Логотип журнала "Провизор"








Готовы ли украинские производители ЛС вначале соблюдать права пациентов, а уже потом — свои?

Журнал «Провизор» уже сообщал о том, что в конце мая сего года в селе Капитановка под Киевом состоялся семинар «Проблемы безопасности лекарственных средств при медицинском применении в Украине». В этом номере журнала мы приводим изложение доклада доктора медицинских наук, профессора Алексея Викторова, руководителя центра фармакологического надзора сектора координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств (ЛС) ГП ГФЦ МЗ Украины (далее — Центра), прозвучавшего на этом семинаре.

Свое выступление Алексей Викторов вновь начал с требований, которые ВОЗ предъявляет к современным ЛС, которые должны быть:

  • высокоэффективны;
  • безопасны;
  • доступны (по цене) для пациента;
  • приемлемы для пациента (комплайентны).

Фармакотерапия должна способствовать уменьшению смертности и улучшению качества жизни пациентов. В связи с этим во главу угла ставится критерий «польза/риск», а в последнее время, в рамках развития доказательной медицины, — критерий «эффективность/стоимость». И поэтому одной из современных тенденций является усиление контроля безопасности ЛС. При мониторинге ПД ЛС следует иметь в виду, что:

  • любое ЛС может вызвать развитие ПД;
  • ПД ЛС различны, могут быть специфичными или повторять клинические проявления болезни;
  • больные (в педиатрии — родители или опекуны, в психиатрии — опекуны) должны быть на 100% информированы о возможном ПД ЛС, особенно при продолжительной фармакотерапии лекарствами, которые способны повреждать ткани, клетки, органы;
  • врач обязан регистрировать каждый случай ПД ЛС и своевременно информировать об этом органы государственной регулирующей системы.

Для каждого лекарственного препарата существуют свои особенности при контроле их безопасности. Так, например, для ЛС, применяемых при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), различают, с одной стороны, эффекты со стороны последней, с другой — иных органов и систем. То есть принципиальным является то, что для каждой группы ЛС существует своя феноменология.

Вообще существует несколько классификаций побочного действия, ПД (синоним — побочных реакций, ПР) ЛС в зависимости от того, какой аспект ПД ЛС рассматривается. Современная классификация ПР ЛС по их воздействию на организм человека приведена в табл. 1 (здесь и далее использованы оригинальные слайды из доклада А. Викторова).

 

Таблица 1. Классификация ПР ЛС

І. Дозозависимые ПР
а) фармакотерапевтическая изменчивость  
б) фармакокинетическая изменчивость
  • фармакогенетическая изменчивость
  • заболевания печени
  • почечная недостаточность
  • сердечная недостаточность
  • заболевания щитовидной железы
в) фармакодинамическая изменчивость
  • заболевания печени
  • изменения водного и электролитного баланса
  • взаимодействия препаратов
ІІ. ПР, не связанные с дозой
а) иммунологические реакции  
б) псевдоаллергические реакции  
в) фармакогенетическая изменчивость  
ІІІ. ПР при длительном применении
а) адаптивные изменения  
б) феномен «отмены»  
в) другие эффекты при длительном применении  
IV. ПР с отсроченным действием
а) канцерогенез  
б) действие, которое не связано с репродуктивной функцией
  • снижена фертильность
  • тератогенность: ПР на плод на ранних стадиях беременности
  • ПР на плод на поздних стадиях беременности
  • препараты в грудном молоке

 

Алексей Викторов напомнил, что, согласно некоторым данным, каждый двадцатый больной испытал на себе побочное действие ЛС. При этом в госпиталях ПД ЛС выявляется у каждого третьего больного, и около 50% всех ПД ЛС выявляются в госпиталях. В стационарах, где 50% госпитального фонда составляет интенсивная терапия, ПД ЛС выявляют у каждого третьего пациента, 0,5% из них составляют серьезные ПД, а 0,25% — заканчиваются летально. Это достаточно приблизительные данные, поскольку разные источники в разное время приводят разные цифры. Но ориентироваться на них можно и нужно, а кроме того, так или иначе считается, что около 80% ПД ЛС можно было бы предупредить.

Практически не существует безопасных ЛС, вновь подчеркнул Алексей Викторов. Любой лекарственный препарат может вызвать побочное действие. Если известна фармакодинамика препарата, то всегда можно выявить отклонения от нее. Поэтому, когда тот или иной производитель утверждает, что производимое им ЛС побочных эффектов не имеет, это означает только то, что мониторинг безопасности этого ЛС производителем не проводится.

А последствия неэффективного назначения ЛС хорошо известны. Это:

  • уменьшение эффективности фармакотерапии (до уровня плацебо-эффекта);
  • ухудшение течения заболевания;
  • увеличение частоты госпитализации;
  • увеличение затрат на лечение;
  • увеличение смертности.

Особое внимание необходимо обратить на непредвиденные побочные реакции. После того, как препарат прошел I и II фазы клинических испытаний, предприятие утверждает инструкцию для его применения.

Как отметил Алексей Викторов, здесь начинается первое «лукавство» предприятия-производителя, которое, по большому счету, приводит к дезинформации врачей и пациентов,— небрежно составленные листки-вкладыши. И пациентам, и даже врачам не нужно напоминать механизм действия препарата на молекулярном уровне. Но все предупреждения, предостережения, побочные действия препарата, ситуации риска должны быть отражены в листке-вкладыше максимально подробно. В любой развитой стране листки-вкладыши приходится складывать «гармошкой», чтобы они уместились в упаковке. И такой объемный листок-вкладыш создается для того, чтобы максимально обезопасить пациента при применении препарата. То, что в листках-вкладышах отечественных ЛС подчас не упоминается возможность развития аллергических реакций, вообще не укладывается ни в какие рамки. Как достаточно экспрессивно заявил А. Викторов, сегодня уже и домохозяйки знают, что аллергическая реакция может развиваться даже на украинский борщ. А вероятность развития аллергии на чужеродный химический агент тем более велика. «Допустим,— отметил докладчик,— в листке-вкладыше можно написать, что аллергические реакции до настоящего времени не наблюдались. Но писать в листке-вкладыше «препарат не вызывает аллергию» по меньшей степени некорректно».

Термин «лекарственная аллергия, или гиперчувствительность», может быть применен только по отношению к тем реакциям организма, в основе которых лежат иммунологические механизмы. Развитие этих реакций невозможно предвидеть (в том числе по типу и степени выраженности проявлений), и оно не связано с фармакологическими эффектами ЛС.

Аллергические реакции на ЛС встречаются у сравнительно незначительного количества лиц, получающих конкретное ЛС, и составляют лишь 6-10% от всех выявленных побочных эффектов (Р. Д. Сворт, Р. Паттерсон, 2000). Риск сенсибилизации для большинства ЛС составляет 1-3%. Аллергию на один или более ЛС выявляют приблизительно у 5% взрослых. Однако предполагают у себя аллергию к ЛС или ошибочно отнесены к числу сенсибилизированных ЛС до 15% пациентов (рис. 1). Часто только этот фактор является причиной отказа от назначения показанных этим больным ЛС. При этом врачи сознательно идут на поводу этой своеобразной «аутогипердиагностики», и обязательное доказательство наличия или отсутствия аллергии обосновано только в тех случаях, когда отсутствует альтернативное ЛС.

 

Рисунок 1. Распределение случаев ПД ЛС с учетом аллергологического анамнеза пациентов (по данным спонтанных сообщений, 1996-2003)

 

Впрочем, большинство случаев ПД ЛС имеют неаллергическую природу. Среди них различают предвиденные:

  • фармакологические;
  • токсические;
  • связанные с взаимодействием с другими ЛС;
  • связанные с характером заболевания;
  • и непредвиденные:
  • иммунные;
  • идиосинкразия;
  • генетические нарушения.

Существует ряд факторов, определяющих развитие ПР ЛС, среди которых различают зависящие от используемых веществ и не зависящие от них.

Факторы, определяющие побочные реакции ЛС (зависящие от используемого вещества).

Физико-химические и фармакокинетические характеристики:

  • эксципиенты (индифферентная составная часть лекарства);
  • биодоступность препарата — доза и способ введения, длительность применения.

Кстати, еще с 1965 г. в мире не используется такой эксципиент, как этилендиамид. В 80-х годах прошлого века только СССР и Китай продолжали выпускать эуфиллин, в котором в качестве стабилизатора и растворителя применялся этилендиамид. А в настоящее время в Украине только «ФФ «Дарница» и «Фармак» производят эуфиллин уже на другой основе. К сожалению, все остальные предприятия выпускают по морально устаревшей технологии небезопасный препарат.

Факторы, определяющие побочные реакции лекарственного вещества (иные внешние факторы):

  • параллельное назначение других лекарственных веществ;
  • количество препарата;
  • вид лекарства;
  • загрязнение окружающей среды;
  • употребление алкоголя;
  • курение.

А причины, из-за которых возникает ПД ЛС, распределяются следующим образом.

Факторы, не связанные с действием лекарств:

  • особенности организма больного (возраст, пол, генетические особенности, склонность к аллергическим реакциям, специфика течения заболевания, вредные привычки);
  • внешние, по отношению к больному, факторы (врач, который проводит фармакотерапию, экологическая среда, условия труда и др.);
  • Факторы, не связанные с побочным действием:
  • клинико-фармакологическая характеристика ЛС, адекватность выбора препарата;
  • метод применения препарата;
  • взаимодействие лекарственных средств при полипрагмазии.

Центром проанализированы случаи побочного действия ряда антибиотиков (табл. 2). Важно, что преобладающей группой лиц с выявленными ПД при применении этих ЛС в основном становятся пациенты в наиболее продуктивном возрасте (40-60 лет). А. Викторов отметил, что данные Центра коррелируют с результатами других исследователей. Подобная закономерность выявляется для других групп ЛС — сердечно-сосудистых, противоревматических и др.

 

Таблица 2. Распределение случаев ПД некоторых противомикробных ЛС у больных в зависимости от пола и возраста по данным спонтанных сообщений, 1996-2003

Возраст Пол больных Общее кол-во, %
Мужчины Женщины
Противомикробные ЛС
П Ц М Х П Ц М Х
18-30 7 2 5 8 1 7 1 4 19,0
31-45 4 4 6 3 7 8 1 9 22,8
46-60 8 5 5 3 7 6 5 8 25,5
61-72 4 5 3 5 2 3 3 1 12,5
73-80 1 1 1 2 1 2 0 1 4,9
81 и старше 0 0 0 1 1 0 0 3 4,9
Всего 24 17 20 22 19 26 10 26  

П — пенициллины, Ц — цефалоспорины, М — макролиды, Х — хинолоны

 

Рисунок 2. Структура случаев ПД некоторых НПВЛС (по данным ГФЦ МЗ Украины, 1996-2003)

 

Уже зарегистрированы случаи ПД ЛС с новыми препаратами: нимесулид, целебрекс и др. Многое свидетельствует о том, что система фармаконадзора заработала. Появились и своеобразные «препараты-лидеры» в области ПД (в качестве примера можно привести препараты диклофенака, их в Украине зарегистрировано 107 лекарственных форм). Данные украинского фармаконадзора по поводу указанных ЛС представлены на рисунках 2, 3. Естественно, что в связи с ростом ревматических заболеваний применение этого препарата за последние годы значительно увеличилось. Кроме того, цены на ЛС отечественного производства ниже, а эффективность существенно не отличается от зарубежных. Различия же в технологии производства влияют на порог безопасности.

 

Рисунок 3. Частота системных поражений в случаях подозреваемого ПД диклофенака (по данным спонтанных сообщений, 1996-2003)

 

Одной из существенных проблем при установлении причинно-следственных связей между возникшим побочным действием и определенным препаратом является полипрагмазия, или избыточное и не всегда адекватное назначение лекарственных препаратов (рис. 4).

 

Рисунок 4. Частота случаев ПД ЛС в зависимости от количества назначаемых ЛС (по данным спонтанных сообщений, 1996-2003)

 

В разных странах существуют разные системы контроля за безопасностью ЛС. Как правило, информацию в ответственные за безопасность препаратов государственные органы поставляют как врачи, так и производители ЛС. Система фармаконадзора, которая уже действует в Украине, максимально адаптирована к требованиям ЕС (табл. 3).

 

Таблица 3. Порядок поступления информации о ПД от производителя ЛС органам регулирующей системы

США Отчеты о безопасности ЛС, ежеквартально в течение первых 3 лет после регистрации препарата, затем — ежегодно
Страны ЕС, Украина Обобщенный отчет о ПД ЛС, один раз в 6 месяцев — в течение 2 лет после получения регистрационного свидетельства; ежегодно — в течение последующих 3 лет; в дальнейшем — 1 раз в 5 лет (при условии перерегистрации ЛС)
Япония Данные получают на определенной группе пациентов в течение 6 лет после регистрации; кроме того, ежегодно направляются отчеты: о несерьезных ПД, которые не указаны на маркировке первые 3 года действия регистрации — дважды в год, затем — ежегодно

 

В нашей стране уже три года действует приказ Министерства здравоохранения от 19.12.2000 г. № 347, которым утверждена Инструкция об осуществлении надзора за побочными реакциями/действиями лекарственных средств (зарегистрирована Министерством юстиции Украины 26.12.2000 г.), который обязывает производителей отчитываться о побочных действиях лекарственных препаратов. Приказ носит межведомственный характер, и производители должны предоставлять информацию не зависимо от формы собственности предприятия. Алексей Викторов отметил, что необходимая в свое время, но излишне ревностная поддержка отечественных производителей на пользу им не пошла. Если еще год назад наблюдался паритет между побочными реакциями со стороны отечественных и зарубежных ЛС, то в настоящее время на отечественные препараты приходится большая часть регистрируемых ПР (рис. 5).

 

Рисунок 5. Распределение случаев ПД ЛС в зависимости от производства (по данным спонтанных сообщений, 2001-2003)

 

Рисунок 6. Источники и порядок поступления информации о ПД ЛС органам регулирующей системы

 

Пути поступления сведений о ПД ЛС в центр обозначены на рис. 6. В основном в центр поступают только спонтанные сообщения (рис. 7). А ведь согласно приказу № 347 производитель либо его представитель должны предоставлять данные о побочных действиях выпускаемых ими ЛС согласно графику, представленному в таблице 3. Однако на 20 мая 2003 г. от отечественных производителей не поступило ни одного уведомления о побочных реакциях выпускаемых ими препаратов. От представителей зарубежных компаний поступило 37 сообщений о случаях побочного действия препаратов этих компаний, применяемых в Украине, и около 1500 — о тех же препаратах, применяемых за рубежом.

 

Рисунок 7. Динамика поступления спонтанных сообщений о случаях ПД ЛС (по данным отдела фармнадзора, 1996-2003)

 

То есть, резюмировал Алексей Викторов, в определенной степени время для создания служб фармнадзора на отечественных предприятиях уже упущено. Даже если сейчас привлечь к этой работе специалистов в соответствующие отделы фармацевтических предприятий, которые будут контролировать ПД ЛС, эффективно работать они начнут только спустя некоторое время (так как этих специалистов необходимо еще и обучить). Чтобы более или менее эффективно начала работать украинская служба фармаконадзора, потребовалось более 5 лет. Прототип ныне работающего отдела фармакологического надзора ГП ГФЦ МЗ Украины был создан еще в 1995 г. Все это время специалисты центра интенсивно учились и продолжают учиться в настоящее время.

В течение последнего года Центр получил более 380 писем от производителей с просьбой предоставить информацию о наличии побочных действий ЛС, в связи с необходимостью перерегистрации ЛС, выпускаемых этими производителями. Центр предоставляет эти данные, хотя это не входит в круг его прямых обязанностей. Он обязан проводить экспертизу деятельности фармаконадзора предприятий, но это уже другая сфера услуг. С другой стороны, это яркая иллюстрация отсутствия этого направления деятельности отечественных производителей.

И не надо забывать, что согласно Правилам управления лекарственными препаратами в Европейском Союзе, т. 9, «владелец торговой лицензии обязан гарантировать, что он располагает надлежащей системой фармаконадзора, для того чтобы обеспечить выполнение обязательств и нести ответственность в отношении его продукции, размещенной на рынке, и ручаться за то, что в случае необходимости могут быть приняты надлежащие меры».

В конечном итоге, ситуацию по выполнению предписанных требований по фармаконадзору в Украине отечественными производителями ЛС в настоящее время можно резюмировать следующим образом: приказы МЗ не выполняются, собственная система контроля за ПД ЛС на заводах отсутствует, практически не происходит взаимодействия с Центром, на замечания ответственных экспертов Центра производители реагируют пассивно.

Конечно, ряд отечественных предприятий все же пытаются наладить сотрудничество с Центром. Среди них можно выделить компании ОАО «Фармак», «Здоровье», «ЧПК-Фарма», «Юрия-Фарм» и «ФФ «Дарница». Активно сотрудничают с Центром и представители ряда зарубежных компаний: Richter Gedeon Ltd, Венгрия, Pfizer Inc., США, Boehringer Ingelheim, Германия, Janssen-Cilag, Бельгия-Швейцария, Solvay Parmaceuticals GmbH, Германия, MSD, США и ряд других. Вместе с тем, нередко и отечественные, и зарубежные производители ЛС направляют информацию (скорее, дезинформацию) об отсутствии ПД на препараты своего производства, разрешенных к медицинскому применению в Украине.

Так, представительство компании «Никомед», Австрия, в апреле сего года письменно сообщило Центру, что ЛС их производства не вызывают побочных реакций. Дело обстоит совсем не так. Как явствует из данных, приведенных на семинаре (табл. 4), в Украине были зарегистрированы серьезные осложнения при применении ряда препаратов этой компании.

 

Таблица 4. Зарегистрированные случаи ПД при применении ЛС производства компании Nycomed Austria GmbH, Австрия (по данным спонтанных сообщений, 1996-2003)

Наименование ЛС Количество случаев Характер системных поражений
Актовегин 7/3* Аллергические; сердечно-сосудистые
Гинипрал 3 Аллергические; сердечно-сосудистые; органы дыхания
Инстенон 7 Сердечно-сосудистые; нарушение функции ЦНС
Гевадал 1/1* Аллергические

* - количество случаев серьезного ПД

 

Вообще опыт работы Центра показывает, что в Украине доминируют аллергические реакции, поражения желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы (рис. 8). В мире наблюдается несколько иная картина, и это естественно: каждый регион имеет свою специфику, которая связана как с особенностями популяции, так и с особенностями учета побочных действий лекарств.

 

Рисунок 8. Частота системных поражений в случаях ПД ЛС (по данным спонтанных сообщений, 1996-2003)

 

Необходимо отметить, что из-за побочных действий ЛС 88% пациентов не получают лекарственную терапию в том объеме и теми препаратами, которые предполагает назначить врач. При этом необходимо помнить о расходах на мероприятия «прикрытия», увеличение сроков госпитализации, то есть одновременно возникающих медико-биологических и социальных проблемах, которые приводят в конечном итоге к снижению качества жизни пациента.

 

Таблица 5. Служба фармаконадзора

Обязательство и поддержка правительства
Законодательные/регулирующие положения
Национальная политика/план в области фармаконадзора
Национальный центр фармаконадзора с соответствующей сферой ответственности и полномочий
Необходимые средства для осуществления деятельности в области фармаконадзора
Национальная система регистрации и контроля качества ЛС
Национальная система послерегистрационного надзора, включая требования к фармацевтическим компаниям, в отношении проведения постоянной оценки пользы/риска и периодического предоставления обновленных данных о безопасности

 

Государственные усилия в области фармаконадзора и соответствующая структурная организация будут со временем полностью гармонизированы с принятыми в мире (табл. 5). Много уже сделано сейчас и будет делаться в дальнейшем для пред- и последипломного образования врачей и провизоров в области безопасности лекарств. Со временем будет производиться и независимая оценка качества врачебных назначений. И Украина подготовит свой национальный формуляр ЛС, что будет способствовать рациональной фармакотерапии и ограничит возможность лоббирования со стороны фармпроизводителей.

Тарас Махринский





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика