Логотип журнала "Провизор"








Психостимуляторы: побочные эффекты

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Т. В. Кортунова, канд. фарм. наук, Д. В. Штрыголь, канд. мед. наук Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Психостимуляторы представляют собой группу психоаналептических средств. Их характерными свойствами являются повышение умственной и физической работоспособности, выносливости к нагрузкам, уменьшение утомления, сохранение и продление состояния бодрствования и временное снижение потребности в сне, улучшение настроения, подавление чувства голода и потребности в пище. Препаратам данной группы присуща важная особенность: стимулирующий эффект особенно отчетливо проявляется при утомлении, т. е. при снижении работоспособности, а в здоровом организме он минимален или отсутствует. Нередко эти препараты именуют психоэнергизирующими средствами, психотониками, психомоторными стимуляторами.

Классификация психостимуляторов основана на их химическом строении. Важнейшие препараты данной группы представлены в таблице.

 

Таблица. Основные представители психостимуляторов

Химическое строение Препараты
Производные ксантина Кофеин, кофеин-бензоат натрия
Производные фенилалкиламина Амфетамина сульфат (фенамин)
Производные фенилалкилсиднонимина Сиднокарб, сиднофен
Производные пиперидина Метилфенидат (меридил, риталин, центедрин)

 

В настоящее время по медицинским показаниям психостимуляторы применяются при непсихотических расстройствах различной этиологии с преобладанием анергических нарушений, астенической и апатической симптоматики, при нарколепсии (повышенной сонливости), торпидных формах умственной отсталости у детей [1, 5-7]. Все более актуальным становится использование препаратов данной группы, особенно сиднокарба и метилфенидата, у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (в возрасте старше 6 лет) [2, 9].

Кроме того, у здоровых людей препараты данной группы могут применяться при утомлении с целью повышения умственной и мышечной работоспособности. При этом психостимуляторы лишь мобилизуют резервы организма и не устраняют потребности в нормальном отдыхе и восстановлении сил.

Кофеин в дополнение к рассмотренным показаниям применяется при мигрени, а как препарат с выраженными аналептическими свойствами — при артериальной гипотензии, угнетении дыхательного центра [5-7].

В 30-40-е годы XX столетия психостимуляторы использовали не только для повышения работоспособности, но и для лечения бронхиальной астмы. Затем предпринимались попытки назначения фенамина в качестве анорексигенного средства у больных ожирением. Данные о свойстве этих препаратов вызывать лекарственную зависимость появились спустя продолжительное время после внедрения их в медицинскую практику — только в 1947 г. [3]. Сегодня во всем мире имеет место широкое использование психостимуляторов без медицинских показаний — как наркоманических средств — в связи с эйфоризирующими свойствами. Прежде всего речь идет о фенамине и еще о нескольких легально производимых и более чем 50 нелегально синтезируемых его аналогах [3]. Нередко встречается злоупотребление кофеином. Это важное обстоятельство повышает актуальность анализа побочных эффектов рассматриваемой группы препаратов.

По механизму лечебного действия и развитию побочных эффектов между отдельными психостимуляторами имеются существенные различия.

Кофеин, сочетающий психостимулирующее действие с выраженным аналептическим эффектом, является конкурентным блокатором аденозиновых рецепторов типов А1 и А2. Аденозин, возбуждая эти рецепторы, тормозит выделение катехоламинов, вызывает угнетение ЦНС, уменьшает силу и частоту сердечных сокращений, а также почечный кровоток и освобождение ренина, снижает интенсивность липолиза в жировой ткани, усиливает высвобождение гистамина из тучных клеток. Кофеин, будучи антагонистом аденозина, оказывает противоположное действие. Он также усиливает выделение норадреналина из пресинаптической мембраны, сенсибилизирует дофаминергические системы, способствует увеличению внутриклеточного содержания кальция. Кроме того, кофеин ингибирует фермент фосфодиэстеразу, что ведет к уменьшению разрушения и накоплению в клетках циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Данное звено механизма действия, наиболее выраженное в головном мозге и в миокарде, реализуется в основном при использовании высоких доз кофеина.

Для фенилалкиламинов характерен другой механизм действия. Эти вещества являются непрямыми адреномиметиками (симпатомиметиками), т. е. способствуют высвобождению норадреналина, дофамина и серотонина из пресинаптического аппарата и нарушают возврат данных медиаторов в пресинаптическое окончание. Имеет значение и угнетение фермента моноаминоксидазы (МАО), разрушающего медиаторные моноамины [1]. В результате концентрация норадреналина, дофамина и особенно серотонина в синаптической щели возрастает. Кроме того, возможно непосредственное возбуждение α- и β-адренорецепторов, но это звено механизма действия играет второстепенную роль. Симпатомиметические эффекты реализуются как в ЦНС, так и на периферии, особенно в сердечно-сосудистой системе. Этим определяется значительная часть побочных эффектов и противопоказаний к применению фенамина, которые будут подробно рассмотрены ниже.

Аналогичный механизм действия характерен также для производных фенилалкилсиднонимина и пиперидина, но они в основном усиливают норадренергические процессы, причем мишенью действия этих препаратов является главным образом ЦНС. Периферические симпатомиметические эффекты для них менее характерны, чем для фенамина, поэтому реже возникают и в меньшей степени выражены побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы.

Перед анализом побочных эффектов психостимуляторов необходимо отметить, что препараты данной группы, особенно фенамин, действуют на организм достаточно жестко. Они способны вызывать неэкономное, истощающее расходование энергетических ресурсов организма, а в экстремальных условиях (гипоксия, высокая температура и др.) психостимулирующий эффект уменьшается и даже извращается, а качество сложной деятельности снижается. В связи с этим важно соблюдать условия эффективного и безопасного применения психостимуляторов. Условие их эффективности — применение на фоне утомления (но не переутомления) и в неосложненных условиях деятельности. Условием безопасности следует считать непродолжительный прием препаратов с целью повышения умственной и мышечной работоспособности при утомлении, что уменьшает вероятность формирования зависимости с последующим полноценным отдыхом и питанием для восстановления энергоресурсов организма. У детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности лечение психостимуляторами длится долго — до 2-3 лет [2], что повышает риск развития побочных эффектов. Кроме того, психостимуляторы нельзя принимать перед сном, поскольку эти препараты нередко вызывают его нарушения.

Характеристика побочных эффектов психостимуляторов

Наиболее типичны для всех препаратов беспокойство, психомоторное возбуждение, бессонница, способность вызывать лекарственную зависимость (особенно у фенамина и других фенилалкиламинов, в меньшей степени — у остальных препаратов), нечастые аллергические реакции (кожная сыпь).

Кофеин способен вызывать не только побочные эффекты со стороны ЦНС, но и тахикардию, аритмии, загрудинные боли, повышение артериального давления, тошноту. Иногда отмечаются боли в эпигастрии, особенно при использовании натощак, что связано со стимулирующим влиянием на секрецию желудочного сока.

При длительном применении больших количеств кофеина его побочные эффекты выражены наиболее ярко. К их числу относится тревожный синдром, ипохондрические нарушения с жалобами на общую слабость, боли различной локализации. Эти явления могут наблюдаться у лиц, потребляющих 250-750 мг кофеина (3-6 чашек кофе) в день [3]. Кроме того, типичны нарушения сна с затрудненным засыпанием, увеличением длительности парадоксальной фазы, повышением двигательной активности во сне, утренней головной болью; депрессивные состояния (чаще при употреблении более 750 мг кофеина в сутки). Нередко отмечаются тремор, парестезии, звон в ушах, учащенное мочеиспускание. Возможны также диарея, связанная с усиленным выделением секрета тонкой кишки, который стимулирует моторику толстой кишки, и рефлюкс-эзофагит в результате дисфункции нижнего сфинктера пищевода. Часто отмечаются нарушения со стороны обмена веществ — повышение уровня глюкозы и липидов в крови в связи с усилением гликогенолиза, глюконеогенеза и липолиза, а также глюкозурия и кетонурия.

К кофеину развивается привыкание. Ослабление психостимулирующего эффекта связано, по-видимому, с образованием в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов.

Довольно опасным побочным эффектом кофеина является формирование зависимости. И. В. Маркова и В. В. Афанасьев [3], ссылаясь на данные Американской ассоциации психиатров, указывают, что уже в дозе 50 мг в сутки кофеин может вызывать нарушения высшей нервной деятельности, а широкое потребление содержащих его продуктов (кофе, чай, шоколад, какао и др.) приводит к тому, что у многих людей имеется зависимость от кофеина, о которой сами они не знают. Для обозначения этой зависимости иногда используется термин «кофеинизм», а в случае злоупотребления крепко заваренным чаем — «теизм». Проявлениями абстинентного синдрома являются головная боль, зевота, тошнота, рвота, насморк, повышенная раздражительность, психическая депрессия.

Особого внимания заслуживает влияние кофеина на внутриутробный плод и организм новорожденного. В высоких дозах это вещество способно вызывать фетотоксический и тератогенный эффекты, отчасти обусловленные избыточным выбросом катехоламинов [4]. В опытах на беременных крысах и мышах, которым вводили кофеин, у потомства выявлены пороки развития пальцев, расщепление неба, усиление тератогенности и фетотоксичности дифенина, митомицина. У крысят, родившихся от самок, получавших кофеин, зарегистрированы нарушения эндокринной функции поджелудочной железы и снижение массы тела, по-видимому, вызванное нарушением усвоения пищи в материнском организме. Клинические наблюдения показывают, что, проникая в грудное молоко, рассматриваемый препарат может провоцировать выраженное возбуждение у новорожденных и грудных детей. Кроме того, в мужском организме кофеин неблагоприятно влияет на репродуктивную функцию. По данным ряда авторов, обобщенным А. П. Кирющенковым и М. Л. Тараховским [4], в эксперименте на крысах препарат, вводимый самцам (но не самкам) в течение нескольких дней до спаривания, вызывает повышенную перинатальную гибель потомства. Возможно развитие зависимости от кофеина у внутриутробного плода. Приводится описание случая абстинентного синдрома у новорожденного, мать которого во время беременности злоупотребляла кофе [8].

Фенамин вызывает ажитацию, речевое возбуждение, тремор, расстройства сна, что связано с активацией ретикулярной формации головного мозга. Возможно появление тиков и их усиление, если они имели место до назначения препарата. Нередко прием фенамина сопровождается головной болью, депрессивной симптоматикой, возможны острые бредовые расстройства. Характерным побочным эффектом является повышение температуры тела.

В результате активации периферических адренорецепторов фенамин чаще других психостимуляторов вызывает тахикардию, артериальную гипертензию, расширение зрачков, увеличение тонуса матки, торможение перистальтики желудочно-кишечного тракта, повышение тонуса сфинктера мочевого пузыря с затруднением мочеиспускания.

Иногда в связи со снижением аппетита отмечается снижение массы тела. Возможно уменьшение полового влечения и потенции. Известны и такие побочные эффекты, как нарушения аккомодации, сухость во рту.

Описаны случаи выраженного нервного истощения с тяжелой соматической патологией: развитие дилатационной кардиомиопатии, аневризм, кератопатии, гнойно-септических осложнений [3].

Могут иметь место парадоксальные реакции на фенамин — сонливость и апатия вместо возбуждения, понижение работоспособности. По-видимому, они возникают в случаях преобладания влияния препарата на кору больших полушарий, поскольку стимулирующие эффекты обусловлены активацией подкорковых структур — ретикулярной формации, неостриатума.

К фенамину быстро развивается привыкание, требующее повышения дозы для достижения стимулирующих эффектов, но в связи с небольшой широтой терапевтического действия повышение дозы угрожает развитием отравления.

Для фенилалкиламинов характерна способность вызывать эйфорию и легкое развитие пристрастия. Прекращение приема фенамина вызывает явления абстиненции — психотическое состояние, депрессию, которая может сопровождаться суицидальными попытками, длительный период повышенной сонливости (сон нормализуется только через 2-3 месяца). Пациенты после длительного употребления фенамина требуют наблюдения и лечения у психиатра.

Фенамин вызывает выраженные нарушения метаболизма нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, ГАМК и других) в мозге плода, что ведет к так называемому поведенческому тератогенезу [4]. В эксперименте выявлено снижение двигательной активности у потомства животных, получавших во время беременности фенамин. Известны и случаи вмешательства фенамина в морфогенез ЦНС человека, что приводит к рождению детей со spina bifida и экзэнцефалией (Matera R. F. et al., 1968, цит. по [4]).

Сиднокарб и сиднофен в сравнении с фенамином характеризуются лучшей переносимостью. Чаще применяется сиднокарб, который по силе и длительности психостимулирующего действия превосходит фенамин. Среди его побочных эффектов известны нарушения сна, раздражительность, обострение продуктивной симптоматики у психически больных (поэтому пациентам с психотическими расстройствами сиднокарб назначается только в стационаре), ухудшение аппетита. Возможно усиление депрессивной симптоматики. Поскольку сиднокарб мало влияет на сердечно-сосудистую систему, лишь в редких случаях отмечается умеренное повышение артериального давления. Способность вызывать пристрастие выражена слабо, а некоторые авторы [1] даже отрицают ее. Побочные явления проходят при уменьшении дозы или временном прекращении приема препарата. Сиднофен используется сравнительно редко, отличается от сиднокарба менее выраженным психостимулирующим действием и незначительным антидепрессивным эффектом.

Метилфенидат по спектру побочных эффектов в целом близок к фенилалкилсиднониминам. Наиболее часто встречаются нарушения сна, раздражительность, снижение аппетита, уменьшение массы тела, реже — боли в животе, тошнота, запоры, головные боли. Основные отличия метилфениадата от сиднокарба и сиднофена заключаются в том, что он может вызывать тревогу и диспептические явления, а влияние на сердечно-сосудистую систему у него практически отсутствует. Кроме того, имеются данные о способности метилфенидата приводить к задержке физического развития — отставанию детей в росте [2]. Механизм этого побочного действия связывают с нарушением естественного суточного ритма секреции соматотропного гормона с максимумом в ночные часы: усиливается выделение гормона днем. Данный эффект чаще проявляется в условиях длительного приема препарата (до 3 лет), но встречается и при менее продолжительном лечении. Известны также случаи отрицательного влияния метилфенидата на половое созревание детей и подростков, проходящего с возрастом [2]. Рассматриваемый препарат может вызывать нерезко выраженные привыкание и лекарственную зависимость.

Противопоказания к применению психостимуляторов

Обобщение данных литературы [1-7, 9] позволяет выделить следующие противопоказания к назначению психостимулирующих препаратов: состояние психомоторного возбуждения, тревога и тревожные расстройства, выраженный атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, злоупотребление лекарствами и лекарственная зависимость в анамнезе, алкоголизм, артериальная гипертензия, гипертиреоз, психозы, эпилепсия и другие судорожные расстройства, нарушения функции почек и печени, тики, синдром Туретта и другие гиперкинетические расстройства, перекрестная повышенная чувствительность к психостимуляторам и другим адрено- и симпатомиметическим средствам, нарушения сна, а также детский (до 6 лет) и старческий возраст.

Кофеин, кроме того, противопоказан при высокой чувствительности к другим производным ксантина (теофиллин, эуфиллин, теобромин), глаукоме.

Беременность и лактация также являются противопоказаниями к назначению большинства психостимуляторов, а применение кофеина и содержащих его напитков должно быть ограничено, особенно в первом триместре беременности [4].

Взаимодействие психостимуляторов с другими препаратами, усиливающее побочные эффекты

Психостимуляторы нельзя назначать одновременно с антидепрессантами, адреномиметиками, эфедрином, поскольку повышается опасность резкого подъема артериального давления.

При сочетании психостимуляторов с трициклическими антидепрессантами (амитриптилином, имипрамином и др.) возможно усиление симпатомиметических эффектов, что проявляется развитием сердечных аритмий, тахикардии, артериальной гипертензии и гипертермии. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), включая ниаламид, фуразолидон, прокарбазин, селегилин, способны усиливать стимуляцию работы сердца и прессорные эффекты амфетаминов. Поэтому фенамин и близкие к нему препараты не следует назначать ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Применение симпатомиметиков и леводопы совместно с фенилалкиламинами и их аналогами может привести к развитию выраженного психомоторного возбуждения, бессонницы, судорожного синдрома, а также к усилению влияния симпатомиметиков на сосуды и сердце.

Нельзя комбинировать психостимуляторы с М-холиноблокаторами (атропин, платифиллин, метацин и др.), поскольку последние, угнетая парасимпатические влияния, способствуют преобладанию симпатических, которые в свою очередь усиливаются под влиянием психостимуляторов. В результате возможно потенцирование побочных эффектов последних, в частности, со стороны сердечно-сосудистой системы.

При одновременном назначении фенамина с β-адреноблокаторами увеличивается вероятность развития чрезмерной брадикардии и атриовентрикулярной блокады. При сочетании с сердечными гликозидами повышается риск развития аритмий.

Амфетамины могут потенцировать побочные эффекты гормонов щитовидной железы на сердце. В частности, повышается риск развития коронарной недостаточности. Большие дозы пропоксифена способны усиливать центральное стимулирующиее действие амфетаминов, при этом возможен судорожный синдром со смертельным исходом.

Средства для ингаляционного наркоза (фторотан и в меньшей степени энфлюран) могут повышать чувствительность миокарда к действию симпатомиметических средств, в том числе фенамина, увеличивая тем самым риск развития тяжелых желудочковых аритмий.

Средства, подщелачивающие мочу (натрия гидрокарбонат, ингибитор карбоангидразы диакарб), усиливают действие фенамина вследствие замедления его выведения из огранизма. На фоне хлорида аммония и других препаратов, подкисляющих мочу, эффекты фенамина, напротив, ослабляются в связи с ускоренным выведением из организма.

Сочетание кофеина с другими производными ксантина (эуфиллин, теофиллин, теобромин), а также с бронхолитическими средствами из группы адреномиметиков может увеличивать риск побочных эффектов. Циметидин, антибиотики-макролиды, ципрофлоксацин, эноксацин, пероральные контрацептивы, дисульфирам тормозят метаболизм кофеина и увеличивают его общий клиренс.

Антиаритмический препарат мексилетин способен значительно уменьшать выведение кофеина и усиливать его стимулирующие эффекты.

Заключение

Тщательный подход врача к выбору психостимуляторов, знание и своевременное выявление побочных эффектов в психической и соматической сфере, учет противопоказаний, строгое соблюдение работниками аптек правил отпуска психостимулирующих средств необходимы для обеспечения безопасности применения рассматриваемых веществ. Этому же способствует умеренность в потреблении пищевых продуктов, содержащих кофеин.

Литература

  1. Александровский Ю. А., Барденштейн Л. М., Аведисова А. С. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств.— М.: ГЭОТАР Медицина, 2000.— 250 с.
  2. Заваденко Н. Н., Успенская Т. Ю., Суворинова Н. Ю. Диагностика и лечение синдрома двигательных расстройств у детей // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова.— 1997.— № 1.— С. 57-61.
  3. Клиническая токсикология детей и подростков / Под ред. Марковой И. В., Афанасьева В. В., Цыбулькина Э. К., Неженцева М. В.— С-Пб: Интермедика, 1998.— 304 с.
  4. Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств на плод.— М.: Медицина, 1990.— 272 с.
  5. Компендиум 2001/2002 — лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.— К.: Морион, 2001.— 1536 с.
  6. Кукес В. В. Клиническая фармакология.— М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.— 528 с.
  7. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.— М., 2002.— 1520 с.
  8. McGowan J. D., Altman R. E., Kant W. P. Neonatal withdrawal symptoms after chronic maternal ingestion of caffeine // South Med. J.— 1988.— Vol. 81.— P. 1092-1094.
  9. Santosh P. J., Taylor E. Stimulant drugs // Child and Adolescent Psychopharmacology. European Child and Adolescent Psychiatry.— Vol. 9.— Suppl. 1.— P.28-43.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика