Логотип журнала "Провизор"








Система фармаконадзора: порядок сообщений о побочном действии лекарственных средств при медицинском применении

М. Л. Шараева, Ж. А. Хоменко, В. П. Яйченя Государственный фармакологический центр, Киев, Украина

Проблема безопасности лекарственных средств (ЛС) в мире приобретает все большую актуальность. Основными путями предупреждения осложнений при медицинском применении ЛС является как контроль производства для выпуска на фармацевтический рынок качественных, эффективных и безопасных ЛС, так и проведение пострегистрационного мониторинга — системы фармаконадзора за побочными реакциями/ побочным действием (далее — ПР/ПД) ЛС. Национальные центры по контролю за безопасностью ЛС создаются и развиваются практически во всех странах мира, при этом для проведения оптимального контроля необходимо принятие достаточно продуманных решений в области регулирования производства и оборота ЛС.

Схематично порядок принятия решений и проведения регуляторных действий в области фармаконадзора представлены на рис. 1.

Рисунок 1. Регуляторный фармаконадзор

SPC — Summary of Product Characteristics —представляет собой обобщенную краткую характеристику ЛС, используется для предоставления данных по безопасности при медицинском применении,.

RSI — Reference Safety Information — раздел по безопасности ЛС, должен содержать оценку частоты ПР

Сигнал — предостережение из любого источника, что ЛС может ассоциироваться с ранее нежелательным невыясненным действием, или известное нежелательное действие может количественно или качественно отличаться от уже известных ожиданий

 

Согласно принятым международным нормам, целью фармаконадзора (в том числе и для производителя/владельца регистрационного свидетельства — Мarketing Authorization Holder (MAH)) является определение возможных рисков при медицинском применении ЛС и принятие соответствующих мер для их предупреждения. В связи с этим определены следующие задачи этой службы:

  • формирование сигналов (сообщений) и их оценка;
  • проведение мониторинга ЛС с постоянно обновляемой отчетностью;
  • разрешение экстренных/кризисных ситуаций;
  • фармакоэпидемиологические исследования — определение частоты случаев ПД в зависимости от количества продаж ЛС.

Необходимость фармаконадзора обусловлена как этическими (в том числе в отношении политики фармпроизводителей), так и юридическими нормами (наличием в различных странах мира соответствующих Законов о ЛС) и определяется принципами гармонизации — взаимодействием производителей, национальных центров по вопросам безопасности лекарств с международными организациями (WHO, EMEA, ISOP и др.).

Осуществление своевременного фармакологического надзора за ПР/ПД ЛС является одним из главных направлений государственной политики в сфере лекарственного обращения. Для осуществления этой политики требуется соответствующее правовое и организационное обеспечение. И отчасти в Украине оно уже реализовано. Тем не менее, реальный потенциал, имеющийся в наличии на сегодняшний день в Украине, оптимально не используется.

Законом Украины от 4 апреля 1996 года «О лекарственных средствах» и соответствующими приказами Минздрава Украины создана правовая и административная база развития системы фармаконадзора с учетом адаптации к нормативно-правовым актам Европейского Сообщества — Директиве 2001/83/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС от 06.11.2001 «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека». Эта Директива призвана способствовать сближению законодательных положений, правил и административных мер в отношении лекарственных препаратов на европейском пространстве. Раздел 9 полностью посвящен организации системы фармаконадзора: «ЛС… подлежат тщательному мониторированию для оценки новой информации, относящейся к риску при применении и преимуществам этих ЛС таким образом, чтобы соответствующие меры при необходимости могли быть применены для защиты здоровья населения». Все предложенные формы разработаны согласно рекомендациям по международной гармонизации и являются результатом договоренностей и взаимодействия между соответствующими национальными органами (рис. 2).

Рисунок 2. Международная гармонизация

В 2003 году в Украине выпущена книга «Фармацевтический сектор: фармаконадзор за лекарственными препаратами для человека», где представлен перевод основного руководства, принятого в странах Европейского Союза. В книге отражены регуляторные требования, касающиеся частоты представления и содержания обновляемой информации по безопасности ЛС, а также основные тенденции развития системы фармаконадзора в Украине.

Так, статья 104 Директивы ЕС гласит:

«1. Владелец торговой лицензии ведет подробные записи обо всех предполагаемых побочных реакциях, отмечаемых как в Сообществе, так и в третьих странах.

2. От владельца торговой лицензии требуется ведение регистрации всех предполагаемых серьезных побочных реакций, о которых ему докладывают медицинские работники, и уведомление компетентного уполномоченного органа того государства-члена Сообщества, на территории которого отмечен такой случай, немедленно, и не позднее, чем через 15 дней с момента получения информации».

Вопросам взаимодействия регулирующих органов и производителей был посвящен семинар «Проблемы безопасности лекарственных средств при медицинском применении в Украине», проводившийся Государственным фармакологическим Центром (далее—Центр) в мае 2003 года, в котором приняли участие отечественные и зарубежные производители ЛС. Во всем мире главная роль в проведении контроля безопасности ЛС отводится именно производителю.

В Украине законодательно усилена роль врача, что подтверждено действующими приказами Минздрава и другими нормативными документами. Однако новая редакция Закона Украины «О лекарственных средствах» предусматривает, что производитель как и в развитых странах должен быть непосредственным и основным участником системы фармаконадзора.

Итак, в соответствии с действующим европейским законодательством, фармпроизводителям необходимо сообщать о предполагаемых подозреваемых ПР ЛС: экспресс-сообщения (expedited report) посылают в течение 15 дней с момента получения информации. Сообщения направляются внутри ЕС, если они относятся к предполагаемым серьезным ПР; вне ЕС — серьезные неожиданные ПР ЛС, а также случаи неправильного применения, которые сообщаются регуляторному органу.

Для осуществления поставленных задач разработаны достаточно подробные требования к Уполномоченному представителю производителя/владельца регистрационного свидетельства, ответственному за фармаконадзор, который:

  • создает и поддерживает в действии систему сбора и оценки данных подозреваемых ПР ЛС;
  • выполняет свои обязанности в отношении оповещения о предполагаемых ПР ЛС;
  • выполняет свои правовые обязательства в отношении составления и представления регулярно обновляемых отчетов по безопасности (Periodic Safety Update Reports — PSUR);
  • отвечает в полном объеме на запросы регуляторных органов о предоставлении дополнительной информации, необходимой для сравнительной оценки пользы и риска при применении ЛС;
  • определяет и оценивает сигналы (сообщения) о подозреваемом ПД ЛС.

В Украине приняты соответствующие законодательные и административные меры. «Производители/владельцы регистрационных свидетельств (или их уполномоченные представители) разрешенных к медицинскому применению лекарственных средств обязаны предоставлять Центру информацию о побочном действии лекарственного средства по установленной форме согласно Инструкции».

В ЕС постоянное обновление информации по безопасности ЛС относится к основным требованиям мониторинга ЛС. Как известно, на сегодняшний день лекарственный препарат в странах ЕС регистрируется сроком на 5 лет и должен пройти процедуру перерегистрации. Целью периодически обновляемого отчета является предоставление компетентным органам в определенный срок сведений об обобщающем опыте безопасности ЛС во всем мире. В отчете представлены краткие данные вместе с критической оценкой соотношения риск/польза в освещении новой или дополнительной информации. Критическая оценка в дальнейшем должна быть одобрена регуляторными органами.

Периодический отчет по безопасности входит в регистрационное досье и позволяет:

  • обобщить все новые данные по безопасности ЛС, полученные из разных источников;
  • подготовить соответствующую информацию для пациента;
  • обобщить опыт применения ЛС в различных странах;
  • подтвердить регистрацию ЛС;
  • в случае необходимости служит основанием для изменений к тактике применения ЛС или пересмотру терапевтических подходов.

В соответствии с существующими в настоящее время нормативами отчет по безопасности ЛС для стран ЕС подается на английском языке с определенными требованиями к формату и содержанию:

  1. Введение (обычно включает основную информацию о ЛС, период, за который представляется отчет, срок нахождения ЛС на рынке, краткое изложение данных по фармакологии, методам контроля, приводятся основные формулировки и т. д.).
  2. Правовой раздел (данные о регистрации ЛС в других странах, данные других компаний); внесенные изменения за отчетный период по соображениям безопасности; изменения, вносимые в настоящее время в раздел по безопасности (RSI — Reference Safety Information) ЛС, отличия от действующей инструкции и других; предоставляются сведения об отзыве лицензий в других странах и их причинах, торговые названия, зарегистрированные в других странах и т. д.). В случае выявления значимых отклонений от первичной информации по безопасности (ограничение показаний, введение противопоказаний, изменение дозировок и др.), информация отражается в письме, которое рассылается в регуляторные органы каждой страны-члена ЕС.
  3. Выдержки из отчетов о пациентах (оценивается количество случаев за отчетный период, используемые методы обследования и контроля, другая значимая для анализа информация, например пол/возраст. Отдельно выделяют данные, полученные в результате клинических испытаний).
  4. Представление индивидуальных историй болезни (данные литературы; спонтанные случаи, данные клинических испытаний, данные регуляторных органов, данные предыдущего отчетного периода). В отчете перечисляются все случаи нежелательных явлений, а случаи серьезных и нежелательных явлений описываются подробно.
  5. Информацию о клинических испытаниях, содержащую выводы по безопасности, полученные в результате исследования.
  6. Другую информацию (данные, касающиеся эффективности ЛС, обсуждение вопроса безопасности и др.).
  7. Общую информацию по безопасности (взаимодействие ЛС, передозировка, злоупотребления ЛС, использование во время беременности и лактации, у особых групп пациентов, например, в геронтологии, педиатрии, случаях почечной или печеночной недостаточности и др.).
  8. Заключение и рекомендации (должны содержать конкретные данные и выводы, предлагаемые рекомендации, возможные изменения в первичной информации по безопасности и др.).
  9. Приложения.

В Отчет включается информация, касающаяся активной субстанции, в том числе лекарственных форм и дозировок, а также показаний к применению ЛС. Данные о применении препарата у детей представляются всегда отдельно. Комбинированные продукты описываются также отдельно. Допускается как представление отдельных отчетов, так и формирование специальных подразделов в едином отчете.

При анализе отчетов особое внимание уделяется новым клиническим и доклиническим данным по безопасности; данным о серьезных нежелательных явлениях. То есть особенности оценки безопасности включают в себя:

  • изменения в характеристике перечня ПР ЛС, в том числе их тяжести;
  • серьезные непредвиденные реакции;
  • несерьезные незарегистрированные (unlabelled) реакции;
  • увеличение частоты сообщений о предвиденных реакциях;
  • взаимодействия ЛС, превышения доз ЛС;
  • лекарственная зависимость от ЛС или неясное применение;
  • позитивный или негативный опыт применения ЛС при лактации или беременности;
  • опыт применения в различных группах больных;
  • длительность лечения.

Фармакологическое наблюдение и мониторинг осуществляются в разрезе качества, безопасности и эффективности ЛС по мере накопления новой информации о них при медицинском применении. Cогласно Европейскому законодательству, вместе с заявкой на перерегистрацию владелец регистрационного свидетельства (МАН) представляет не позже чем через 60 дней после последней даты прекращения сбора данных отчет для рассмотрения, и на протяжении последующих девяти недель регулирующие органы страны-производителя и страны, где зафиксированы ПР ЛС, обмениваются вначале предварительной, а затем и окончательной оценкой поступившей информации, о которой уведомляются обе стороны.

Нормативные регулирующие акты Украины приведены в соответствие с европейскими требованиями:

«Производители/владельцы регистрационных свидетельств (или их уполномоченные представители) обязаны предоставлять Центру обобщенный отчет относительно побочного действия лекарственного средства: один раз в 6 месяцев — в течение 2 лет после получения регистрационного свидетельства; ежегодно — в течение 3 лет; в дальнейшем — один раз в 5 лет (при условии перерегистрации лекарственного средства)».

Таким образом, разработанные в ЕС и принятые в Украине процедуры позволяют осуществить переход к единым требованиям регистрации ЛС при вхождении на общеевропейский рынок. Европарламент предложил фармпроизводителям выделять средства на развитие системы фармаконадзора на основании прибыли от внедрения новых ЛС, при этом нормативная и юридическая базы не должны зависеть от объема продаж ЛС.

ВОЗ координирует и поддерживает деятельность национальных центров в более чем 70 странах мира, которые принимают участие в международной программе по мониторингу ЛС (рис. 3). Украина с 2002 года стала ее полноправным членом и регулярно подает информацию о подозреваемых ПД ЛС в базу данных ВОЗ. Основными источниками информации о ПД ЛС признаются спонтанные сообщения. При этом информирование, согласно действующему законодательству Украины, проводят врачи и фармпроизводители. В законодательствах других стран в сообщениях принимают участие и другие медицинские работники — фармацевты, клинические провизоры, медицинские сестры, стоматологи, судмедэксперты, а в США (FDA) — и сами пациенты. Помимо этого, информация поступает из данных о клинических испытаниях ЛС, при проведении фармакоэпидемиологических исследований. В настоящее время такие исследования (случай—контроль, когортные, популяционные) признаются «золотым стандартом» оценки спонтанных сообщений (R. Edwards, 1999). Кроме того, при оценке безопасности используется уже существующая документация о ЛС, в том числе базы данных ВОЗ, данные из Internet, Medline, библиографические данные. Также имеются ссылки на презентации индивидуальных случаев и другие источники (обмен с договорными партнерами, специальные реестры по токсичности).

Рисунок 3. Основная «десятка» стран, которые подали в ВОЗ сообщения о ПД ЛС в 2001 г.

К концу 2001 г. общее количество сообщений о ПД ЛС в базе данных ВОЗ составляло 2 792 872 (H. Fucik, 2002).

Поддерживаемая и постоянно обновляемая база данных системы безопасности США достаточно разнообразна, обширна и включает в себя все перечисленные требования. Компьютеризированная система случаев спонтанных добровольных сообщений MedWatch и обязательных сообщений от производителей служат определяющей базой для сигнальной информации о подозреваемых серьезных ПР ЛС. Приводим данные отчета по безопасности ЛС FDA за 2001 год (рис. 4).

Рисунок 4. Количество сообщений о ПД при медицинском применении ЛС

В 2001 г. в FDA прислано 286,755 сообщений о ПД ЛС:

  • 19,324 (6,7%) MedWatch (спонтанных сообщений о ПД ЛС)
  • 115,012 (40,1%) экстренные сообщения о серьезных и неожиданных ПД ЛС от производителей (до 15 дней с момента получения информации)
  • 152,419 (53,2%) периодически обновляемые отчеты от производителей (PSUR) (70,306 серьезных и 82,113 несерьезных ПД ЛС)

Даже если ЛС достаточно известно, и хорошо налажена система предоставления сообщений и информирования о нежелательных эффектах, как, например, в Великобритании и Голландии, все равно возникают трудности в выявлении всех возможных ПР. Выделяют следующие основные причины этого:

  • систематический сбор, анализ и интерпретация данных о медленно развивающихся ПР ЛС вообще остаются за рамками клинических исследований по оценке терапевтического воздействия;
  • нежелание фармацевтических производителей и регулирующих органов освещать информацию, в отношении которой есть сомнения и неуверенность и которая может угрожать существованию самого ЛС;
  • противодействие фармпроизводителей публикации информации о ПР ЛС, вплоть до судебных исков против авторов.

Кроме того, существуют объективные трудности получения достоверной информации:

  • ПД препаратов вызваны взаимодействием с растительными ЛС, пищей
  • ПД, вызванные фальсифицированными ЛС;
  • низкое качество информации, особенно из регионов со слабой инфраструктурой, путаница в терминах и стандартных процедурах.

Итак, можно сделать выводы, что для предупреждения случаев ПД ЛС производителю следует, в первую очередь, соблюдать требования GMP (Good Manufacturing Practice).

Наличие уполномоченного лица, ответственного за фармаконадзор, подготовка отчетов в соответствии с существующими требованиями, постоянная работа с врачами, «прозрачность» информации и доступность данных, взаимодействие с регуляторными органами и международное сотрудничество при обсуждении и решении спорных вопросов дают возможность партнерам брать на себя обязательства сохранять конфиденциальность и обеспечивать качество информации о ПР ЛС.

В последние годы участились случаи добровольного изъятия из медицинского применения ЛС самой фирмой-производителем, что следует расценивать как достаточно эффективную результативность действия системы фармаконадзора. На основании обобщенной информации некоторые препараты запрещены к медицинскому применению (таблица).

Таблица. Препараты, запрещенные к медицинскому применению

ЛС Класс Год внедрения Год изъятия Риск при взаимодействии Проявление токсичности
Cisapride Противоязвенный 1993 2000 ++ Сердечно-сосудистая система
Serdolect Антипсихотический 1997 1998   Сердечно-сосудистая система
Mibefradil Кальциевый антагонист 1997 1998 ++ Гепатотоксичность
Troglitazone Противодиабетический 1997 1999   Гепатотоксичность
Cerivastatin Статины 2000 2001 ++ Миопатия, нефропатия

Заключение

Контроль за ЛС подразумевают разработку и внедрение научно-обоснованной нормативной документации, построенной на основе соблюдения внутреннего законодательства и норм, принятых международным сообществом. Соответствие стандартам должно неукоснительно соблюдаться на всех этапах обращения ЛС и подтверждаться на этапах экспертизы. Изучение и использование опыта других стран позволяет не только оптимизировать существующие нормативную и законодательную базу, но и продвигаться далее по пути интеграции со странами ЕС.

Таким образом:

  1. Фармпредприятие проводит фармаконадзор.
  2. На каждом предприятии назначается Уполномоченное лицо для проведения фармаконадзора.
  3. Составляются, регулярно обновляются и представляются в регулирующие органы отчеты о безопасности ЛС.
  4. Информация о ПД ЛС публикуется в специальном бюллетене.
  5. Отчеты служат основой для перерегистрации и входят в регистрационное досье.
  6. Аннулирование торговых лицензий проводится, в том числе и на основе данных фармаконадзора.
  7. Регуляторные органы также проводят процедуру сбора и оценки ПД ЛС.
  8. Производители направляют экстренные сообщения в регуляторные органы.
  9. Проводится постоянное сотрудничество с ВОЗ.

На сегодняшний день в базе данных ГП Государственного фармакологического центра Министерства здравоохранения Украины насчитывается более 2,5 тыс. случаев о более чем 600 препаратах. Опыт, накопленный сотрудниками отдела фармакологического надзора, и их профессионализм полезны при создании соответствующих структур на отечественных предприятиях, производителях ЛС. Сотрудничество и взаимодействие Центра и производителей ЛС может стать основой для рационального использования ЛС в сфере доказательной медицины и способствовать сохранению качества жизни больных.

Литература

  1. Директива 2001/83/ЕС Европейского парламента и совета ЕС от 6 ноября 2001 г.
  2. Приказ МЗ Украины № 347 от 19.12.2000 г. «Об утверждении Инструкции об осуществлении надзора за побочными реакциями/действиями лекарственных средств».
  3. Фармацевтический сектор: фармаконадзор за лекарственными препаратами для человека/Под ред. А. В. Стефанова (пред. редкол.) и др.; Авт.-сост.: Н. А. Ляпунов, Л. И. Ковтун, Е. П. Безуглая и др. // К.: МОРИОН, 2003.— 216 с.
  4. Шараева М. Л. Роль клинического фармацевта в системе фармакологического надзора. // Провизор.— 2002.— № 24.— С. 7-9.
  5. Edwards R. // B. J. Clin. Pharmacol.— 1999.— Vol. 48 (2).— P. 138-141.
  6. Improving ADR reporting. // The Lancet.— 2002.— Vol. 360.— № 9344.— P.1435.
  7. Jaarbericht 2001. // Netherlands Pharmacovigilance Fundation Lareb.— 2002.— 36 p.
  8. Pharmacovigilance — the Study of Adverse Drug Reaction (Course material).// WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring.— 2003.— 12-23 May.
  9. Viewpoint: watching for safer medicines. // Uppsala Monitoring Centre.— 2002.— Part 1.
  10. http://www.fda.gov/cder/reports




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика