Логотип журнала "Провизор"








Побочное действие антидепрессантов

В. П. Вереитинова, канд. мед. наук, О. А. Тарасенко Национальный фармацевтический университет Украины

Психофармакология и психофармакотерапия депрессивных состояний являются динамично развивающимися направлениями, а антидепрессанты — препаратами, занимающими второе место по назначению среди всех психотропных средств (после бензодиазепинов). Столь высокий рейтинг данных психотропных средств обусловлен тем, что около 5% населения земного шара страдает депрессиями (по данным ВОЗ). Немаловажным фактором, стимулирующим развитие этого направления фармакологии, является также тот факт, что 30-40% депрессий резистентны к проведенной фармакотерапии [1].

В настоящее время существует порядка 50 действующих веществ, относящихся к антидепрессантам, которые представлены несколькими сотнями препаратов, производимыми различными фармацевтическими фирмами. Из них в Украине зарегистрировано 41 торговое название.

Необходимо отметить, что антидепрессанты имеют широкое применение не только в психиатрической, но и в общемедицинской практике. Так, по данным зарубежных авторов, частота депрессивных расстройств среди госпитализированных терапевтических больных составляет 15-36%, в то же время около 30% пациентов поликлинической практики с неустановленными соматическими диагнозами страдают соматизированными депрессиями. Депрессия (независимо от ее происхождения), развившаяся на фоне тяжелого соматического заболевания, значительно отягощает его течение и реабилитацию больного. Соматизированные депрессии, маскируясь под соматовегетативные расстройства, нередко приводят к ошибкам в диагностике и, соответственно, неправильному лечению больного.

Принимая во внимание достаточно широкое применение антидепрессантов и все возрастающую потребность в применении данных лекарств, необходимо иметь четкое представление об их побочных эффектах, что позволит дифференцированно назначать данные препараты для лечения депрессивных состояний различной природы и степени тяжести.

Трициклические антидепрессанты

Это группа мощных классических антидепрессантов, которые применяются для лечения депрессий с начала 50х годов и являются одной из основных групп тимоаналептиков.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) повышают в мозге концентрацию моноаминов (серотонина, норадреналина, в меньшей степени дофамина), вследствие уменьшения поглощения их пресинаптическими окончаниями, способствуют накоплению этих медиаторов в синаптической щели и повышению эффективности синаптической передачи. Кроме влияния на указанные медиаторные системы ТЦА обладают также холинолитической, адренолитической и антигистаминовой активностью.

В связи с такой неселективностью вмешательства ТЦА в нейромедиаторный обмен, они имеют множество побочных эффектов (табл. 1). Это связано, в первую очередь, с их центральным и периферическим холинолитическим действием.

Таблица 1. Побочные эффекты трициклических антидепрессантов

Препараты Ортостатическая гипотония Антихолинергическое действие Нарушение сердечной проводимости
Амитриптилин (амизол) ++ ++++ +
Доксепин (синэкван) ++ +++ ±
Имипрамин (мелипрамин) ++ +++ +
Кломипрамин (анафранил) ++ ++ +
Тримипрамин (герфонал) ++ +++ +
Дезипрамин (петилил) ++ ++ +
Мапротилин (людиомил) ++ ++ +
Амоксапин ++ ± +

+ — эффект выражен умеренно, ++ — эффект выражен средне, +++ — эффект выражен сильно, ± — эффект может проявляться.

Периферическое холинолитическое действие является дозозависимым и проявляется сухостью во рту, нарушением акта глотания, мидриазом, повышением внутриглазного давления, нарушением аккомодации, тахикардией, запорами (вплоть до паралитического илеуса) и задержкой мочеиспускания. В связи с этим ТЦА противопоказаны при глаукоме, гиперплазии предстательной железы. Периферические холинолитические эффекты исчезают после уменьшения дозы и купируются прозерином. Не следует комбинировать эти препараты с холинолитическими средствами. Наибольшей антихолинергической активностью обладают амитриптилин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, кломипрамин.

Назначение ТЦА пожилым больным, а также больным с сосудистой патологией и органическими поражениями ЦНС может приводить к развитию делириозной симптоматики (спутанность сознания, тревога, дезориентация, зрительные галлюцинации). Развитие указанного побочного эффекта связано с центральным холинолитическим действием антидепрессантов трициклической структуры. Риск развития делирия усиливается при одновременном назначении с другими ТЦА, антипаркисоническими препаратами, нейролептиками, а также холинолитиками. Центральные холинолитические эффекты ТЦА купируются назначением антихолинэстеразных средств (физостигмина, галантамина). Для профилактики развития психофармакологического делирия больным из группы риска не следует назначать препараты с выраженным антихолинергическим действием.

Среди других вегетативных нарушений при применении ТЦА может возникнуть ортостатическая гипотония (особенно у людей с сердечно-сосудистой патологией), которая проявляется слабостью, головокружением, обморочными состояниями. Эти явления связаны с α-адреноблокирующей активностью ТЦА. При развитии тяжелой гипотензии необходимо заменить назначенный препарат на другой, обладающий меньшей α-адреноблокирующей активностью. Для повышения артериального давления используются кофеин или кордиамин.

Трициклические антидепрессанты обладают способностью активного вмешательства в неврологический статус больных. При этом наиболее частыми неврологическими нарушениями являются тремор, миоклонические подергивания мышц, парестезии, экстрапирамидные расстройства. У больных с предрасположенностью к судорожным реакциям (эпилепсия, черепно-мозговая травма, алкоголизм) возможно развитие судорог. В наибольшей степени понижают порог судорожной возбудимости амоксапин и мапротилин.

Необходимо также отметить неоднозначность действия ТЦА на ЦНС: от выраженной седации (фторацизин, амитриптилин, тримипрамин, амоксапин, доксепин, азафен) до стимулирующего эффекта (имипрамин, нортриптилин, дезипрамин), более того, среди представителей данной группы имеются препараты (мапротилин, кломипрамин) с так называемым «сбалансированным» (двуполюсным) действием. В зависимости от характера воздействия ТЦА на ЦНС возникают соответствующие психические изменения. Так, седативно действующие препараты способствуют развитию психомоторной заторможенности (вялость, сонливость), снижению концентрации внимания. Препараты со стимулирующим компонентом действия могут приводить к обострению тревоги, возобновлению бреда, галлюцинаций у психических больных, а у больных с биполярными аффективными расстройствами — к развитию маниакальных состояний. Стимулирующе действующие препараты могут способствовать усилению суицидальных тенденций у пациентов. Для профилактики описанных нарушений следует правильно подбирать антидепрессант с учетом преобладания в его фармакодинамике седативного или стимулирующего компонента. Для предотвращения инверсии аффекта у больных с биполярным депресивным синдромом необходимо комбинировать ТЦА с нормотимиками (карбамазепином). Гиперседация же уменьшается при назначении среднетерапевтических доз ноотропила. Однако было бы неправильно расценивать седативное действие ТЦА как исключительно побочный эффект, так как это действие является полезным в тех случаях, когда депрессия сопровождается тревогой, страхом, беспокойством и другими невротическими проявлениями.

Активное вмешательство трициклических антидепрессантов в холинергическую, адренергическую и гистаминовую передачи способствует нарушению когнитивных функций мозга (памяти, процесса обучения, уровня бодрствования).

Высокие дозы и длительное применение препаратов этой группы приводят к возникновению кардиотоксического действия. Кардиотоксичность антидепрессантов трициклической структуры проявляется нарушением проводимости в атриовентрикулярном узле и желудочках сердца (хининоподобное действие), аритмиями, снижением сократительной способности миокарда. Наименьшей кардиотоксичностью обладают доксепин и амоксапин. Лечение больных с сердечно-сосудистой патологией трициклическими антидепрессантами следует проводить под контролем ЭКГ и не использовать высоких доз.

При применении ТЦА возможны также и другие побочные эффекты, такие как аллергические кожные реакции (наиболее часто вызываются мапротилином), лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, увеличение массы тела (связано с блокадой гистаминовых рецепторов), нарушение секреции антидиуретического гормона, нарушения половой функции, тератогенный эффект. Нельзя не отметить и возможность развития тяжелых последствий вплоть до летального исхода при передозировке трициклических антидепрессантов.

Многочисленные нежелательные эффекты, возникающие при применении ТЦА, взаимодействие со многими лекарственными средствами существенно ограничивают их применение в общемедицинской и, тем более, в амбулаторной практике.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Ингибиторы МАО (ИМАО) делятся на 2 группы: более ранние — неселективные необратимые ингибиторы МАО (фенелзин, ниаламид) и более поздние — селективные обратимые ингибиторы МАОА (пиразидол, моклобемид, бефол, тетриндол).

Главный механизм действия этих антидепрессантов — ингибирование моноаминооксидазы, фермента, вызывающего дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина (МАО-А), а также дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина, тирамина (МАОБ), поступающего в организм с пищей. Нарушение дезаминирования тирамина неселективными необратимыми ингибиторами МАО приводит к возникновению так называемого «сырного» (или тираминового) синдрома, проявляющегося развитием гипертонического криза при употреблении пищевых продуктов, богатых тирамином (сыр, сливки, копчености, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень и др.). При применении неселективных необратимых ИМАО эти продукты из рациона необходимо исключить. Препараты данной группы обладают гепатотоксическим действием; вследствие выраженного психостимулирующего эффекта вызывают эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию, а также, вследствие накопления дофамина, бред, галлюцинации и другие психические нарушения.

Перечисленные побочные эффекты, небезопасное взаимодействие с некоторыми лекарственными препаратами, тяжелые отравления, возникающие при их передозировке, резко ограничивают применение неселективных необратимых ИМАО в терапии депрессий и требуют большой осторожности и точного соблюдения правил приема этих лекарств. В настоящее время данные препараты применяются только в тех случаях, когда депрессия резистентна к действию других антидепрессантов.

Селективные обратимые ИМАО отличаются высокой антидепрессивной активностью, хорошей переносимостью, меньшей токсичностью, они нашли широкое применение в медицинской практике, вытеснив ИМАО неизбирательного необратимого действия. Среди побочных эффектов этих препаратов необходимо отметить нерезко выраженные сухость во рту, задержку мочи, тахикардию, диспептические явления; в редких случаях могут возникнуть головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук; имеют место также кожные аллергические реакции, при биполярном течении депрессии возможна смена депрессивной фазы на маниакальную. Хорошая переносимость селективных обратимых ИМАО позволяет применять их амбулаторно, не соблюдая особой диеты.

Ингибиторы МАО не следует комбинировать с ингибиторами обратного захвата серотонина, опиоидными анальгетиками, с декстрометорфаном, который входит в состав многих противокашлевых препаратов.

Наиболее эффективны ИМАО при депрессиях, сопровождаемых чувством страха, фобиями, ипохондрией, паническими состояниями.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС — группа препаратов, неоднородная по химической структуре. Это одно-, двух- и многоциклические препараты, обладающие общим механизмом действия: они избирательно блокируют обратный захват только серотонина, не влияя на захват норадреналина и дофамина, и не действуют на холинергическую и гистаминергическую системы. К группе СИОЗС относятся такие препараты, как флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам. Областью применения данной группы являются депрессивные состояния средней тяжести, дистимия, обессивно-компульсивное расстройство. Препараты группы СИОЗС менее токсичны, лучше переносятся, чем ТЦА, но не превосходят их по клинической эффективности. Преимуществом СИОЗС по сравнению с ТЦА является то, что они достаточно безопасны для больных с соматической и неврологической патологией, пожилых людей и могут применяться амбулаторно. Возможно применение препаратов данной группы у больных с такими сопутствующими заболеваниями, как аденома предстательной железы, закрытоугольная глаукома, сердечно-сосудистые заболевания.

Антидепрессанты этой группы обладают минимально выраженными побочными эффектами, которые, в основном, связаны с серотонинергической гиперактивностью (табл. 2). Серотониновые рецепторы широко представлены в центральной и периферической нервной системе, а также в периферических тканях (гладкой мускулатуре бронхов, желудочно-кишечного тракта, стенок сосудов и др.). Наиболее частые побочные эффекты — нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (устраняются домперидоном): тошнота, реже рвота, диарея (чрезмерная стимуляция 5-НТ3-рецепторов). Возбуждение серотониновых рецепторов в ЦНС и периферической нервной системе может приводить к тремору, гиперрефлексии, нарушению координации движений, дизартрии, головной боли. К числу побочных эффектов СИОЗС относятся такие проявления стимулирующего действия (особенно у флуоксетина), как ажитация, акатизия, тревога (устраняются бензодиазепинами), бессонница (чрезмерная стимуляция 5-НТ2-рецепторов), однако может возникать и повышенная сонливость (флувоксамин). СИОЗС могут провоцировать смену фаз с депрессивной на маниакальную у больных с биполярным течением заболевания, однако это происходит реже, чем при применении ТЦА. Многие больные, принимающие СИОЗС, испытывают чувство усталости в течение дня. Данный побочный эффект наиболее характерен для пароксетина.

Таблица 2. Побочное действие серотонинергических антидепрессантов

Побочные эффекты Флувоксамин (феварин) Флуоксетин (прозак) Пароксетин (паксил) Циталопрам (ципрамил) Сертралин (золофт)
Тошнота +++ +++ +++ +++ +++
Диарея + ++ + + +++
Снижение аппетита +/0 +++ +/0 +/0 +
Запор + (+) ++ ++ (+)
Бессонница ++ +++ ++ +++ ++/+
Сонливость +++ ++ +++ ++/+ ++/+
Раздражительность ++ ++ (+) (+) +
Тревога + ++ (+) (+) (+)
Мания (+) ++ + (+) (+)
Нарушения половой функции (+) +++ +++ ++ +++/+
Головная боль ++ ++ + +++ +++/+
Тремор ++ ++ +++ +++ ++/(+)
Гипергидроз + ++ +++ +++ ++
Сухость во рту ++ ++ ++/(+) +++ ++
Кожная сыпь (+) ++ (+) (+) (+)
Аллергические реакции (+)/0 (+) (+) (+) (+)/0
Экстрапирамидные расстройства (+) (+) + (+) +
Гипонатриемия (+) + + (+) +
Отеки (+) (+) + (+) (+)
Судорожный синдром (+) (+) (+) (+) (+)/0

+++ — часто встречающийся (15% и более) ПЭ;
++ — редко встречающийся (2-7%) ПЭ;
+ — очень редко встречающийся (менее 2%) ПЭ;
(+) — возможный, но крайне редко встречающийся ПЭ;
0 — ПЭ не обнаружен.

В 50% случаев на фоне приема СИОЗС (особенно пароксетина, сертралина) у больных возникают сексуальные расстройства, выражающиеся в ослаблении эрекции, задержке эякуляции, частичной или полной аноргазмии, часто приводящие к отказу больного от приема препарата. Для уменьшения сексуальных расстройств достаточно снизить дозу антидепрессанта.

Опасным побочным эффектом СИОЗС, возникающим в процессе лечения, является «серотониновый синдром». Вероятность появления этого синдрома возрастает при применении СИОЗС совместно с кломипрамином, ингибиторами МАО обратимыми и необратимыми, триптофаном, декстраметорфаном, а также при одновременном назначении двух серотонинергических антидепрессантов. Клинически «серотониновый синдром» проявляется развитием желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, метеоризм), появлением психомоторного возбуждения, тахикардии, гипертермии, мышечной ригидности, судорог, миоклонуса, потливости, нарушения сознания от делирия до сопора и комы с последующим летальным исходом [3, 4]. При возникновении описанного синдрома необходимо немедленно отменить препарат и назначить больному антисеротониновые средства (ципрогептадин), β-адреноблокаторы (пропранолол), бензодиазепины [3].

Все СИОЗС являются ингибиторами цитохрома Р2Д6, участвующего в метаболизме многих лекарств, в том числе нейролептиков и ТЦА. В связи с этим применение СИОЗС с психотропными средствами, ТЦА и лекарствами, используемыми для лечения соматической патологии, требует осторожности из-за замедления их инактивации и опасности возникновения передозировки.

Другие побочные реакции (приступы судорог, паркинсонизм, лейкопения, тромбоцитопения, брадикардия, повышение активности печеночных трансаминаз) являются спорадическими.

СИОЗС не следует применять при тревожных состояниях, беспокойстве, бессоннице, суицидальных тенденциях. Противопоказаниями к применению СИОЗС являются также психотические формы депрессии, беременность, кормление грудью, эпилепсия, нарушение функции почек, отравление психотропными средствами, алкоголем [3].

Необходимо отметить, что препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина являются широко применяемыми, но не единственными современными антидепрессантами. В настоящее время созданы селективные/специфические препараты и препараты так называемого «двуполюсного действия». Создание этих антидепрессантов диктовалось поиском еще более эффективных, безопасных и лучше переносимых тимоаналептиков.

Хорошо известно, что 60-80% пациентов с аффективными расстройствами приходится на общемедицинскую практику [5]. По данным М. Ю. Дробижева [2] от 20 до 40% больных кардиологических, терапевтических и ревматологических отделений одной из крупных многопрофильных больниц Москвы нуждаются в назначении тимоаналептиков. При назначении антидепрессивной терапии больным непсихиатрического профиля крайне необходимо принимать во внимание особенности психотропных и соматотропных эффектов препарата. Как уже отмечалось выше с выраженностью последних связаны безопасность и переносимость антидепрессантов. Из этого следует, что неселективно действующие антидепрессанты, имеющие большое количество побочных эффектов, нецелесообразно применять в общемедицинской практике [2].

По риску развития побочных явлений у соматических больных тимоаналептики подразделяются на препараты с низкой, средней и высокой степенью риска (табл. 3). Аналогичным образом дифференцируются антидепрессанты по применению при тяжелых заболеваниях печени и почек (табл. 4).

Таблица 3. Распределение антидепрессантов по степени риска развития кардиотоксического и гепатотоксического действия

Риск кардиотоксического действия Риск гепатотоксического действия
Низкий Средний Высокий Низкий Средний Высокий
Пиразидол ТАД   Протриптилин Амитриптилин Ингибиторы МАО
СИОЗС ИМАО   Пароксетин Имипрамин  
Тразодон Моклобемид   Циталопрам Нортриптилин  
Миансерин Нефазодон   Миансерин Флуоксетин  
Миртазапин Мапротилин   Тианептин Тразодон  
Тианептин       Миртазапин  
Венлафаксин          

Таблица 4. Возможность применения антидепрессантов при тяжелых заболеваниях печени и почек

Тяжелая почечная недостаточность Заболевания печени
в обычных дозах в сниженных дозах противо-показаны в обычных дозах в сниженных дозах противо-показаны
Амитриптилин Пароксетин Флуоксетин Пароксетин Флуоксетин Сертралин
Имипрамин Циталопрам   Миансерин Циталопрам Венлафаксин
Доксепин Тразодон   Тианептин Моклобемид  
Сертралин       Нефазодон  
Миансерин       Миртазапин  
Моклобемид       Амитриптилин  

Целенаправленный поиск высокоэффективных, безопасных и хорошо переносимых тимоаналептиков продолжается. Возможно, в ближайшее время мы станем свидетелями появления в медицинской практике препаратов удачно сочетающих в себе все три перечисленных критерия.

Литература

  1. Андрющенко А. В. Выбор терапии при депрессиях // Современная психиатрия.— 1998.— Т. 1.— № 2.— С. 10-14.
  2. Дробижев М. Ю. Использование современных антидепрессантов у больных с терапевтической патологией // Consilium medicum.—2002.— Т. 4.— № 5.— С. 20-26.
  3. Малин И., Медведев В. М. Побочное действие антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2002.— Т. 4.— № 5.— С. 10-19.
  4. Музыченко А. П., Морозов П. В., Каргальцев Д. А. и др. Иксел в клинической практике // Психиатрия и пихофармакотерапия.— 2000.— Т. 3.— № 3.— С. 6-11.
  5. Табеева Г. Р., Вейн А. М. Фармакотерапия депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2000.— № 1.— С. 12-19.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика