Логотип журнала "Провизор"








Ритмы болезни

Л. В. Львова, канд. биол. наук

В жизни человека нет ничего более властного, чем ритм
И. П. Павлов

Три метода хронотерапии

По глубокому убеждению адептов хронотерапии, с биологическими ритмами необходимо считаться при назначении любого лечения, в том числе и медикаментозного.

Лекарств, о которых известно, в какое время суток повышается их эффективность и уменьшается побочное действие, пока немного. Тем не менее, они есть. И все чаще, следуя принципу индивидуальной, эффективной и безопасной терапии конкретного больного, врачи вместо традиционной схемы лечения «три раза в день по одной таблетке» используют хронотерапевтический подход.

Сегодня арсенал хронотерапии включает три метода — имитационный, превентивный и метод «навязывания ритма».

Метод навязывания ритмов, суть которого состоит в блокировании патологических ритмов и навязывании ритмов, близких к физиологической норме, лег в основу пульс-терапии — введении через определенные интервалы времени больших доз глюкокортикоидов и цитостатиков. В последние годы этот метод получил довольно широкое практическое применение. В частности, при лечении различных иммунопатологических заболеваний.

Метод имитации был разработан специально для кортикостероидной терапии, поскольку выяснилось, что только при назначении кортикостероидов в соответствии с их естественным суточным ритмом секреции и экскреции изменения функции коры надпочечников минимальны. В противном случае, если прием глюкокортикоидов не совпадает с их акрофазой, которая приходится на 6-10 часов утра, появляются нежелательные последствия: усиливается катаболический эффект гормонов, уменьшаются масса тела и масса надпочечников и резко нарушается суточный ритм деятельности коры надпочечников. Но это не все. Не осталось без внимания и то, что гормоны-антагонисты — кортизол и альдостерон — оказывают на организм прямо противоположное действие и что альдостерон, в отличие от кортизола, синтезируется главным образом в вечерние и ночные часы. А это означает, что активность минералокортикоидов (т. е. провоспалительных гормонов) лучше всего блокировать введением во второй половине дня соответствующей дозы глюкокортикоидов (т. е. противовоспалительных гормонов) с учетом периода полураспада глюкокортикоидных препаратов. (Для гидрокортизона он составляет 90 минут, для преднизолона — 3 часа.)

Иными словами, заместительная глюкокортикоидная терапия, предполагающая прием препаратов в 6-7 часов утра, имитирует суточный ритм кортизола и учитывает наибольшую потребность в нем организма пациента.

К примеру, у детей с инфекционно-аллергическими и аутоиммунными заболеваниями в зависимости от тяжести воспалительного процесса и типа реакции коры надпочечников глюкокортикоиды применяются в утренние и предобеденные часы.

При дисфункции коры надпочечников (т. е. уменьшении секреции кортизола на фоне нормального образования минералокортикоидов) назначается трехкратный прием гормонов — в 7, 10 и 13 часов. Такая схема обычно используется при III степени активности ревматизма, тяжелой форме острого неревматического кардита и при диффузных болезнях соединительной ткани. При этом у детей суточная доза варьирует от 0,8 до 1,5 мг/кг массы, а более высокие разовые дозы принимаются в утренние часы.

При дискортицизме (т. е. уменьшении секреции кортизола в сочетании со значительным увеличением продукции минералокортикоидов) время приема преднизолона растягивается до 17 или даже до 21 часа.

При дискортицизме, связанном с нефротическим гломерулонефритом, проводится двухэтапная глюкокортикоидная терапия.

На первом этапе для ослабления усиленной продукции провоспалительных гормонов основную часть суточной дозы глюкокортикоидов, составляющей 2,0-2,5 мг/кг массы, рекомендуется назначать в первую половину дня, оставляя на вечерний прием лишь незначительную ее часть (от 1/4 до 1/3 суточной дозы). Кроме преднизолона в этот период можно использовать антагонисты альдостерона — гепарин (в 6-7 часов утра) и спиронолактоны — альдактон или верошпирон (в 18-22 часа).

На втором, восстановительном этапе, начиная с вечерних часов, проводится постепенное снижение суточной дозы преднизолона (один раз в 5-7 дней по 2,5-5,0 мг). По достижении поддерживающей (т. е. физиологической) дозы препарата темп уменьшения суточной дозы замедляется. А для того чтобы восстановить естественный суточный ритм образования глюкокортикоидов в коре надпочечников поддерживающую дозу преднизолона больные дети принимают только в утренние часы. Для усиления же собственной функции коры надпочечников по выработке глюкокортикоидов вечером пациентам назначают фенобарбитал, повышающий активность гидроксилаз, участвующих в синтезе 17-оксисоединений, а утром и в первую половину дня — витамин В6, кокарбоксилазу, аскорбиновую кислоту, адаптогены — элеутерококк, жень-шень, корень солодки.

В некоторых случаях при выраженных токсикозах у детей раннего возраста возникает необходимость совместного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов. В подобной ситуации, по имеющимся данным, показано применение дезоксикортикостерона ацетата из расчета 1-2 мг/кг в вечерне-ночные часы коротким курсом.

У детей с гипотрофией неплохие результаты дает использование комбинации рибоксина с оротатом калия. Но при одном условии: следуя логике суточного ритма анаболических и катаболических реакций в организме, эти препараты, повышающие активность некоторых ферментов цикла Кребса и стимулирующие синтез нуклеотидов, нужно назначать во второй половине дня. В итоге после месячного курса такой хронотерапии масса тела у грудных детей в среднем увеличивается на 630 ± 38,6 г. (Для сравнения: дети, пролеченные традиционным способом, «набирают» всего 410 ± 19,4 г).

Нередко в комплексную терапию гипотрофии у детей раннего возраста включают препараты, обладающие стресслимитирующим действием. (Но используют при этом уже не имитационный, а превентивный метод хронотерапии, суть которого состоит в том, что необходимые лекарственные препараты назначаются либо за несколько часов, либо непосредственно в период акрофазы параметров, характеризующих выраженность патологических изменений в организме.)

Дело в том, что в генезе гипотрофии у детей раннего возраста ведущую роль играет хроническая стрессовая реакция организма. Подтверждением тому служит состояние вегетативного гомеостаза. При I и II степени гипотрофии — это нарастающая симпатикотония и усиливающаяся активность центрального звена регуляции. При III степени — децентрализация регуляции с переходом на автономные уровни. Помимо этого у подавляющего большинства детей с гипотрофией I и II степени наблюдается дисфункция коры надпочечников, характеризующаяся повышенным содержанием глюкокортикоидных фракций и пониженным — минералокортикоидных.

Превентивные схемы хронотерапии прекрасно зарекомендовали себя при лечении самых различных заболеваний. Примеров тому немало. Взять хотя бы ревматоидный артрит.

Обычно больные, страдающие этим заболеванием, наибольшие боль и скованность испытывают ранним утром. Принимая нестероидные противовоспалительные препараты вечером, после ужина, такие больные, на взгляд хронотерапевта, сразу «убивают двух зайцев».

Во-первых, если НПВС принять, по крайней мере, за два часа до того, как боль достигнет максимума, их эффективность возрастает вдвое. И, во-вторых, в ночное время значительно смягчаются побочные эффекты НПВС — раздражение желудка, головная боль и тревожность.

Аналогичный результат (т. е. повышение эффективности и уменьшение побочных реакций) отмечается и при однократном назначении ибупрофена детям с гломерулонефритом за один-два часа до акрофазы трансаминидазы.

Что касается антигистаминных препаратов, то при их назначении хронотерапевты исходят из того, что вечером гистамин синтезируется при участии гистидиндекарбоксилазы, а утром он с помощью гистаминазы разрушается.

При этом пик активности гистамина приходится на вечерние и ночные часы, а его содержание в крови достигает максимума между 21 и 24 часами. Иными словами, в период снижения уровня глюкокортикоидов чувствительность организма к гистамину повышается, а в период увеличения минералокортикоидов — уменьшается. Следовательно, антигистаминные препараты необходимо назначать во второй половине дня и вечером. Точнее говоря, в 15-16 час. или в 19-21 час. Кетотифен (задитен), к примеру, наиболее эффективен при приеме в 19 часов. Стабилизаторы клеточных мембран лаброцитов — кромогликат натрия (интал) и недокромил натрия (тайлед) — гораздо активнее влияют на аллергические и воспалительные процессы после 16 часов. Между тем кофактор гистаминазы и гистидиндекарбоксилазы — витамин В6 — в комплексной терапии аллергических заболеваний должен применяться только утром, до 8 часов.

Вероятность возникновения приступа бронхиальной астматы значительно возрастает ночью, когда резко снижается продукция кортизола, и в крови уменьшается содержание адреналина, оптимизирующего дыхание: пик приступов отмечается около 4-х часов утра. Предотвратить приступ удушья, как показывает практика, помогают бронхорасширяющие средства, принятые заранее, еще до того, как уязвимость дыхательных путей из-за совпадения нескольких циркадных ритмов станет максимальной. Лучше всего для этой цели подходят препараты пролонгированного действия (к примеру, теопек или эуфилонг), принятые ранним вечером. Через 12 часов, как раз перед рассветом, их действие достигнет максимума.

Относительно времени приема ингаляционных стероидов единого мнения нет. По одним данным, оптимальный бронхолитический эффект дает вечерний прием ингаляционных глюкокортикоидов, в частности будесонида. По другим данным, существенное улучшение работы легких в ночные часы обеспечивает прием стероидного лекарства в 8 часов утра.

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки характеризуется увеличением секреции и кислотности желудочного сока, особенно вечером и ночью.

И традиционный, и превентивный метод терапии этого заболевания предполагают использование антацидных и антисекреторных — М-холинолитиков, блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов. Антацидные средства в обоих случаях обычно назначают в течение дня и обязательно на ночь. Антисекреторные препараты, в отличие от традиционного лечения, при хронотерапии назначают только раз, в 19-20 часов, исходя из того, что ближе к ночи не только возрастает продукция ацетилхолина и гистамина (которые, как известно, и вызывают гиперсекрецию), но и достигает максимума чувствительность М-холинорецепторов и Н2-рецепторов.

Что касается сезонных — весенних и осенних — обострений язвы, то здесь тоже есть весьма существенные отличия между традиционным лечением и хронотерапией.

Традиционный противорецидивный курс предполагает применение одних и тех же препаратов и для профилактики весеннего, и для профилактики осеннего обострения. Хронотерапевты такой подход считают ошибочным из-за различной «природы» сезонных обострений. По их данным, весеннее обострение связано с усилением секреции гистамина, серотонина, инсулина и кортизола, а осеннее, напротив, с уменьшением синтеза гистамина и серотонина, со снижением активности холинестеразы, продукции адреналина и норадреналина. Посему для предупреждения обострения язвенной болезни весной патогенетически оправдано одноразовое вечернее применение блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов — циметидина, фамотидина, ранитидина и т. д., а осенью — одноразовое вечернее применение блокаторов М-холинорецепторов (к примеру, пирензепина).

Нередко хронотерапия дает эффект там, где традиционная терапия недостаточно эффективна.

Пример тому — устранение однотипных нарушений суточных ритмов основных показателей гемостаза при различных патологиях: ревматизме, декомпенсированных пороках сердца, хроническом пиелонефрите, сахарном диабете и хирургических заболеваниях.

И традиционная терапия, и хронотерапия в этих случаях проводится с использованием одних и тех же препаратов — гепарина и курантила. Вся разница в том, что устранение десинхронозов суточных ритмов обеспечивает лишь строгое соблюдение времени введения (для гепарина это 20 и 24 час., для курантила — 18 час.). Еще лучший эффект дает замена стандартного гепарина фраксипарином, обладающим пролонгированным действием и имеющим гораздо меньше побочных эффектов (фраксипарин не усиливает агрегацию тромбоцитов, не уменьшает их содержание в крови, не снижает уровень антитромбина III в сыворотке крови).

У больных сахарным диабетом более выраженное терапевтическое действие (в сравнении с традиционной схемой) оказывает прием трентала или ацетиловой кислоты по методу хронотерапии — раз в сутки в 20-22 час. Причем при хронотерапии аспирином, непонятно почему, суточные ритмы параметров гемостаза нормализуются гораздо быстрее.

Зачастую не дают должного эффекта препараты железа, применяемые при железодефицитной анемии у детей. И все потому, что лекарства назначаются без учета суточных ритмов.

Дело в том, что при железодефицитной анемии минимальное количество эритроцитов и ретикулоцитов регистрируется в 18 часов, а максимальное — в 6 часов. В то же время у больных детей отмечается наиболее высокий уровень гемоглобина и сывороточного железа. Ночью эти показатели снижаются до минимума. Кроме того, в утренние часы крайне мала биосинтетическая активность эритроидных клеток костного мозга, из-за чего железо практически не утилизируется и его содержание в сыворотке крови существенно увеличивается. Лучше всего железо всасывается и усваивается в вечерние часы, когда его концентрация в сыворотке крови снижается примерно на треть.

Именно поэтому, как считают хронотерапевты, железо, абсорбируемое в первой половине дня, не утилизируется, а вызывает побочные эффекты. По этой причине препараты железа должны назначаться только во второй половине дня, а мясо, из которого железо прекрасно усваивается,— днем.

Надо сказать, что при лечении гипертензии хронотерапия тоже имеет определенные преимущества. Даже в тех случаях, когда эффективность традиционного лечения достаточно высока.

Пример тому — новый венгерский гипотензивный препарат вискалдикс, представляющий собой сочетание 10 мг вискена (пиндолола) и 5 мг бринальдикса (клопамида) в одной таблетке. Один из компонентов — вискен, обладая собственной симпатомиметической активностью, незначительно влияет на симпатический тонус в покое и тем самым в отличие от пропрапонола не вызывает выраженной брадикардии. Эффективность же вискалдикса при лечении гипертонической болезни I и II стадий достигает 83-86%.

И при традиционном лечении, и при хронотерапии в случае использования одинаковых суточных доз препарата отчетливый клинический и стабильный гипотензивный эффект наблюдается на четвертые сутки. Только при хронотерапии (время приема устанавливается индивидуально) гипотезивный эффект более выражен. Кроме того, учет хроночувствительности к вискалдису позволяет более существенно снизить сердечный выброс при достоверном учащении ритма сердца, перевести миокард на более экономичный режим работы и улучшить переносимость больными снижение артериального давления.

Не менее впечатляют и результаты хронотерапии гипертонической болезни каптоприлом: при традиционной терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление снижается соответственно на 7%, 2% и 5%, тогда как при хронотерапевтическом подходе (акрофаза от 14.00 до 20.20) эти показатели составляют 20%, 21% и 18%. Причем столь значительное повышение эффективности обеспечивают гораздо меньшие суточные дозы препарата.

Нашли практическое применение и хронотерапевтические эффекты фуросемида.

При сердечной недостаточности, как выяснилось, прием фуросемида в 10 часов утра оказывает, главным образом, диуретический эффект. В 13 час. и 17 час.- преимущественно натрийуретический. Эти особенности фуросемида с успехом используются для коррекции водно-электролитных нарушений при различных патологических состояниях у детей.

То, что суточный ритм мочеобразования имеет свойство меняться при патологии, выяснилось еще в начале прошлого века. Чуть позже обнаружилось, что днем превалирует выделение воды, электролитов и продуктов азотистого обмена, а ночью — экскреция титруемых кислот, аммиака и водородных ионов. И при этом ночью объем выделяемой мочи уменьшается независимо от количества выпитой воды.

В дальнейшем, при более тщательном изучении околосуточного ритма выделения белка, мочевины, креатинина, аминокислот, альдостерона, водородных ионов, титруемых кислот, электролитов и относительной плотности мочи здоровых детей в условиях стандартного режима диеты, оказалось, что максимум экскреции ионов натрия приходится на 22.00 часа, ионов калия — на 1.30 и антидиуретического гормона — на 12.30. Причем ритмы экскреции ионов натрия и объема мочи находятся в противофазе с ритмами альдостерона и активности ренина плазмы. Тогда как пик выделения ионов натрия с мочой совпадает по времени с пиком секреции кортизола.

Все эти ритмические изменения исследователи объяснили временными различиями механизмов функционирования проксимального и дистального отделов нейронов.

Несколько лет спустя при изучении механизмов формирования суточной периодичности деятельности почек и водно-солевого обмена удалось обнаружить, что совпадение пиков скорости клубочковой фильтрации и фильтруемой загрузки нефронов ионами натрия и хлора связано с двумя факторами — синхронностью и малыми амплитудами колебаний уровня электролитов в крови. А одновременное увеличение величины зарядов фильтруемых ионов и экскретируемых фракций на фоне минимальной относительной реабсорбции натрия и хлора в дневные часы неминуемо ведет к синхронному возрастанию избирательной экскреции и очищению почками этих электролитов.

Подобное объяснение кажется вполне логичным. Тем более, что в его пользу свидетельствует то, что в период максимального выделения воды в моче увеличиваются концентрации натрия и хлора.

Весьма существенные нарушения биоритмов жизненно важных функций отмечаются у всех больных хронической почечной недостаточностью, независимо от того связана она с гломерулонефритом, пиелонефритом или почечно-каменной болезнью.

Факты и гипотезы

Как показывают многочисленные экспериментальные работы по онкологии, чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам, меняясь на протяжении суток, достигает максимума в период их митотического цикла. Нормальные же клетки в этот период наименее чувствительны к антибластическим препаратам. А поскольку устойчивость организма к действию цитостатиков связана с энзиматической активностью лизосом и микросом печени, регулируемой глюкокортикоидами, то максимальная резистентность организма к токсическому действию химиопрепаратов приходится как раз на время максимального увеличения содержания кортизола в плазме крови.

Эти экспериментальные данные нашли подтверждение и в условиях клиники.

Яркий пример — хронотерапия детских лейкозов.

Назначение детям, страдающим лейкозами, цитостатиков и антиметаболитов — 6-меркаптопурина, метотрексата, циклофосфана, винкристина, рубомицина — во второй половине дня (в 14 и 19 час.) вызывает более быстрое уменьшение содержания бластных клеток и ускоряет наступление ремиссии. Естественно, наилучший эффект обеспечивает индивидуальный выбор времени приема препаратов. Благо, сделать это несложно. Достаточно определить акрофазу температуры тела: максимальная амплитуда температуры укажет на повышенную митотическую активность опухолевых клеток.

Что касается различий эффективности лечения в зависимости от возраста больного, то каких-либо строгих доказательств существования такой взаимосвязи нет. Пока есть только предположение о ее наличии. Базируется оно на сопоставлении результатов гомеопатического лечения онкобольных и возрастного изменения энергетических ресурсов организма (рисунок).

Как видно из рисунка, вся наша жизнь делится на двенадцатилетние циклы. В конце каждого такого цикла организм переживает очередную перестройку, требующую значительных энергетических затрат.

Легче всего победить болезнь в период энергетического подъема, утверждают хронобиологи, проанализировав случаи излечения онкологических больных, приведенные в книге Джона Кларка «Лечение раковых заболеваний». Бороться с болезнью в период энергетического спада трудно, считают хронобиологи и иллюстрируют это на примере клинического случая, описанного в той же книге.

В нем речь идет о больном раком прямой кишки.

В 57 лет (т. е. в начале энергетического спада) после курса лучевой терапии пациенту было назначено гомеопатическое лечение, после чего его состояние несколько улучшилось. В 60 лет, когда энергетический спад достиг максимума, возник рецидив заболевания. Больному опять была назначена лучевая терапия, но гомеопатическое лечение при этом не прекращалось. И наконец-то, два года спустя, когда энергетические ресурсы организма стали расти, его состояние начало существенно улучшаться.

Подводя итоги проведенного анализа, хронобиологи приходят к выводу, что

  • с точки зрения профилактики возникновения тяжелых и обострения хронических заболеваний необходимо планировать нагрузку человека, сообразуя ее с графиком изменения энергетических ресурсов организма;
  • терапия в начале энергетического спада должна быть более энергичной и комплексной;
  • при терапии в фазе энергетического подъема можно использовать наиболее «мягкие», щадящие методы.

Может, дальнейшие исследования и подтвердят верность их гипотезы. Кто знает…

Литература

  1. Заславская Р. М. Хронобиологические аспекты клинической фармакологии и медицины // Хронобиология и хрономедицина.— М., 1989.
  2. Ахметов К. Ж., Заславская Р.М. Хронотерапия гипертензии // Первый Российский Конгресс патофизиологии.— Москва, 17-19 октября,1996 г., с. 296
  3. Заславская Р. М., Ахметов К. Ж., Тейблюм М. М., Халберг Ф. Механизмы обеспечения гипотензивного эффекта вискалдиса при традиционном лечении и хронотерапии // http://www.medi.ru
  4. Биоритмы // Хронос, вып. № 19 http://www.merak.ru
  5. Таболин В. А., Неудахин Е. В. Хронофармакологические принципы терапии заболеваний у детей // http://www.kid.ru





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика