыми бредовыми переживаниями, которые переходят в буйство. Это состояние характеризует русское народное определение «белены объелся». Такую тяжелую картину отравления, обусловленную преимущественно нарушением функции центральной нервной системы, дополняют явления, связанные с парализующим действием гиосциамина и атропина на парасимпатические нервные окончания. Вследствие значительного расширения сосудов наблюдается сухость и гиперемия кожи, иногда сыпь эритематозного и скарлатинозного характера, повышение температуры тела. Развиваются охриплость, сухость во рту, жажда, тошнота, затрудняется глотание, появляется блеск в глазах, светобоязнь, зрачки расширены и не реагируют на свет, возможно двоение в глазах. Дыхание ускоряется, становится поверхностным, пульс частый, слабого наполнения (при легких отравлениях — 90–100, при тяжелых — до 160–180 ударов в минуту). Спустя некоторое время возбуждение постепенно уменьшается, на смену ему приходят апатия и депрессия. В легких случаях отравления наступает успокоение и сонливость, в тяжелых — развивается коматозное состояние, которое вследствие паралича дыхания и сердечной деятельности приводит к смерти. В целом отравление алкалоидами белладонны протекает по типу острого психического расстройства.

При остром отравлении препаратами белладонны следует быстро удалить яд из желудочно-кишечного тракта. Для этого проводят экстренное зондовое промывание желудка, в желудок вводят 4% раствор таннина, назначают высокие клизмы и слабительные средства. Для задержки всасывания алкалоидов применяют активированный уголь. Для ликвидации явлений сильного возбуждения и судорог проводят подкожные инъекции морфина, повторяя их через каждые 15–60 минут до успокоения. При отравлении атропином у пациентов резко повышается толерантность к морфину. Они переносят дозы морфина, во много раз превышающие обычные, не проявляя при этом склонности к засыпанию. Однако при коматозном состоянии и тяжелых нарушениях дыхания морфин применять не следует. В этом случае применяют кофеин, камфору. Одновременно проводят массивную инфузионную терапию (внутривенно вводят изотонический раствор натрия хлорида, раствор глюкозы, гемодез) для разведения яда и форсированный диурез для быстрейшего его выведения почками. Для ликвидации вегетативных нарушений назначают М-холиномиметики (ацеклидин) и антихолинэстеразные (прозерин, физостигмин) препараты. В крайних случаях проводят комплекс реанимационных мероприятий с искусственной вентиляцией легких, внутривенным введением кортикостероидов, сердечных гликозидов. Для прогноза отравления важное значение имеет продолжительность коматозного периода и реакция организма пациента на лечение. При отсутствии реакции на промывание желудка и применяемую интенсивную терапию прогноз считается весьма серьезным.

Десятилетний анализ работы токсикологического центра в Казахстане показал, что отравление белладонной и ее препаратами отмечалось у 6,6% пациентов с экзогенными отравлениями, а в детском возрасте — в 21,8% (Сайфуллин Ф. Ф., 1981). Основную часть пациентов составляли дети (89,4%), в том числе до 5 лет (70,2%). Наблюдения свидетельствуют, что основной причиной отравлений препаратами белладонны является ненадежное их хранение в местах, доступных для детей. У детей дошкольного возраста отравления белладонной и ее препаратами протекают особенно тяжело. Благоприятный прогноз в значительной степени зависит от лечения, начатого в максимально ранние сроки. Всех госпитализированных с отравлением белладонной детей следует считать потенциально тяжелобольными и проводить лечебные мероприятия в полном объеме независимо от состояния при поступлении. Лечение должно быть комплексным, включать несколько функциональных антагонистов атропина в дозах, в 1,5–2 раза превышающих возрастные.

Наряду с токсическим действием атропин может вызывать сенсибилизацию организма. Описано возникновение контактного дерматита при применении глазных капель с атропином (Decraene T. и Goossens A., 2001).

Препараты белладонны следует назначать с большой осторожностью в связи с возможной повышенной индивидуальной чувствительностью пациента. Лечение начинают с небольших доз. Незначительная передозировка может вызвать сухость во рту, нарушение аккомодации, расширение зрачков, затруднение мочеиспускания, тахикардию, запоры. В связи с опасностью передозировки атропина и возникновения отравлений в случаях, не требующих немедленного введения препарата, целесообразно применять его не в чистом виде, а в составе растительных препаратов.

Основными противопоказаниями к применению препаратов белладонны являются глаукома и выраженные органические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: атеросклероз, декомпенсация сердечной деятельности. С осторожностью атропин следует назначать в преклонном и старческом возрасте. Пациентам после 50 лет перед началом лечения следует измерять внутриглазное давление.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика