Логотип журнала "Провизор"








Побочные эффекты, связанные с особенностями применения антипсихотических средств

И. М. Рыженко Национальный фармацевтический университет, кафедра фармакологии

Нейролептики (антипсихотические препараты) — лекарственные средства, применяемые для лечения и купирования продуктивной психопатологической симптоматики (бред, галлюцинации, ажитированное состояние) при шизофрении и других психозах [2].

Новая эра психофармакологии началась с 1952 г., когда у психических больных впервые стали применять производное фенотиазина — хлорпромазин (аминазин)[1]. Опыт использования нейролептиков, как одной из главных групп психотропных препаратов, на протяжении 50-ти лет показал их высокую клиническую эффективность. Однако современное состояние проблемы терапии психозов требует тщательного анализа возможных нежелательных эффектов и осложнений, возникающих в процессе комплексного лечения, которых можно избежать при рациональном выборе препарата.

Среди нейролептиков выделяют так называемые типичные и атипичные нейролептики. Такое деление препаратов связано с их способностью вызывать или не вызывать те или иные побочные эффекты.

К типичным нейролептикам (производные фенотиазина и бутирофенона) относятся: хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), трифлуперазин (трифтазин, стелазин), флуфеназин (фторфеназин, модитен), тиопроперазин (мажептил), тиоридазин (сонапакс, меллерил), перфеназин (этаперазин), перициазин (неулептил), галоперидол, трифлуперидол (триседил), дроперидол и др.

Антипичные нейролептики (производные В-карболина, дибензодиазепама и бензамида) представлены клозапином (лепонекс, азалептин), сульпиридом (эглонин, догматил) клоксазепином (локсапин), сультопромидом (топрал), дикарбином гидрохлоридом (карбидин).

С применением нейролептиков у 30-50% больных наблюдается развитие неврологических побочных эффектов, отличающихся между собой частотой возникновения, временем проявления, механизмом развития, клиническими симптомами и лечением [3].

Лекарственная дистония. Острая дистония является моторным феноменом и возникает у 5% больных в первые дни (иногда часы) после начала приема нейролептиков, как правило, в средней терапевтической дозе. Иногда она появляется при резком увеличении дозы препарата или внезапной отмене холинолитиков. Основными проявлениями дистонии являются глазодвигательные кризы (форсированное отведение глазных яблок), вовлечение мышц головы и шеи (гримасничанье, открывание рта и высовывание языка, кривошея с запрокидыванием головы назад), аксиальной мускулатуры туловища (опистотонус, поясничный гиперлордоз). Чаще дистония возникает у юношей и молодых мужчин, а генерализованная форма — у детей. Дистонию вызывает трифлуперазин, хлорпромазин, хотя в то же время препараты могут сами применяться при лечении дистонии, индуцированной галоперидолом. Окуломоторные кризы, спастическая кривошея, тризмы характерны для перициазина и относительно редко встречаются при использовании рисперидона (рисполепта) [5].

Патогенез острой дистонии окончательно не изучен. Считают, что существует генетическая предрасположенность к развитию этого синдрома, а также имеет значение нарушение баланса дофамина и норадреналина в мозге.

Острая дистония может самостоятельно проходить после отмены препарата через несколько часов или дней. В тяжелых случаях больным необходимо ввести внутривенно диазепам, внутримышечно циклодол. Применяются также антигистаминные средства (димедрол), кофеин-натрия бензоат.

Дистония, связанная с резкой отменой нейролептика, требует повторного его назначения до тех пор, пока уменьшится или полностью исчезнет гиперкинез, после чего дозу препарата следует снижать постепенно.

Врач, назначая нейролептики больному, должен помнить, что профилактика острой дистонии заключается в строгом назначении препаратов по показаниям, применении их в минимальных эффективных дозах, использовании холинолитиков (циклодола) в качестве корректора в течение 4-6 недель.

Поздняя дистония встречается редко, развивается через несколько месяцев терапии нейролептиками и проявляется в различных формах. Чаще она бывает в форме фокальной дистонии (спастической кривошеи, блефароспазма, орофациальной дистонии, спастической дисфонии), реже в виде сегментарной или генерализованной, иногда возникает боковой наклон туловища — синдром «Пизанской башни» (туловищная дистония). Поздняя дистония трудно лечится, иногда эффективны холинолитики, в больших дозах резерпин, клоназепам, баклофен [5].

Акатизия. Данный побочный эффект проявляется в психическом и двигательном беспокойстве. По данным Stacy M. и соавт. [11 ], у больных для подавления внутреннего напряжения и дискомфорта появляется непреодолимая потребность двигаться. Акатизия может развиваться через несколько дней после назначения нейролептиков или увеличения их дозы. Наиболее часто она возникает у женщин среднего возраста.

Патогенез развития акатизии неясен, но, возможно, связан с нарушениями функционирования дофаминергической, адренергической или опиоидной систем.

Акатизия наиболее часто возникает при применении тиопроперазина, прохлорперазина (метеразина), молиндона (мобана), трифлуперазина, галоперидола, трифлуперидола, бенперидола, метофеназата (френолона), редко наблюдается при назначении рисперидона, флуспирилена (имапа), крайне редко и маловыражена у алимемазина (терален).

При появлении акатизии врач немедленно обязан отменить препарат, в результате чего она исчезает в течение нескольких дней или недель. В случае невозможности полной отмены лекарства следует уменьшить его дозу и заменить другим нейролептиком, у которого отсутствует этот нежелательный эффект.

Для коррекции акатизии применяются малые транквилизаторы, холинолитики, β-блокаторы (пропранолол), бензодиазепины (клоназепам) и другие лекарственные средства [ 9].

Лекарственный паркинсонизм чаще всего развивается в результате приема типичных мощных нейролептиков, обладающих способностью сильно блокировать дофаминовые рецепторы, следовательно, вызывать ярко выраженные экстрапирамидные расстройства с маловыраженной холинолитической активностью. Это производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол, трифлуперидол) и некоторые производные фенотиазина (хлорпромазина, флуфеназина, трифлуперазина).

Данный побочный эффект характеризуется гипокинезией, тремором, ригидностью в различных соотношениях. Маскообразность лица, скованность движений и микрография (легкая степень паркинсонизма) наблюдаются практически у всех больных, принимавших нейролептики на протяжении нескольких недель. Нейролептический паркинсонизм чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и лиц старше 40 лет. Он возникает через 2-12 недель после начала лечения либо резкой отмены холинергического корректора и является дозозависимым [3]. Экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом, можно объяснить блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), где локализовано большое количество рецепторов, чувствительных к дофамину.

Так, при применении пипотиазина (пипортил), прохлорперазина у 60% больных развиваются экстрапирамидные расстройства [1]. В то же время тиоридазин обладает меньшей способностью вызывать лекарственный паркинсонизм, чем другие нейролептики, производные фенотиазина. Возможны экстра-пирамидные расстройства в виде паркинсонизма у трифлуперазина, но при назначении его в суточной дозе не более 6 мг они возникают редко. Нерезко выражены или совсем отсутствуют симптомы паркинсонизма у тиопроперазина, перициазина, промазина, алимемазина, метофеназата, перфеназина, флуспирилена, клозапина, клоксазепина, сульпирида, сультоприда (топрал), дикарбина гидрохлорида (карбидин), рисперидона (рисполепт).

Таким образом, менее выраженное побочное экстрапирамидное действие (антипаркинсонический эффект) наблюдается обычно у нейролептиков, обладающих большей антихолинергической активностью.

В настоящее время отсутствует четкая позиция в отношение лечения лекарственного паркинсонизма. Существует мнение, что не следует лечить экстрапирамидные расстройства, пока они не сильно беспокоят больного. Однако большинство исследователей считают, что при появлении симптомов лекарственного индуцированного паркинсонизма необходима отмена препарата [4]. При невозможности отмены нужно снизить дозу либо заменить его другим лекарственным средством, обладающим меньшим влиянием на базальные ядра (например, клозапином, тиоридазином). Одновременно назначаются на длительный срок (2-3 месяца и более) холинолитики. Для профилактики паркинсонизма лучше использовать амантадин, который более эффективен при треморе и ригидности, чем антихолинергические препараты [5].

Поздняя дискинезия. На отдаленных этапах терапии у 30% больных наблюдается поздняя дискинезия. В широком смысле слова под «поздней дискинезией» понимают любой гиперкинез, который развивается в результате длительного приема нейролептиков и других препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы, и может проявляться акатизией, хореиформным гиперкинезом, миоклонией, поздней дистонией [7]. В узком смысле под «поздней дискинезией» подразумевают часто встречающийся хориоформный гиперкинез с поражением преимущественно мышц лица и рта, жевательными и причмокивающими движениями губ и языка, гримасничанье [8].

Обычно она развивается после многомесячного лечения, иногда даже после отмены препарата, и возникает у 20% больных, чаще пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом или с органическими поражениями мозга. Поздняя дискинезия отмечается преимущественно у женщин и лиц, у которых ранее отмечались нейролептические экстрапирамидные расстройства.

Патогенез поздней дискинезии до настоящего времени не выяснен [9]. Однако существует мнение, что в его основе лежит компенсаторное увеличение числа дофаминовых рецепторов, а также гиперчувствительность дофаминовых (Д1) рецепторов в полосатом теле после продолжительной блокады со стороны нейролептиков. Важное значение отводится индуцируемому нейролептиками окислительному стрессу [10].

Поздняя дискинезия присуща таким нейролептикам, как тиопроперазин, флуфеназин, галоперидол, моперон (луватрен), молиндон. Трифлуоперазин вызывает позднюю дискинезию лицевых мышц, а прохлорперазин — персистирующие дискинезии.

Риск развития этого побочного действия нейролептиков значительно меньше при применении так называемых «малых нейролептиков» (особенно хлорпротиксена), а также дикарбина, левомепромазина, бенперидола, пенфлюридола, алимемазина. Поздние дискинезии практически не встречаются при назначении атипичных нейролептиков (сульпирида, клозапина, рисперидона и др.).

Поскольку терапия поздней дискинезии затруднительна, следует внимание врачей акцентировать на ее профилактике. Нужно избегать неоправданного и длительного применения препаратов без периодического обследования больного. При раннем распознавании дискинезии отмена препарата может приводить к ее исчезновению. Лечение поздней дискинезии включает отмену нейролептика, уменьшение его дозы или замену клозапином, рисперидоном, что может вызвать медленный регресс гиперкинеза в течение длительного времени (месяцы, годы). В подавляющем большинстве случаев отмена препарата не способствует исчезновению дискинезии, а иногда провоцирует даже временное усиление гиперкинеза. Симптоматическая терапия зависит от типа гиперкинеза. При хореиформном гиперкинезе отменяют холинолитики, которые могут усугублять дискинетические явления. Учитывая участие окислительного стресса в патогенезе дискинезии, необходимо включать в комплексное лечение антиокислительные препараты: витамин Е и другие антиоксиданты [4, 6, 8].

Для преодоления резистентности к нейролептикам и купирования дискинезий используется мексидол.

Злокачественный нейролептический синдром. Это тяжелое клиническое состояние — акинето-ригидный симптомокомплекс, который характеризуется гипертермией, генерализованной мышечной ригидностью, вегетативными расстройствами (бледность, потливость, тахикардия), гипертензией, отеком легких, угнетением сознания (кома), заканчивающимся смертью в 15-25% случаев [5]. Синдром чаще возникает у молодых мужчин при применении препаратов пролонгированного действия и у больных с приступообразными формами шизофрении. Его развитию способствуют различные нарушения водно-электролитного баланса, интеркуррентная инфекция, препараты лития.

Злокачественный нейролептический синдром — довольно редкое осложнение нейролептической терапии. Оно встречается при применении хлорпромазина, галоперидола, флуфеназин-деканоата (модитен-депо), возможно при длительном назначении трифлуперазина. Обычно развивается в первые дни лечения или после резкого увеличения дозы препарата.

Предполагают, что в механизме нейролептического синдрома играет значение блокада дофаминовых рецепторов в гипоталамусе и полосатом теле, возможна также врожденная предрасположенность больного.

Лечение заключается в немедленной отмене нейролептиков, препаратов лития, коррекции водно-электролитных нарушений. Для уменьшения ригидности назначают амантадин. Гипертермия устраняется антипиретиками; при нарушении дыхания необходима интубация; при острой почечной недостаточности показан гемодиализ; для профилактики тромбоза глубоких вен вводят гепарин. Проводится детоксикационная, инфузионная и гомеостатическая терапия. Лишь после устранения всех симптомов, начиная с малых доз, можно применять другой нейролептик для возобновления лечения.

Дисфункция вегетативной нервной системы. Многие нейролептики (хлорпромазин, трифлуперазин, тиоридазин, флуфеназин, алимемазин, хлорпротиксен, клозапин) со стороны вегетативной нервной системы вызывают следующие симптомы: бледность, приливы крови, слезо- и слюнотечение, потливость, головокружение, атропиноподобные явления по типу сухости во рту, расстройства аккомодации, тахикардию, запоры и задержку мочи. Значительно реже они проявляются при назначении бенперидола, перициазина, пипотиазина.

Выраженность атропиноподобных симптомов зависит от дозы, увеличение которой может вызвать атропиноподобный делирий. Купировать последний можно антихолинэстеразными препаратами (физостигмином). Для устранения нейровегетативных симптомов необходимо снизить дозу или заменить нейролептик, а также назначить холиномиметики.

Из других влияний нейролептиков на ЦНС следует отметить сонливость и утомляемость, что характерно для большинства препаратов (левомепромазин, трифлуперазин, галоперидол, бенперидол, клозапин, сультоприд, рисперидон, метофеназат, тиаприд). У перфеназина эти проявления выражены в меньшей степени, чем у аминазина. В процессе лечения они, как правило, исчезают или уменьшаются.

Вследствие неспецифичности действия нейролептики могут оказывать влияние на психику больного, и в процессе терапии может развиться тяжелая депрессия. Подавленное настроение проявляется либо через несколько дней, либо через несколько месяцев после начала лечения. Чаще всего депрессивные состояния вызывают депо-препараты (флуфеназин), они характерны для лечения галоперидолом, отмечаются при использовании высоких доз сультоприда и в редких случаях при применении молиндола, флуспирилена (имапа), бенперидола.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Применение большинства нейролептиков может обусловливать ортостатическую гипотензию. Снижение АД зависит от дозы, сильнее проявляется у алифатических производных, аналогов пиперидина, чем у производных пиперазина. Механизм гипотензии связан с блокадой 1-адренорецепторов сосудов [2]. Ортостатический коллапс развивается при применении хлорпромазина, левомепромазина, тиоридазина, хлорпротиксена, сульпирида, клозапина, перициазина, сультоприда, рисперидона, пипотиазина, тиаприда. Тяжелая гипотензия чаще встречается при использовании производных бутерофенона. Развивающаяся при лечении многими вышеприведенными нейролептиками тахикардия является результатом рефлекторного ответа на гипотензию, а также проявлением их ваголитического действия [3]. Тактика врача заключается в снижении дозы препарата или замене нейролептика, назначении лекарственных средств, повышающих сосудистый тонус (кофеин, кордиамин, мезатон и др.)

Влияние на желудочно-кишечный тракт и печень. Побочные эффекты нейролептиков, связанные с влиянием их на органы пищеварительной системы, часто проявляются в виде диспептических расстройств (тошноты, рвоты, диареи, снижения аппетита), что характерно для следующих препаратов: хлорпромазина, тиоридазина, флуфеназина, тиопроперазина, галоперидола, трифлуперидола, сультоприда и рисперидона. Антихолинергическое действие многих нейролептиков способствует снижению моторики и секреции желудка и кишечника и обусловливает запоры (частым симптомом также является сухость во рту). Такое сочетание нежелательных эффектов свойственно для перициазина, пипотиазина, левомепромазина, алимемазина, метофеназата, хлорпротиксена, бенперидола, клозапина, сультоприда [2].

Под действием нейролептиков (алифатических фенотиазинов и тиоксантинов) поражаются клетки печени, что приводит к развитию желтухи, кроме перфеназина и дикарбина гидрохлорида (редко). Одним из существенных недостатков при использовании хлорпромазина является развитие лекарственного (токсического) гепатита, в связи с чем ограничивают применение препарата при сопутствующих поражениях печени. В случае появления осложнений со стороны гепатобилиарной системы необходимо отменить терапию и сменить нейролептик.

Мочевыводящая система. Нейровегетативные нарушения препятствуют сокращению мышц мочевого пузыря, вызывают затрудненное мочеиспускание. Недержание мочи свойственно нейролептикам с холинолитической активностью.

Влияние на кроветворную систему. Среди побочных эффектов, связанных с влиянием на кровь, преобладают изменения ее состава, которые возникают после 2-3 месяцев терапии нейролептиками. Например, хлорпромазин вызывает лейкопению, агранулоцитоз. Хотя эти побочные явления не так часты, но представляют большую опасность для жизни больного. Агранулоцитоз вызывают также трифлуперазин, левомепромазин, флуфеназин, хлорпротиксен, клозапин, причем последний препарат наиболее опасен в этом отношении [1]. Сравнительно редко агранулоцитоз бывает при применении тиоридазина, тиопроперазина, галоперидола. Предполагается аллергическая природа возникновения агранулоцитоза, отсутствует зависимость его от вводимой дозы препарата. Помимо агранулоцитоза некоторые нейролептики вызывают тромбоцитопению и анемию (трифлуперазин), лейкопению и гемолитическую анемию (хлорпротиксен). Хлорпромазин повышает свертываемость крови и развитие тромбофлебита [3].

Влияние на водно-солевой баланс. Нарушения водно-солевого обмена, сопровождающиеся задержкой воды в организме и развитием периферических отеков, при лечении нейролептиками отмечаются в редких случаях (хлорпромазин, трифлуоперазин, тиоридазин, рисперидон). Появление отеков связано с гиперсекрецией антидиуретического гормона [3].

Влияние на эндокринную систему и обмен веществ. В результате блокады центральных дофаминовых рецепторов нейролептиками наблюдается, в частности, повышение в крови содержания пролактина, что способствует развитию у женщин галактореи (тиоридазин, флуфеназин, тиопроперазин, галоперидол, хлорпротиксен, сульпирид, сультоприд, рисперидон). В этом случае врачу необходимо отменить препарат, назначить другой нейролептик и бромокриптин. Кроме того, данные препараты вызывают нагрубание молочных желез, нарушение менструального цикла, что, возможно, также зависит от повышения уровня пролактина. У мужчин отмечается снижение уровня тестостерона в плазме крови, что, вероятно, способствует развитию импотенции.

Терапия большинством нейролептиков приводит к увеличению массы тела больных (тиопроперазин, хлорпротиксен, сульпирид, клозапин, сультоприд, рисперидон), вследствие снижения двигательной активности и повышения аппетита [1]. Таким больным следует снизить дозу лекарственного средства, использовать другой нейролептик, назначить физические упражнения и употреблять низкокалорийные продукты питания. В то же время у таких препаратов, как молиндон, пимозид отсутствует влияние на вес тела.

При применении нейролептиков отмечается нарушение центральной терморегуляции, чаще проявляющееся гипертермией (трифлуоперазин, сульпирид, клозапин) и даже гипотермией. Последняя характерна для детей при назначении им больших доз галоперидола.

Влияние на половую функцию. Такие нейролептики, как галоперидол, тиоридазин, тиопроперазин, сульпирид, хлорпротиксен, рисперидон вызывают расстройства половой функции (снижение либидо и потенции у мужчин), которые встречаются довольно часто. Например, при использовании фенотиазинов имеет место приапизм, требующий хирургического вмешательства. Трициклические нейролептики, как правило, нарушают эрекцию и эякуляцию. Для устранения таких побочных явлений необходимо уменьшить дозу и сменить препарат.

Влияние на кожу. Со стороны кожных покровов отмечаются различные проявления побочных эффектов, характерные практически для всех нейролептиков. Кожные реакции включают эритематозный дерматит, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность при применении фенотиазинов. Под влиянием ультрафиолетовых лучей образуются цитотоксические фотопродукты, которые действуют на цитоплазматическую мембрану. У больных развивается фоточувствительность, которая напоминает солнечные ожоги, а у рабочих на фармацевтических предприятиях, медсестер, контактирующих с препаратами, возникает фотоконтактный дерматит и другие аллергические реакции. Хлорпромазин вызывает пигментацию кожи, так как увеличивает содержание меланина. Особенно такая характерная пигментация проявляется у женщин. Коррекция этих побочных явлений заключается в снижении дозы либо отмене нейролептика, переходе к другому препарату, назначении антигистаминных средств, защите открытых участков кожи.

Влияние на зрение. Фенотиазины и тиоксантены могут вызвать нарушение зрения, связанное с антихолинергическим действием (мидриаз, паралич аккомодации). Поэтому не следует их назначать больным с узкоугольной формой глаукомы.

Все нейролептики, особенно хлорпромазин и тиоридазин в больших дозах, накапливаются в меланинсодержащих структурах (пигментный эпителий сетчатки) и вызывают токсическую ретинопатию (пигментация радужки, снижение остроты зрения, симптом появления цветности, «фиолетовых людей»). После отмены препаратов отмечается ее спонтанная регрессия. Помутнение роговицы и хрусталика могут быть при применении хлорпромазина и хлорпротиксена, которые не проходят длительное время, даже после прекращения лечения. Для устранения указанных проявлений нейролептиков необходимо уменьшить дозу или произвести замену другим препаратом.

Анализ побочных эффектов нейролептиков свидетельствует о том, что профилактика их развития основана прежде всего на рациональном использовании препаратов и тщательном учете противопоказаний к применению.

К основным противопоказаниям к назначению антипсихотических средств следует отнести заболевания крови (токсический агранулоцитоз в анамнезе), аденома предстательной железы и закрытоугольная форма глаукомы (нейролептики, обладающие антихолинергической активностью), паркинсонизм, стойкие нарушения функции почек и печени, органические заболевания сердечно-сосудистой системы, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, аллергические реакции при применении нейролептиков, беременность (алифатические фенотиазины) и др.

Таким образом, знание основных побочных эффектов и противопоказаний к назначению нейролептиков позволит провести своевременную их коррекцию и тем самым повысить эффективность и безопасность терапии психотропными препаратами.

Литература

  1. Губский Ю. И. Шаповалова В. А. Кутько И. И. и др. Лекарственные средства в психофармакологии.— К.: Здоровье, Харьков: Торсинг, 1997.— 282 с.
  2. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту: Підручник-довідник.— Харків: ХАІ, 2002.— 480 с.
  3. Побочное действие лекарственных средств / Под ред. М. Н. Г. Дюкса— М.: Медицина, 1983.— C. 61-74.
  4. Шток В. Н. Фармакотерапия в неврологии.— М.: Медицина, 1995.— 225 с.
  5. Шток В. Н., Левин О. С. Лекарственные экстрапирамидные расстройства // В мире лекарств.— 2000.— № 2.— С. 12-15.
  6. Штульман Д. Р., Левин О. С. Гипертинезы // Справочник практического врача по неврологии.— М., 1999.— С. 255-259.
  7. Burke R. Neuroleptiс-induced tardive dyskinesia variants// In: Lang A. E., Weiner W. I. eds. Drug-induced movement disorders. Mt. Kisco: Futura, 1992.— P. P.167-198.
  8. Jankovic J. Tardive syndromes and other drug-induced movement disorders // Clin. Neuropharmacol.— 1995.— V. 18.— P. 197-214.
  9. Kang U. J., Burke R. E., Fahn S, Natural history and treatment of tardive dystonia // Mov. Disord., 1986.— V. 1.— P. 193-208.
  10. Khot V, Egan M. F., Hyde T. M., Wyatt R. J, Neuroleptics and classic tardive dyskinesia // In: Lang A. E., Weiner W. J. eds. Drug-induced movement disorders. Mt. Kisco: Futura, 1992.— P. 121-166.
  11. Stacy M., Cardoso F, Jankoviс. Tardive stereotypy and other, movement disorders in tardive dyskinesias // Neurology.— 1993.— V. 43.— P. 937-941.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика