Логотип журнала "Провизор"








Предопределенность

Л. В. Львова, канд. биол. наук

То, что одни и те же дозы лекарственных препаратов на разных людей могут действовать по-разному, врачи знали давно. Но то, что индивидуальная чувствительность к лекарствам генетически запрограммирована, стало понятно лет пятьдесят назад. Тогда же было сформулировано и понятие о фармакогенетике как о науке, изучающей влияние наследственных факторов на особенности реакции индивида в ответ на медикаментозное воздействие. Помимо этого в задачу фармакогенетики входит разработка методов диагностики, профилактики и коррекции аномального ответа организма на введение лекарственных средств.

За несколько десятилетий исследователям удалось получить много ценной информации, касающейся индивидуальной чувствительности к тому или иному лекарству (табл. 1), в том числе и обусловленной активностью «лекарственно-метаболизирующими энзимами», которые известны еще как гены внешней среды. Некоторые из них, как к примеру, ферменты эпоксид-гидроолаз и семейства цитохромов Р450, задействованные в первой фазе метаболизма, участвуют в метаболизме поступающих в организм лекарств с образованием короткоживущих электрофильных метаболитов, обладающих генотоксическими свойствами. Другие — ферменты семейств глутатионтрансферазы, УДФ-глюкуронсульфотрансфераз и N-ацетилтрансфераз — «включаются в работу» во второй фазе метаболизма, превращая промежуточные продукты метаболизма в нетоксические водорастворимые продукты, которые потом выводятся из организма.

К сожалению, о практическом применении имеющихся данных говорить пока не приходится, даже в развитых странах. В последние годы среди причин смерти в США, к примеру, побочные эффекты лекарственных средств занимают четвертое место. В большинстве случаев летальный исход обусловлен полиморфизмом генов, детерминирующих метаболизм лекарственных препаратов.

Находки

Находка 1. У большинства людей внутривенное введение сукцинилхолина (он же дитилин, листенон и миорелаксин) вызывает расслабление скелетных мышц и, как следствие, кратковременную, длящуюся 2-3 минуты остановку дыхания. У большинства, но не у всех. У некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания затягиваются на 2-3 часа. А иногда и больше. Происходит все это на фоне резкого снижения активности сывороточной псевдохолинэстеразы — гликопротеида с молекулярной массой около 300 000, который обеспечивает гидролиз холина и различных алифатических и ароматических кислот. Поначалу повышенная чувствительность к сукцинилхолину объяснялась нарушением функции печени, где синтезируется фермент. Но позднее выяснилось, что причина вовсе не в печени, а в самой псевдхолинэстеразе. Точнее говоря, в генетически запрограммированном изменении ее аминокислотного состава, результатом которого является уменьшение ферментативной активности. На это указывали данные обследования ближайших родственников «гиперчувствительных» пациентов и данные молекулярно-генетического анализа. Они же помогли обнаружить, что генетический дефект передается по рецессивному типу.

Численность индивидов с полным или частичным отсутствием активности псевдохолинэстарзы определяется их этнической принадлежностью. Среди европейцев, к примеру, число людей с повышенной чувствительностью к сукцинилхолину составляет 2-4%, в Южной Индии — 2,5%. Тогда как среди чехов и словаков их численность возрастает до 7%. Среди евреев Ирана и Ирака таких людей и того больше — до 10%.

Выявить гиперчувствительность к сукцинилхолину сравнительно просто. Молекулярно-генетический анализ здесь не нужен: отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью ингибиторов псевдохолинэстеразы — дибукаина (совкаина) и фторида натрия.

Естественно, что при полном или частичном отсутствии псевдохолинэстеразы сукцинилхолин лучше не вводить. Но если все-таки он введен, то при возникновении апноэ врачи рекомендуют незамедлительно ввести пациенту свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы: под влиянием фермента сукцинилхолин гидролизуется и его действие прекращается. Такого же эффекта можно добиться внутривенным введением раствора псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Находка 2. Функции глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) совсем другие, чем у псевдохолинэстеразы. Но при приеме ряда лекарственных средств ее недостаточность тоже может иметь весьма печальные последствия.

И вот почему.

В эритроцитах Г-6-ФДГ катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. При этом образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат. В дальнейшем — при участии глутатионредуктазы — он используется для восстановления глутатиона и для превращения метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион «специализируется» на защите гемоглобина и тиоловых ферментов, поддерживающих нормальную проницаемость мембран эритроцитов при воздействии различных окислителей (среди которых, как известно, встречаются и лекарственные препараты). При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах падает, их мембраны дестабилизируются и в результате прием некоторых лекарств приводит к гемолитическим кризам.

Обычно гемолитический криз начинается с озноба и резкой слабости в сочетании с резким снижением числа эритроцитов. После чего развивается коллапс. Бывает, правда, гораздо реже, что болезнь проявляется иными симптомами — головной болью, сонливостью, рвотой и желтухой.

Впервые острый гемолиз эритроцитов был зафиксирован в 1952 году у солдат-афроамериканцев, принимавших противомалярийный препарат примахин: у каждого десятого солдата препарат провоцировал массивное разрушение эритроцитов. Среди белых солдат подобная реакция наблюдалась в десять раз реже. У всех этих больных активность Г-6-ФДГ была значительно — на 85% — снижена относительно нормы.

В дальнейшем выяснилось, что помимо расовой принадлежности немалую роль играет и пол: у мужчин неадекватная реакция на примахин встречается гораздо чаще. И это неудивительно, гены контролирующие синтез фермента на, рибосомах клеток, локализованы на Х -хромосомах.

К сегодняшнему дню генетикам удалось обнаружить несколько нормальных и около трех сотен атипичных вариантов Г-6-ФДГ, многие из которых несут в себе потенциальную угрозу. Мало того, что при недостаточности фермента гемолитические кризы может вызвать не только примахин, но и другие лекарства. (Причем некоторые препараты проявляют свои гемолитические качества лишь в «условиях максимального благоприятствования» — на фоне инфекции, диабетического ацидоза, недостаточности функции печени и почек.) Их еще могут вызвать и обычные конские бобы, по латинскому названию которых — Vicia fava — было названо «фавизмом» заболевание, связанное с дефицитом Г-6-ФДГ.

Токсичность конских бобов обусловлена В-гликозидами. Вернее, продуктами их гидролиза, обладающими сильным окислительным действием (в 10, а то и в 20 раз более сильным, чем у аскорбиновой кислоты). Может, поэтому за пристрастие матерей к конским бобам грудные дети «расплачиваются» фавизмом. Платят ли они таким же образом за любовь матери к крыжовнику или красной смородине, неизвестно. Но то, что при недостаточности Г-6-ФДГ во избежание неприятностей не стоит есть крыжовник и красную смородину, наукой доказано.

В мире недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы страдает около 200 млн людей.

В одних регионах подобные индивиды не встречаются вообще, в других — их численность достигает 15%, в третьих — атипичные варианты фермента обнаруживаются у каждого третьего жителя. В таких регионах порой вводятся не совсем обычные меры. В Азербайджане, например, дабы хоть как-то снизить заболеваемость фавизмом в 60-х годах было запрещено выращивание конских бобов. Запрет сработал — заболеваемость, действительно, снизилась. Причем существенно.

Находка 3. Как это часто бывает, вскоре после внедрения гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид, тубазид) обнаружилось, что одни и те же дозы этого препарата больные переносят по-разному. Одни — хорошо. Другие, мягко говоря, не очень: у них прием лекарства вызывает тяжелые побочные явления — головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боли за грудиной, раздражительность, бессонницу, тахикардию или полиневрит.

Причина столь разительных отличий — неодинаковая интенсивность метаболизма изониазида. Дело в том, что биотрансформация этого препарата в организме осуществляется, главным образом, за счет ацетилирования при участии N-ацетилтрансферазы — фермента, находящегося в печени человека. (Незначительная часть изониазида гидролизуется или в неизмененном виде выводится с мочой.) Активность N-ацетилтрансферазы генетически детерминирована и у разных людей различна.

У индивидов с низкой активностью фермента после однократного приема изониазида с мочой выделяется 6-7% введенного лекарства, у индивидов с высокой активностью фермента — вдвое больше. Первых принято называть «медленными ацетилизаторами», вторых — быстрыми. Распознать «тип» метаболизатора просто. Спустя 6 часов после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг нужно измерить его концентрацию в плазме крови. Если содержание изониазида составляет примерно 1 мкг/мл, больного можно смело относить к быстрым метаболизаторам. Если же его содержание достигает 5 мкг/мл — больного причисляют к медленным метаболизаторам.

Именно у медленных ацетилизаторов, главным образом, и развиваются побочные эффекты. Для предупреждения полиневрита и некоторых других побочных реакций медленным ацетилизаторам рекомендуется дополнительно назначать пиридоксин. Что касается результатов лечения туберкулеза, то скорость метаболизма на них влияет мало. Только для достижения желаемого терапевтического эффекта быстрым ацетилизаторам препарат нужно назначать в больших дозах. В равной мере это относится к сульфадимезину, гидралазину, празозину, новокаинамиду и кофеину — их скорость ацетилирования тоже характеризуется значительной индивидуальной изменчивостью.

Процентное соотношение медленных и быстрых метаболизаторов изониазиада в различных этнических группах варьирует в очень широких пределах. Среди эскимосов, к примеру, встречается всего 5% медленных метаболизаторов. Среди американцев их численность возрастает до 45%. В Западной Европе и Индии — до 50%, а в Японии — до 90-95%.

Находка 4. Понятие быстрых и медленных метаболизаторов применимо не только к N-ацетилтрансферазе. Много лет назад при исследовании биотрансформации гипотензивного средства дебризохина и антиаритмического препарата спартеина был обнаружен окислительный полиморфизм этих лекарств, известный ныне как окислительный полиморфизм спартеин-дебризохинового типа. Позже выяснилось, что обусловлен наблюдаемый полиморфизм различиями в активности одного из представителей многочисленного семейства цитохромов Р450 — активного участника метаболизма обоих препаратов. Со временем выяснилось, что при участии этого же изофермента, локализованного, как и все другие «члены» семейства цитохромов, в печени, в организме метаболизируется около трех десятков лекарственных средств. Это абсолютно все трициклические антидепрессанты, некоторые нейролептики (например, тиоридазин), β-адреноблокаторы (например, пропранолол), антиаритмики (например, пропафенон) и большинство ингибиторов обратного захвата серотонина.

Пациентов со сниженной активностью системы цитохрома (или с полным ее отсутствием) нарекли медленными метаболизаторами. Пациентов с повышенной активностью всех или, по меньшей мере, одного изофермента системы — быстрыми метаболизаторами. Среди афроамериканцев и монголоидов медленные метаболизаторы встречаются гораздо реже, чем среди представителей белой расы (1-2% и около 7% соответственно). У медленных метаболизаторов нередко развиваются разнообразные нежелательные реакции. Особенно при лечении трициклическими антидепрессантами. Быстрым же метаболизаторам для достижения оптимального эффекта лечения требуются большие дозы препаратов, чем медленным. Но любопытно не это. Если в случае N-ацетилтрансферазы принадлежность к определенной группе всегда ассоциируется с генетическими мутациями, то в случае цитохромов Р450 генетические изменения обнаруживаются далеко не всегда — лишь у 10-30% быстрых метаболизаторов. Почему так происходит — непонятно.

Кстати сказать, некоторые антидепрессанты сами способны оказывать влияние на изоферменты системы цитохромов Р450, что в свою очередь может иметь негативные последствия при одновременном назначении нескольких препаратов. Бывает так, что один из назначенных препаратов стимулирует систему цитохромов. А бывает, что оба препарата, являясь ингибиторами изофермента, начинают конкурировать между собой. Ничем хорошим подобное конкурирование не заканчивается: концентрация обоих препаратов в крови возрастает, что в свою очередь может привести к развитию токсических эффектов.

Если говорить об ингибиторах обратного захвата серотонина, то каждый из них имеет «свои взаимоотношения» с системой цитохромов Р450. К примеру, сертралин, циталопрам и флувоксамин ингибируют изофермент CYP2D6. Но клинического значения ингибирование не имеет. В то же время флувоксамин — сильный ингибитор двух других изоферментов — CYP1A2 и CYP2C19, участвующих в метаболизме большинства третичных аминов. Норфлуоксетин — основной метаболит флуоксетина и нефадозола — ингибирует изофермент CYP2C19, участвующий в реакциях первой фазы метаболизма большинства психотропных средств. Флуоксетин и пароксетин существенно снижают активность изофермента CYP2D6. Поэтому их сочетание с трициклическими антидепрессантами (в частности, амитриптилином и тримипрамином) приводит к резкому увеличению концентрации назначенных препаратов в крови со всеми вытекающими последствиями. Посему при назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с трициклическими антидепрессантами доза последних должна быть значительно ниже обычной. Кроме того, содержание трициклических антидепрессантов в крови нужно обязательно мониторировать.

Новые антидепрессанты — венлафаксин, миртазапин, ребоксетин — тоже метаболизируются в системе цитохромов Р450. Но в сравнении с ингибиторами обратного захвата серотонина их взаимодействия с другими препаратами выражены не столь ярко.

Находка 5. Иногда недостаточность или полное отсутствие фермента может иметь и положительные стороны. Взять хотя бы каталазу, разрушающую перекиси и тем самым защищающую от их пагубного действия многие эндогенные белки, в том числе и гемоглобин. При ее отсутствии менее страшны отравления метанолом, поскольку в этом случае древесный спирт окисляется менее интенсивно и содержание формальдегида — чрезвычайно ядовитого промежуточного продукта окисления — не достигает высокого уровня. Если же спирт этиловый, ситуация несколько иная: при отсутствии (или, по меньшей мере, дефиците) каталазы скорость окисления этилового спирта уменьшается и посему чувствительность к нему возрастает. Но изменение скорости окисления спиртов — не единственное следствие отсутствия каталазы. Подобная ферментопатия может привести и  к развитию патологии. К такому выводу несколько десятилетий назад пришли японские исследователи. Они же и назвали заболевание, связанное с отсутствием каталазы, акаталазией. К концу 70-х в специальной литературе было описано более ста таких больных. Половина из них страдала гангреной ротовой полости и носоглотки. У остальных заболевание протекало бессимптомно.

Таблица 1. Моногенные фармакогенетические признаки
(В. П. Пузырев. Медицинские аспекты экогенетики // Соросовский образовательный журнал, № 6, 1997)

Ферментные или метаболические аномалии Результат и/или заболевание
Некоторые варианты Г-6-ФДГ Гемолиз
Полиморфизм по N-ацетилтрансферазе Понижено ацетилирование некоторых препаратов
Слабое окисление (дебризохин/спартеин) Неспецифические реакции на многие препараты
Варианты псевдохолинэстеразы Продолжительная задержка дыхания под действием сукцинилхолина
Нарушения метаболизма кальция Злокачественная гипертермия после ингаляционной анестезии
Некоторые нестабильные гемоглобины Гемолиз
Различные порфирии Некоторые препараты усиливают симптомы заболевания
Недостаточность метгемоглобинредуктазы Цианоз, вызываемый некоторыми препаратами-окислителями
Полиморфизм по параоксоназе Люди с пониженной активностью фермента (-50%) более подвержены отравлению паратионом
Слабое окисление мефенитоина Тяжелые побочные эффекты мефенитоина
Полиморфизм по тиопуринметилтрансферазе (цитозоля) Неэффективность тиопуриновых препаратов (например, меркантопурина)
Полиморфизм по катехол-о-метилтрансферазе Неэффективность L-допа и α-метилдопа
Недостаточность эпоксигидролазы Гепатоксичность фенитоина

В дальнейшем выяснилось, что обычно акаталазия проявляется в подростковом возрасте рецидивирующими изъязвлениями десен. В более тяжелых случаях выпадают зубы, десны атрофируются и развивается альвеолярная гангрена. Но выраженных изменений в эритроцитах при этом не наблюдается — другие ферменты успешно компенсируют дефицит каталазы.

Как и другие ферментопатии, акаталазия передается по наследству, по аутосомно-рецессивному типу. Диагностика заболевания основывается на данных анамнеза и результатах определения активности каталазы.

Находка 6. Каков тип наследования гена СОМТ, играющего главную роль в развитии нарколепсии — довольно распространенного заболевания (по крайней мере, в США, где от непреодолимой сонливости в дневное время страдает около ста тысяч человек), пока неизвестно. Известно только, что ген, отвечающий за развитие симптомов нарколепсии, контролирует синтез фермента, участвующего в метаболизме нейромедиатора дофамина, который вызывает сонливость, и что у женщин чаще встречается L-форма этого гена. Причем женщины с L-формой гена СОМТ обладают повышенной чувствительностью к модафинилу — препарату, «отгоняющему» сонливость: для получения желаемого эффекта им требуется на 100 мг меньше модафинила, чем мужчинам.

Поиск

Высокая индивидуальность гипотензивного эффекта ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) вынудила исследователей вплотную заняться фармакогенетикой артериальной гипертензии.

Первым объектом изучения стала ренин-ангиотензиновая система, поскольку именно здесь и «разворачиваются» основные события: при участии ренина ангиотензиноген превращается в ангиотензин-I. Ангиотезин-I под действием ангиотензинпревращающего фермента переходит в активную форму — ангиотензин-II, который, действуя через рецепторы, стимулирует синтез эндотелина и вазопрессина, адреналина, норадреналина и альдостерона, вызывает активацию фибробластов и образование коллагеновых волокон. Каждый из этих факторов вносит свой вклад в формирование патологии. Вазопрессин инициирует вазоконстрикцию сосудов и тем самым увеличивает общее периферическое сопротивление сосудов. В результате возникает дополнительная нагрузка на сердце.

Вторичный гиперальдостеронизм приводит к тому, что почки хуже выводят натрий (а следовательно, и жидкость). И в то же время увеличивается выведение из организма ионов калия и магния. Воздействуя на специфические рецепторы в сердце и сосудах, альдостерон, циркулирующий в крови, и альдостерон, присутствующий в тканях, способствует активации фибробластов, увеличению синтеза коллагена и формированию интерстициального фиброза миокарда. Все это ведет к увеличению «жесткости» левого желудочка и усилению диастолической дисфункции миокарда. Кроме того, ренин-ангиотензиновая система ингибирует синтез предсердных натрийуретических пептидов, которые, как известно, обладая мощным диуретическим и натрийуретическим эффектами, снижают артериальное давление и блокируют синтез ренина и альдостерона. Словом, образуется некий порочный круг. Разорвать его могут ингибиторы АПФ. Блокируя синтез ангиотензина-II, они оказывают сосудорасширяющий эффект, уменьшают пред- и постнагрузку на сердце, снижают артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Кроме того, они замедляют процесс ремоделирования сердца, увеличивают сократительную способность миокарда и сердечного выброса, предотвращают электролитный дисбаланс, улучшают функцию эндотелия и, наконец, оказывают антиаритмический и противоишемический эффекты.

Поиск генов, которые способны выступать регуляторами индивидуального ответа на прием ингибиторов АПФ, трудно назвать успешным. В частности, и при коротком курсе терапии, и при длительном применении препаратов никакой связи между полиморфизмом структурного гена ангиотензинпревращающего фермента и антигипертезивным эффектом ингибиторов АПФ выявить не удалось. Это наводит на мысль, что генотип ангиотензинпревращающего фермента в реализации блокады ренин-ангиотензиновой системы на уровне артериального давления решающего значения не имеет. Не влияет генотип ангиотензинпревращающего фермента и на гипотензивное действие β-блокаторов (к примеру, атенолола) и блокатора кальциевых каналов (к примеру, нифедипина). Вместе с тем, на других эффектах блокады ренин-ангиотензиновой системы — гипертрофию левого желудочка, диастолическую функцию левого желудочка, протеинурию — полиморфизм этого гена, по-видимому, сказывается. В пользу такого предположения свидетельствует то, что влияние ингибиторов АПФ на плазменный уровень ангиотензинпревращающего фермента, действительно, зависит от наличия у больного вполне определенного аллеля этого фермента. Учитывая, что активация ренин-ангиотензиновой системы играет ведущую роль в развитии гипертрофии и фиброза миокарда, вполне логично допустить, что пациенты с более высоким уровнем ангиотензинпревращающего фермента будут хуже поддаваться лечению ингибиторами АПФ. Интересно, что у больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью тот же аллель нередко приводит к развитию кашля, как побочного эффекта терапии ингибиторами АПФ.

Относительно участия двух других генов ренин-ангиотензиновой системы — гена ангиотензиногена и гена рецептора 1-го типа к ангиотензину-II — в формировании индивидуального ответа на прием гипотензивных препаратов единого мнения нет. Имеющиеся результаты крайне противоречивы.

Есть исследование, проведенное на небольшой выборке пациентов, которое показывает, что один из аллелей гена ангиотензиногена ассоциирован с более значительным снижением артериального давления при лечении ингибиторами АПФ. Однако воспроизвести эти результаты никому пока не удалось ни в отношении ингибиторов АПФ, ни в отношении β-блокаторов и кальциевых антагонистов.

Касательно гена рецептора 1-го типа большинство исследователей пришли к выводу об отсутствии какой-либо связи между его полиморфизмом и индивидуальной чувствительностью к ингибиторам АПФ. В то же время, по некоторым данным, наличие мутантного аллеля сопряжено с различным ответом органов-мишеней, в частности, сосудистой стенки, на терапию ингибиторами АПФ.

Так что, судя по имеющимся (правда, немногочисленным) данным, генетические особенности ренин-ангиотензиновой системы в некоторой степени все же могут определять плейотропные эффекты антигипертензивных препаратов на различные параметры гемодинамики, а также на структуру и функции сердечно-сосудистой системы. Однако для более детального понимания предполагаемой взаимосвязи нужны дополнительные исследования.

Литература

  1. Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия.— М: Медицина, 1990.
  2. Фармакогенетика // htth://mediasphera.aha.ru
  3. Шляхто В. А., Конради А. О. Блокирование ренин-ангиотензиновой системы при артериальной гипертензии: фармакогенетический подход // Артериальная гипертензия.— Т. 4.— 2002.— № 3.
  4. Пузырев В. П. Медицинские аспекты экогенетики // Соросовский образовательный журнал.— 1997.— № 8.
  5. Фармакокинетика и фармакогенетика антидепрессантов // http://www.tmn.ru
  6. Наследственные дефекты ферментных систем // http: // www:medi.ru




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика