Логотип журнала "Провизор"








Фармакоэкономика медулярного рака щитовидной железы

Н. И. Афанасьева, А. Б. Старикова, О. В. Мужичук, Л. Ф. Дзюбенко
Институт медицинской радиологии им. С. П. Григорьева АМН Украины, г. Харьков Харьковский государственный медицинский университет

Медулярный рак щитовидной железы (МРЩЗ) отличается от других опухолей своими морфологическими, эндокринными и биологическими свойствами. Новообразование возникает из Склеток (парафолликулярных клеток) щитовидной железы, которые (как и опухолевые клетки) способны выделять кальцитонин. Это гормоноактивная опухоль: она продуцирует амилоид, разные полипептиды, АКТГ, соматостатин, простагландины, серотонин и др. Медулярный рак составляет 3-13% всех злокачественных опухолей щитовидной железы [1]. Различают спорадическую (75%) и семейную (25%) формы МРЩЖ. По своему происхождению медулярный рак относится к синдромам МЭН-I и МЭН-II [2] и может протекать с феохромоцитомой, множественными нейрофибромами, ганглионейроматозом языка и губы, овсяноклеточным раком легких, гиперпаратиреозом, раком молочной железы.

При синдроме МЭН течение медулярного рака может быть вариабельным, но весьма агрессивным. Отмечают большую частоту метастазирования в лимфатические узлы шеи, в средостение, легкое, печень, кости [3].

Проблема лечения больных с МРЩЗ сегодня является довольно актуальной и не до конца решенной [1, 4, 5].

Основной метод лечения больных с МРЩЗ — хирургический. Минимальным объемом хирургического вмешательства является тиреоидэктомия, которую по причине высокой вероятности раннего метастазирования дополняют превентивным фасциально-футлярным удалением подкожно-жировой клетчатки шеи. Агрессивное течение заболевания обусловливает применение химиотерапевтических препаратов и дистанционной гамма-терапии (ДГТ), особенно при локально распространенных формах заболевания, генерализации процесса с распространением на кости, легкие и печень и невозможности проведения хирургического лечения [6, 7, 8], хотя эффективность этих методов весьма ограничена [9, 10].

В некоторых случаях химиотерапия имеет значительный противоопухолевый эффект, однако чаще это сопровождается большой токсичностью препаратов и не приводит к значительному увеличению продолжительности жизни больных. Необходимо отметить, что токсичность химиопрепаратов, дискомфорт, связанный с лечением, а также их большую стоимость ощущают на себе и большинство больных, у которых опухоль оказалась нечувствительной к фармакотерапии.

До недавнего времени, когда эффективность отдельных противоопухолевых препаратов не превышала 15-20% [11, 12], большинство врачей относились сдержанно и скорее отрицательно к назначению цитостатиков при местнораспространенном и диссеминированном МРЩЗ. Показано, что комбинированная химиотерапия имеет преимущества по сравнению с использованием одного препарата, например доксорубицина [13-16]. С внедрением в практику комбинаций препаратов, которые включают производные платины, антрациклины, этопозид, активность врачей относительно применения химиотерапевтических препаратов значительно возросла. Стандартные комбинации цисплатина или карбоплатина с этопозидом и адриабластином, которые стали применяться на протяжении последнего десятилетия, дают положительный эффект в 15-30% [13-16], хотя некоторые исследователи оценивают эффективность комбинированной химиотерапии МРЩЗ в 60% [16, 17]. Внедрение в практику на протяжении последних лет принципиально новых химиопрепаратов, обладающих противоопухолевой активность в отношении МРЩЗ, таких как таксоны, вызвало новую волну заинтересованности к применению цитостатиков при лечении распространенных форм МРЩЗ [17].

В связи с этим решение проблемы рационального использования лекарственных средств у больных с МРЩЗ становится наиболее актуальной задачей здравоохранения, что требует объединения усилий специалистов медицины и фармации.

Экономическая оценка в системе здравоохранения представляет собой метод определения стоимости разных технологий, используемых в данной области. Она должна использоваться для проведения исчерпывающего анализа альтернативных методов лечения. В частности, схемы медикаментозного лечения можно сравнивать как с фармакотерапевтическими вмешательствами, так и с другими альтернативными методами медпомощи, такими как хирургические, или методами «выжидающего» врачебного наблюдения, при которых активное лечение не проводят, а внимательно наблюдают за любыми изменениями в состоянии здоровья больного. Какими бы не были альтернативы, минимальные затраты, связанные с применением любого из возможных методов лечения конкретного заболевания, должны быть рассмотренные и соотнесены с их потенциальными положительными результатами, например, увеличением продолжительности или качества жизни или сохранением ресурсов системы здравоохранения.

Понятие «рациональное использование лекарственных средств» объединяет три тесно связанных аспекта: безопасность, клиническую и экономическую эффективность лечения. Разработкой последнего аспекта занимается фармакоэкономика — наука, целью которой является экономическая оценка эффективности использования ресурсов здравоохранения, направленных на фармакотерапию и другие медицинские и фармацевтические услуги [18-22]. Если для большинства врачей экономическая оценка разных препаратов состоит лишь в сравнении их стоимости, то фармакоэкономический подход позволяет проводить сравнительный комплексный анализ разных схем лечения [23-25].

Наиболее рациональным подходом к экономической оценке результатов лечения у онкологических больных является анализ типа «стоимость—эффективность», применение которого позволяет сравнивать стоимость количественных и качественных результатов лечения. Этот тип анализа позволяет оценить как стоимость сохраненных лет, так и качество жизни пациента.

Однако объективно оценить качество жизни таких больных невозможно, а именно этот показатель при полученных скромных результатах лечения может иметь решающее значение. Учитывая то, что качество жизни определяется не только симптоматическим эффектом химиотерапии, но и ее переносимостью, а также рядом психологических, социальных, личностных и экономических факторов, эта проблема требует специальных и методически правильно организованных исследований.

Экономические аспекты лечения, в частности химиотерапии злокачественных опухолей, сейчас активно обсуждаются во всем мире [26, 27]. К сожалению, в Украине работа в этом направлении фактически не ведется.

Что касается терапии больных медулярным раком щитовидной железы, то ситуация вовсе безрадостная, поскольку для проведения адекватных фармакоэкономических исследований необходимо четко определить эффективность проведенных терапевтических мероприятий, а в современной литературе приведено недостаточно данных по результатам химиотерапевтического и лучевого лечения данной категории больных.

В 80-х годах прошлого столетия был разработан и впервые применен радиофармацевтический препарат — 131I-метайодбензилгуанидин (131I-MIBG) — аналог гуанитидина, тропный к опухолям, берущим свое начало из неврального гребешка.

Для опухолей, происходящих из эмбриональной нервной ткани, характерен активный захват 131I-MIBG на клеточной мембране и накопление в цитоплазме гранул, способных накапливать и удерживать этот радиофармацевтический препарат (РФП).

Эффективность применения 131I-MIBG при лечении медулярного рака составляет 30-38%, паллиативный эффект достигается в 50-60% случаев [28]. Кроме того, 131I-MIBG можно применять при наличии метастазов этих опухолей в костях и печени. Основным побочным действием 131I-MIBG является тошнота, изредка возможны миелодепрессия и тромбоцитопения. Побочные реакции со стороны слюнных желез, миокарда и печени отсутствуют.

Таким образом, данные современной литературы относительно эффективности комбинированного химиотерапевтического лечения с ДГТ и применения системной радионуклидной терапии 131I-MIBG у больных с МРЩЗ можно расценивать как идентичные. Поэтому в данной ситуации важно сравнение экономических параметров разных схем лечения с традиционным применением наиболее эффективных комбинаций химиотерапевтических средств с дистанционной гамма-терапией и альтернативной схемы с использованием самостоятельной системной радионуклидной терапии 131I-MIBG, т. е. проведение фармакоэкономического анализа по критерию «затраты—эффективность». Такой анализ предусматривает сравнение лекарственных средств и схемы лечения по идентичным критериям эффективности. Как правило, он применяется в экономических исследованиях и используется в тех случаях, когда два или более медицинских вмешательства преследуют одну и ту же лечебную цель.

Анализ «затраты—эффективность» позволяет учесть как затраты, так и результаты лекарственных мероприятий и состоит из двух этапов. Сначала анализируют результаты лекарственных технологий с целью определения средних и максимальных затрат на одного пациента, на втором этапе проводят расчет и сравнение коэффициентов эффективности возможных вариантов лечения. Усредненная эффективность затрат может быть рассчитана путем определения затрат, необходимых для достижения заранее определенного конечного результата по одному из вариантов лечения. Если выяснится, что какой-либо из вариантов идентичен по эффективности или более эффективен, а по стоимости — дешевле, то он и будет составлять доминирующую альтернативу лечения.

Поскольку данные литературы доказывают приблизительно одинаковую эффективность традиционной схемы лечения МРЩЗ, которая включает кроме хирургического лечения полихимиотерапию (ПХТ), ДГТ и альтернативную терапию, использующую 131I-MIBG, есть все предпосылки перейти к этапу фармакоэкономического сравнения традиционной и альтернативной схем лечения больных с МРЩЗ.

Итак, программа лечения МРЩЗ может осуществляться по двум направлениям:

1) хирургическое лечение, дистанционная гамма-терапия и 6 курсов полихимиотерапии (традиционная схема);

2) хирургическое лечение, системная радионуклидная терапия 131I-MIBG (альтернативная схема).

Поскольку в обеих программах присутствует хирургическое лечение, для определения фармакоэкономической эффективности этих программ достаточно сравнить стоимости ДГТ и полихимиотерапии (традиционная схема) и системной радионуклидной терапии (альтернативная схема).

Расчет стоимости препаратов проведен по данным ежемесячного издания «Провизор-Дайджест». Стоимость радиофармацевтического препарата 131I-MIBG предоставлена представительством фирмы Amersham-Nусomed в Украине. Стоимость дистанционной гамма-терапии определена с учетом стоимости источника излучения и амортизации медицинского оборудования, применяемого при подготовке больного и проведении сеансов облучения, исходя из данных [31-34].

В таблице 1 приведены наиболее распространенные в настоящее время схемы полихимиотерапии больных с МРЩЗ и их стоимость.

 

Таблица 1. Схемы химиотерапии МРЩЗ и их стоимость

Стоимость, грн.
Схема терапии (препараты) Срок проведения, сутки Новобан Терапия по схеме Всего
1. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в 1-е 2784 2340 5124
Цисплатин — 40 мг/м2 в/в 1-е
2. Дакарбазин — 200 мг/м2 в/в 1-3 -«- 7470 10254
Эпирубицин — 25 мг/м2 в/в 1-3
Фторурацил — 250 мг/м2 в/в 1-3
3. Доксорубицин — 70 мг/м2 в/в 1-е -«- 8460 11244
Блеомицин — 15 мг в/в 1-5
Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в 1 и 8
4. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в 1-е -«- 7026 9810
Блеомицин — 15 мг в/в 1-4
Цисплатин — 100 мг/м2 в/в 4
Преднизолон — 1 мг/кг во внутрь 1-5
5. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в 1-е -«- 4104 6888
Винкристин — 1 мг/м2 в/в 1-е
Блеомицин — 30 мг в/в в 1-е
6. Доксорубицин — 75 мг/м2 в/в 1-е -«- 11058 13842
Блеомицин — 30 мг в/в или в/м 1, 8, 15 и 22
7. Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в 1-е -«- 1800 4584
Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в 1-е
Циклофосфан — 1000 мг/м2 в/в 1-е
8. Ифосфамид — 2,5 г/м2 в/в местно в дозе 60% от ифосфамида за 40 мин. до и через 6 ч после ифосфамида 1-3 -«- 17028 19812
Цисплатин 100 мг/м2 в/в 1-е
9. Доксорубицин — 20 мг/м2 в/в 1-е и 8-е -«- 5354 8138
Цисплатин — 40 мг/м2 в/в 2 и 9
Этопозид — 100 мг/м2 в/в 5-7
Циклофосфан — 750 мг/м2 в/в 1-е
10. Циклофосфан — 750 мг/м2 в/в 1-е -«- 5628 7412
Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в 1-е
Дакарбазин — 600 мг/м2 в/в 1-3
11. Таксотер — 100 мг/м2   -«- 65340 68124

 

Курсы химиотерапии проводят через 3-4 недели, их количество не менее 6 [29, 30]. Расчет проведен на 6 курсов, учтено применение антиэметического препарата «Новобан». Стоимость пребывания больных в стационаре определена планово-экономическим отделом ИМР АМНУ с учетом затрат на содержание больного, заработную плату, коммунальные услуги и электроэнергию.

По данным [31-34] стоимость одного сеанса ДГТ при стандартном фракционном облучении больного раком щитовидной железы полем «декольте» с суммарной ячейковой дозой (СЯД) 44 Гр составляет 25-68 долл. США (134-365 грн.) на одного больного. Расчет стоимости ДГТ сделан исходя из минимальной стоимости одного сеанса (134 грн.). При расчете традиционной и альтернативной схем лечения, учитывая аналогичность показателей, не брали во внимание показатели стоимости обследования и сопутствующей терапии. Исходя из этого, стоимость курса ДГТ на одного пациента с МРЩЗ составляет 2 948 грн. (22 сеанса ДГТ, СЯД — 44 Гр).

В таблице 1 приведена стоимость 11 схем химиотерапии, которые используются сейчас за границей и в Украине. Стоимость полихимиотерапии в зависимости от назначенных препаратов варьирует от 4584 до 68124 грн. за 6 курсов. В расчет стоимости курсов лечения включен антиэметический препарат «Новобан». Средняя стоимость только химиотерапевтического лечения по традиционной схеме составляет 15 021 грн.

Если к этому прибавить стоимость курса дистанционной лучевой гамма-терапии, стоимость лечения по традиционной программе с использованием самого дешевого курса химиотерапии будет составлять 7532 грн. При этих же условиях стоимость традиционного лечения с использованием самой дорогой схемы ПХТ будет равняться 71072 грн. Средняя стоимость лечения 1 больного с МРЩЗ по традиционной программе (ДГТ + ПХТ) составляет 17969 грн.

Стоимость 3700 Мбк 131I-MIBG (на один курс) составляет 5405 грн. Собственный опыт использования 131I MIBG при лечении больных с МРЩЗ свидетельствует, что после проведения системной радионуклидной терапии больные, как правило, не требуют назначения сопутствующей терапии. Необходимо отметить, что средняя продолжительность пребывания больного с МРЩЗ в условиях стационара при проведении ДГТ составляет 4 недели, а во время проведения ПХТ — еще 6 недель, т. е. 10 недель. Продолжительность пребывания больного в стационаре при лечении 131I-MIBG по альтернативной методике составляет максимум 2 недели (при нерадикальном удалении опухоли) и только 1 неделю — при условии проведения радикального хирургического лечения. То есть продолжительность, следовательно, и стоимость только пребывания больного в условиях стационара при традиционной схеме лечения по меньшей мере в 5 раз выше, чем при проведении лечения по альтернативной схеме. Стоимость одного койко-дня в онкологической клинике составляет 55,9 грн., суммарная стоимость пребывания 1 больного в клинике при использовании традиционного лечения (курс ДГТ — 4 недели и 6 курсов ПХТ — по меньшей мере 6 недель) составляет 3 913 грн., а при альтернативном лечении — от 391 грн. (пребывание в клинике в течение 1 недели) до 950,3 грн. (пребывание в клинике в течение 2 недель), в среднем — 559 грн. Таким образом, после проведения хирургического лечения для достижения одинакового эффекта при условии радикального удаления опухоли щитовидной железы нужно провести послеоперационный курс ДГТ и 6 курсов ПХТ, а при нерадикальном удалении — только лечение 131I-MIBG активностью 3700 Мбк (табл. 2).

 

Таблица 2. Общая стоимость традиционного (ДГТ + ПХТ) и альтернативного (131I-MIBG) методов лечения МРЩЗ на одного больного

  Метод лечения
Традиционный Альтернативный
Средняя продолжительность пребывания в клинике, недели 10 1,5
Стоимость пребывания в клинике, грн. 3913 559
Средняя стоимость ДГТ, грн. 2948
Средняя стоимость 6 курсов ПХТ, грн. 15021
Стоимость 131I-MIBG, грн. 5405
Всего 21882 5964

 

Таким образом, за счет лечения 1 больного с МРЩЗ по традиционной схеме можно пролечить почти 4 больных по альтернативной схеме. Усредненная схема традиционного лечения будет стоить столько же, сколько 3,6 курса альтернативного лечения. Надо подчеркнуть, что в расчет включена средняя стоимость химиотерапевтических препаратов, а при применении более эффективных, а вместе с тем и значительно более дорогих химиопрепаратов, стоимость традиционной методики лечения существенным образом будет возрастать.

Не будем оценивать в гривнях отрицательные эмоции, которые возникают у онкологического больного при необходимости шестикратной госпитализации в специализированное лечебное учреждение, ухудшение качества жизни при возникновении всего комплекса побочных эффектов, которые наблюдаются при проведении нескольких (и даже одного) курсов химиотерапевтического и лучевого (ДГТ) лечения, и затрат на нивелирование тех побочных эффектов традиционного лечения, которые, безусловно, возникают. Даже при таких условиях фармакоэкономический анализ свидетельствует, что при идентичной клинической эффективности альтернативный метод лечения имеет преимущества перед традиционной схемой.

Итак, исходя из клинических позиций, альтернативная схема лечения больных с МРЩЗ, которая предусматривает после хирургического лечения проведение системной радионуклидной терапии, имеет явные преимущества: существенным образом уменьшается количество применяемых лекарственных средств, схема лечения значительно упрощается, исчезает потребность в услугах высококвалифицированного медицинского персонала, улучшается качество жизни онкологического больного и создаются условия для повышения комплаентности (нацеленность пациента на лечение). Одновременно комплексный расчет стоимости схемы терапии в целом, а не простое сравнение цены разных препаратов свидетельствует об определенных экономических преимуществах применения системной радионуклидной терапии с использованием 131I-MIBG в комбинированном лечении больных медулярным раком щитовидной железы.

Литература

  1. Current approaches and perspectives in the therapy of medullary thyroid carcinoma/Vitale G., Caraglia M., Ciccarelli A. et al./ Cancer.— 2001.— Vol. 91, 9.— P. 1797-1808.
  2. Moley J. F. Medullary thyroid cancer// Surg. Clin. North Am.— 1995.— 75.— P. 405-420.
  3. Radioiodinated meta-iodobenzylguanide uptake in medullary thyroid cancer: a french cooperative study/ Baulieu J. L., Guilloteau D., Delise M. J. et al./ Cancer.— 1987.— 60.— P. 2189-2194.
  4. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of doxorubicin-streptozotocin and 5-FU-dacarbazine. Groupe d’Etude des Tumeurs a Calcitonine (GETC) /Nocera M., Baudin E., Pellegriti G. et al./ Br. J. Cancer.— 2000.— Vol. 83, 6.— P. 715-718.
  5. Medullary carcinoma of the thyroid: diagnosis and therapy /Giuffrida D., Ferrau F., Bordonaro R. et al./Clin. Ter.— 2000.— Vol. 151, 1.— P. 29-35.
  6. New developments in the treatment of medullary thyroid carcinoma/Vitale G., Cascone E., Lupoli G. Jr. et al./ Minekva Endocrinol.— 1998.— Vol. 23, 4.— P. 121-128.
  7. O’Doherty M. J., Coakley A. J. Drug therapy alternatives in the treatment of thyroid cancer// Drugs.— 1998.— Vol. 55, 1.— P. 801-812.
  8. Guliana J. M. Role of non surgical therapeutics in the treatment of patients with medullary cancer of the thyroid//An Endocrinol.— 1996.— Vol. 57, 1.— P. 33-40.
  9. Schlumberger M., Abdelmoumene N., Delisle M. J., Couette J. E. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of 5-FU-streptozocin and 5-FU-dacarbazine. The Groupe d’Etude des Tumeurs a Calcitonone (GETC)// Br. J. Cancer.— 1995.— Vol. 71, 2.— P. 363-365.
  10. Chemotherapy with dacarbazine and 5fluoracil in advanced medullary tgyroid cancer/Orland F., Caraci P., Berruti A. et al./ Ann Oncol.— 1994.— Vol. 5, 8.— P. 763-765.
  11. Combination chemoterapy of advanced medullary and differentiated thyroid cancer. phase II study /Scherubl H., Raue F., Delisle M. J. et al./ J. Cancer Res. Clin. Oncol.— 1990.— 116.— P. 21-23.
  12. Porter A. T., Ostrowski M. J. Medullary carcinoma of the thyroid treated by low-dose Adriamycin// Br. J. Clin. Pract.— 1990.— 129.— P. 21-23.
  13. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma /Shimaoka K., Schoenfeld D. A., DeWys W. D. et al./ Cancer.— 1985.— Vol. 56, 9.— P. 2155-2160.
  14. Combined chemotherapy with bleomycin, adriamycin, and platinum in advanced thyroid cancer/De Besi P., Busnardo B., Toso S. et al./ Journal of Endocrinol Invest.— 1991.— Vol. 14, 6.— P. 475-480.
  15. Treatment of advanced medullary thyroid carcinoma with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine/Wu L. T., Averbuch S. D., ball D. W. et al./ Cancer.— 1994.— Vol. 73, 2.— P. 432-436.
  16. Chemotherapy with dacarbazine and 5-fluorouracil in advanced medullary thyroid cancer/ Orlandi F., Caraci P., Berruti A. et al./ Annals of Oncology.— 1994.— Vol. 5, 8.— P. 763-765.
  17. Assessment of combined radioimmunotherapy and chemotherapy for treatment of medullary thyroid cancer/Stein R., Juweid M., Zhang C. H., Goldenberg D. M./ Clin. Cancer Res.— 1999.— 5.— 3199s-3206s.
  18. Заліська О. М. Фармакоекономіка: теорія// Фармацев. журн.— 2000.— № 2.— С. 10-16.
  19. Кобина С. А. Фармакоэкономика. Первые шаги в российской системе здравоохранения: введение в фармакоэкономику// Ремедиум.— 1999.— № 4.— С. 38-44.
  20. Шпарик Я. В., Ковальчук І.В., Білинський Б. Т., Кобрин О. А. Проблеми сучасної фармакоекономіки в Україні (наприклад, хіміотерапії раку яєчок)// Фармакол. вісн.— 1998.— № 4.— С. 25-28.
  21. McCombs J. S. Pharmacoeconomics: what is it and where is it going?// American Journal of Hypertension.— 1999.— 11.— P. 112-119.
  22. Vlcek J., Macek K., Mullerova H. Famakoepidemiologie, farmakoekonomika, farmacoinformatika.— Panax, 1999.— 80 p.
  23. Заліська О. М., Парновський Б. Л. Теоретичні основи фармакоекономіки та їх використання в урологічній практиці// Клін. інформ.— 2000.— Т. 4, № 4.— С. 40-44.
  24. Delporte J. P. Pharmaco-economic aspects of antibiotic therapy in hospitals// Revue Medicale de Liege.— 1998.— Suppl. 53, 5.— P. 279-284.
  25. Drummond M. F. Introduction to economics. Orchard House: Brookwod.— 1995.— 125 p.
  26. Shuette H. L., Tucker T. C., Brown M. L. The cost of cancer care in the United States: implicatin for action// Oncol.— 1995.— Vol. 9, 11, Suppl. 26 — P. 19-22.
  27. Костинська Н.Є., Мартиненко А. В. Клінічні дослідження гомеопатичних лікарських засобів// Фармакол. вісн.— 1998.— 4.— С. 25-26.
  28. Hoefnagel C. A. Radionuclide therapy of tumors: general aspests and considerations// International J. of Biol. Markers.— 1993.— Vol. 8, 3.— P. 172-179.
  29. Гарин А. М., Хлебнов А. В. Справочник практической химиотерапии опухолей.— М., 1995.— 138 с.
  30. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководство/ Под ред. Н. И. Перевозчиковой.— М., 2000.— С. 102-103.
  31. Tengs T. O., Adams M. E., Pliskin J. S. et al. Five-hundred life-saving interventions and their cost-effectiveness.— Resk Anal.— 1995, Vol.15.— P. 369-390.
  32. Their H. J., Oechsler W. A., Kastura B. et al. Cjsts-proceeds calculation for radiotherapy: coment // Strahlenther Oncol.— 1996.— Vol.172.— P. 128-147
  33. The National Health Administration. The DRG system. Price list and codes for 2000. The National Health Administration. Oslo, 2000.
  34. The National Health Administration. The National Health Administration. Oslo, 2000.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика