Логотип журнала "Провизор"








Результаты третьего раунда программы профессионального тестирования лабораторий «Фарма-тест» в системе Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины

С. В. Сур, Н. Н. Архипова, Н. Н. Зволинская, Д. А. Леонтьев
Государственная инспекция по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины,
Центральная лаборатория по анализу качества лекарственных средств,
Научно-экспертный фармакопейный центр

В рамках программы постаккредитационного надзора за работой лабораторий в системе Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины (далее — ГИ МЗ) в сентябре-октябре 2001 года был проведен первый раунд программы профессионального тестирования лабораторий (ППТ) «Фарма-тест», в ходе которого 30 лабораторий территориальных государственных инспекций и 5 лабораторий других организаций проводили определение содержания натрия хлорида в 0,9% растворе натрия хлорида и измерение значения рН в трех буферных растворах [1]. Во втором раунде ППТ в системе ГИ МЗ в апреле-мае 2002 г. приняли участие все участники первого раунда, а также лаборатории 10 отечественных фармацевтических предприятий [2].

С учетом опыта проведения первых раундов были сформулированы методологические подходы по организации ППТ в системе ГИ МЗ [3], которые были учтены при подготовке третьего раунда.

В третьем раунде ППТ приняли участие 56 лабораторий, в том числе 30 лабораторий территориальных государственных инспекций, 8 лабораторий, сотрудничающих с ГИ МЗ, 12 лабораторий отечественных фармацевтических предприятий и 6 национальных лабораторий по контролю лекарственных средств стран СНГ (Армении, Беларуси, Молдовы, Казахстана, Кыргызстана и Узбекистана).

Перед участниками третьего раунда были поставлены следующие задачи:

  1. Спектрофотометрическое определение содержания кислоты салициловой в 1% спиртовом растворе кислоты салициловой с помощью ФСО кислоты салициловой.
  2. Определение содержания кальция глюконата в двух образцах таблеток кальция глюконата по 0,5 г титриметрическим методом.
  3. Определение содержания линкомицина гидрохлорида в субстанции методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью ФСО.

Отличительная особенность третьего раунда — разработка организаторами формы протокола для участников с подробным описанием методики проведения исследований, куда лабораториям-участникам нужно было внести информацию об условиях проведения экспериментов, все полученные первичные и промежуточные данные, а также конечные результаты. Это дало возможность отследить ход работы участников и в некоторых случаях выявить ошибки и причины получения неудовлетворительных результатов.

1. Определение содержания кислоты салициловой в тестовом образце раствора кислоты салициловой спиртового 1% методом УФ-спектрофотометрии

Были получены результаты определения содержания кислоты салициловой в тестовом образце раствора кислоты салициловой спиртового 1% от 56 лабораторий-участниц, в том числе 30 лабораторий территориальных государственных инспекций по контролю качества лекарственных средств (далее — ЛАКЛС), 8 лабораторий, сотрудничающих с ГИ МЗ Украины, 12 лабораторий отечественных фармацевтических предприятий и 6 национальных лабораторий стран СНГ.

Приписное значение содержания кислоты салициловой в тестовом образце раствора кислоты салициловой спиртового 1% (в процентах от номинального значения) составило 95,4%.

Оценку предоставленных результатов проводили путем сравнения разности между результатами, полученными участниками, и приписным значением и требованиями к полной погрешности анализа, которая, исходя из формулы As 0,32 В и пределов содержания кислоты салициловой В = ± 10%, не должна превышать 3,2%.

Оценка результатов, полученных лабораториями-участницами при проведении данного определения, осуществлялась следующим образом:

  • результаты, для которых отклонение от приписного значения по абсолютному значению было меньше или равнялось 3,2%, считались удовлетворительными;
  • результаты, для которых отклонение по абсолютному значению было больше 3,2%, считались неудовлетворительными.

Полученные результаты всех лабораторий-участниц приведены на рисунке 1.

Рисунок 1. Отклонения от приписного значения результатов определения содержания кислоты салициловой в тестовом образце раствора кислоты салициловой спиртового 1% лабораториями-участницами (за исключением лабораторий под кодами 19 и 32) третьего раунда ППТ «Фарма-тест»

Поскольку два результата (1,0% и 0,987%, представлены соответственно лабораториями под кодами 19 и 32) значительно отличались от приписного значения, на рисунке 1 они не приведены.

Общие результаты определения содержания кислоты салициловой в тестовом образце раствора кислоты салициловой спиртового 1% лабораториями-участниками приведены в таблице 1.

Таблица 1. Общие результаты определения содержания кислоты салициловой в тестовом образце раствора кислоты салициловой спиртового 1%, полученные лабораториями-участницами третьего раунда ППТ «Фарма-тест»

Приписное значение 95,4%
Среднее значение результатов участников (за исключением результатов 1,0% и 0,987% лабораторий под кодами 19 и 32 соответственно) 98,5%
Максимальное значение результатов участников 102,8%
Минимальное значение результатов участников (за исключением результатов 1,0% и 0,987% лабораторий под кодами 19 и 32 соответственно) 93,6%
Общее количество участников 56
Количество участников, которые получили удовлетворительные результаты 27
Количество участников, которые получили неудовлетворительные результаты 29
Количество результатов, которые меньше приписного значения 4

Следовательно, 27 лабораторий (48,2%) получили удовлетворительные результаты, т. е. отклонение от приписного значения для предоставленных результатов не превышало 3,2%.

Результаты 29 лабораторий были неудовлетворительными, т. е. отклонение от приписного значения для предоставленных результатов превышало 3,2%.

Результаты подавляющего большинства лабораторий-участниц (92,9%) были завышены.

Анализ полученных отчетов показал, что основными источниками ошибок при определении содержания кислоты салициловой в тестовом образце раствора кислоты салициловой спиртового 1% могли быть:

  1. Ошибки при взятии навесок, разведениях и приготовлении растворов.
  2. Ошибка прибора при определении значения оптической плотности (несоответствие шкалы оптических плотностей и длин волн спектрофотометра требованиям ГФУ и Европейской Фармакопеи). Около половины лабораторий не проводили проверку приборов на соответствие требованиям ГФУ и Европейской Фармакопеи. У трех лабораторий приборы (СФ-26 и СФ-46) не отвечали требованиям ГФУ и Европейской Фармакопеи.
  3. Лаборатории под кодами 04, 28, 47, 50 и 56 проводили измерения при температуре, которая превышала пределы, указанные в ГФУ и Европейской Фармакопее (20 ± 1°С). Лаборатория под кодом 52 проводила приготовление растворов при 18,3°С, измерение растворов образцов при 20°С, а растворов стандартов — при 23°С. Это могло стать причиной возникновения погрешности определения оптической плотности.
  4. У 14,5% участников относительное стандартное отклонение результатов трех параллельных испытаний образца или стандарта превышало 1,6%. 10,9% участников проводили определение с ненадлежащей точностью (доверительный интервал превышал 3,2%). Это могло быть связано с погрешностью при взвешивании, взятии аликвот, при разведениях, а также с качеством мерной посуды (колб и пипеток) и т. п. или погрешностью измерения оптической плотности прибором.
  5. У 58,9% участников относительное стандартное отклонение результатов параллельных измерений оптической плотности одного и того же раствора превышало 0,25%. Это могло быть связано с погрешностью измерения оптической плотности прибором, загрязнением стенок кювет или, скорее всего, ненадлежащим качеством кюветодержателя, что не позволяет получать воспроизводимые значения последовательных измерений оптической плотности.
  6. Приборы большинства лабораторий, которые принимали участие в третьем раунде ППТ, не позволяли проводить измерения оптической плотности с надлежащей точностью (по меньшей мере, до четвертого знака после запятой), что могло приводить к большой погрешности при определении. СФ-26 позволяет измерять оптическую плотность с точностью до трех знаков после запятой, а лаборатории под кодами 40 и 54 проводили измерения с точностью до двух знаков после запятой.
  7. Ошибки в предоставлении результата. Лаборатории под кодами 19 и 32 в отчетах привели результаты определения содержания кислоты салициловой в процентах (0,987% и 1,0% соответственно), тогда как и в инструкции для участников, и в форме отчета отмечалось, что результаты должны приводиться в процентах от номинального содержания.
  8. Ошибки при расчетах. Результаты 26 лабораторий, при перерасчете по приведенным первичным данным, отличались от предоставленных в отчетах. Это, прежде всего, связано с округлением промежуточных данных. В подавляющем большинстве случаев такие ошибки являются несущественными. Но для некоторых лабораторий-участниц (под кодами 32 и 33) погрешность в расчетах привела к предоставлению в отчете неудовлетворительных конечных результатов, в то время как при правильных перерасчетах первичных данных эти результаты были бы удовлетворительными.

Кроме того, участники допустили ряд ошибок при оформлении отчетов:

Лаборатории под кодами 01, 07, 13, 20, 22, 24, 25, 28, 30, 31, 32, 35, 37, 46 и 53 в таблице 1.1 отчета представили навески ФСО кислоты салициловой в граммах вместо миллиграмм.

Лаборатории под кодами 17, 30 и 32 представили результат среднего значения удельного показателя поглощения кислоты салициловой в растворе стандарта с точностью до двух знаков после запятой вместо одного.

Лаборатории под кодами 29 и 41 представили результат содержания кислоты салициловой в тестовом образце с точностью до двух знаков после запятой вместо одного. Лаборатория под кодом 40 представила результат содержания кислоты салициловой в тестовом образце с точностью до целых вместо одного знака после запятой.

Лаборатория под кодом 08 неверно определила удельный показатель поглощения кислоты салициловой в растворе стандарта. Расчеты удельного показателя поглощения необходимо было проводить по формуле

(среднее значение, согласно приведенным первичным данным, составляет 530,9). Но конечный результат этой лабораторией рассчитан верно.

Выводы

  1. В определении содержания кислоты салициловой в тестовом образце раствора кислоты салициловой спиртового 1% принимали участие 56 лабораторий, в том числе 30 лабораторий территориальных государственных инспекций, 8 лабораторий, сотрудничающих с ГИ МЗ Украины, 12 лабораторий отечественных фармацевтических предприятий и 6 национальных лабораторий стран СНГ.
  2. Результаты 27 лабораторий-участниц были удовлетворительными (отклонение от приписного значения не превышало 3,2%), 29 — неудовлетворительными (отклонение от приписного значения превышало 3,2%).
  3. Основными источниками ошибок при определении содержания кислоты салициловой в тестовом образце раствора кислоты салициловой спиртового 1% могли быть:
    • Ошибки при взятии навесок, разведениях и приготовлении растворов.
    • Ошибка прибора при определении значения оптической плотности (соответствие шкалы оптических плотностей и длин волн спектрофотометра требованиям ГФУ и Европейской Фармакопеи).
    • Проведение измерений и приготовление растворов при температуре, которая отличается от указанной в ГФУ и Европейской Фармакопее.
    • Ненадлежащая точность проведения измерений (существенные различия результатов параллельных испытаний).
    • Невоспроизводимость значений последовательных измерений оптической плотности одного и того же раствора.
    • Измерение оптической плотности с точностью до третьего или второго знака после запятой могло привести к большой погрешности при определении.
    • Ошибки предоставления результата.
    • Ошибки при расчетах.

2. Определение содержания кальция глюконата в тестовых образцах таблеток кальция глюконата 0,5 г с. 181202 производства ООО «Агрофарм» и с. 1011202 производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница»

Результаты определения содержания кальция глюконата в тестовых образцах таблеток кальция глюконата 0,5 г с. 181202 производства ООО «Агрофарм» и с. 1011202 производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» были получены от 52 лабораторий-участниц, в том числе 30 лабораторий территориальных государственных инспекций, 6 лабораторий, сотрудничающих с ГИ МЗ Украины, 10 лабораторий отечественных фармацевтических предприятий и 6 национальных фармацевтических лабораторий стран СНГ.

Приписное значение содержания кальция глюконата в тестовых образцах таблеток кальция глюконата 0,5 г составляло:

  • с. 181202 производства ООО «Агрофарм» — 0,943 г/г;
  • с. 1011202 производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» — 0,942 г/г.

Оценку предоставленных результатов проводили путем сравнения разности между полученными результатами и приписным значением с требованием к полной погрешности анализа, которое, исходя из формулы As 0,32 В и пределов содержания кальция глюконата В = ± 5%, не должна превышать 1,6%.

При рассмотрении полученных результатов было установлено, что разность значений средней массы таблеток, полученных разными участниками, превышала или была близкой (для указанных серий соответственно 1,74% и 1,56%) к предложенному интервалу допустимого отклонения от приписного значения содержания кальция глюконата в таблетках. Учитывая этот факт, оценку результатов определения содержания кальция глюконата в таблетках проводили в перерасчете на 1 г таблеточной массы.

Оценка результатов, полученных лабораториями-участницами при проведении данного определения, проводилась следующим образом:

  • результаты, для которых отклонение от приписного значения по абсолютному значению было меньше или равнялось 1,6%, считались удовлетворительными;
  • результаты, для которых отклонение от приписного значения по абсолютному значению было больше 1,6%, считались неудовлетворительными.

Полученные результаты определения содержания кальция глюконата в тестовых образцах всех лабораторий-участниц приведены на рисунках 2-3.

Рисунок 2. Отклонение от приписного значения результатов определения содержания кальция глюконата в тестовом образце таблеток кальция глюконата 0,5 г с. 181202 производства ООО «Агрофарм» лабораториями-участницами третьего раунда ППТ «Фарма-тест»

Рисунок 3. Отклонение от приписного значения результатов определения содержания кальция глюконата в тестовом образце Таблеток кальция глюконата 0,5 г с. 1011202 производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» лабораториями-участницами третьего раунда ППТ «ФАРМА-ТЕСТ»

Общие результаты определения содержания кальция глюконата в тестовых образцах таблеток кальция глюконата 0,5 г с. 181202 производства ООО «Агрофарм» и с. 1011202 производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» приведены в таблице 2.

Таблица 2. Общие результаты определения содержания кальция глюконата в тестовых образцах таблеток кальция глюконата 0,5 г с. 181202 производства ООО «Агрофарм» и с. 1011202 производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница», полученные лабораториями-участницами третьего раунда ППТ «Фарма-тест»

  Таблетки «Агрофарм» Таблетки «Дарница»
Приписное значение 0,943 г/г 0,942 г/г
Среднее значение результатов участников 0,939 г/г 0,942 г/г
Среднее значение результатов участников (без неудовлетворительных результатов) 0,943 г/г 0,941 г/г
Максимальное значение результатов участников 0,960 г/г 1,020 г/г
Минимальное значение результатов участников 0,857 г/г 0,9161 г/г
Общее количество участников 52 52
Количество участников, которые получили удовлетворительные результаты 43 46
Количество участников, которые получили неудовлетворительные результаты 9 6
Количество результатов, превышающих приписное значение 20 (38,5%) 21 (40,4%)

Итак, удовлетворительные результаты получили 43 лаборатории (82,69%) по тестовому образцу таблеток кальция глюконата с. 181202 производства ООО «Агрофарм» и 46 лабораторий (88,46%) по тестовому образцу таблеток кальция глюконата с. 1011202 производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Результаты 9 и 6 лабораторий по тестовым образцам таблеток кальция глюконата производства ООО «Агрофарм» и ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница», соответственно, были неудовлетворительными, т. е. отклонение от приписного значения превышало 1,6%.

Анализ полученных отчетов показал, что основными источниками ошибок при определении содержания кальция глюконата в тестовых образцах таблеток кальция глюконата 0,5 г могли быть:

  • Несоблюдение приведенных методик установления титра 0,05 М раствора трилона Б и определение содержания кальция глюконата.
  • Ошибки при взятии навесок, разведениях и приготовлении растворов.
  • Использование некалиброванной мерной посуды и посуды недостаточного класса точности.
  • Ненадлежащая точность определения объема титранта, израсходованного на титрование и, соответственно, установление его титра.
  • Неполное высвобождение кальция глюконата из таблеточной матрицы.
  • Неправильное установление конечной точки титрования.
  • Неправильное проведение расчетов или проведение их с ненадлежащей точностью, в частности определение массы таблеток и коэффициента поправки титрованного раствора.

Кроме того, следует отметить, что некоторыми участниками были допущены ошибки при расчете относительного стандартного отклонения полученных результатов.

Выводы

  1. В исследовании определения содержания кальция глюконата в тестовых образцах таблеток кальция глюконата 0,5 г с. 181202 производства ООО «Агрофарм» и с. 1011202 производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» принимали участие 52 лаборатории-участницы, в том числе 30 лабораторий территориальных государственных инспекций, 6 лабораторий, сотрудничающих с ГИ МЗ Украины, 10 лабораторий отечественных фармацевтических предприятий и 6 национальных фармацевтических лабораторий стран СНГ.
  2. Удовлетворительные результаты получили 43 лаборатории (82,7%) по тестовому образцу таблеток кальция глюконата производства ООО «Агрофарм» и 46 лабораторий (88,46%) по тестовому образцу таблеток кальция глюконата производства ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница». Результаты исследования тестовых образцов таблеток кальция глюконата производства ООО «Агрофарм» и ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница», соответственно, были неудовлетворительными у 9 и 6 лабораторий, т. е. отклонение от приписного значения для полученных результатов превышало 1,6%.
  3. Анализ полученных отчетов показал, что основными источниками ошибок при определении содержания кальция глюконата в тестовых образцах таблеток кальция глюконата 0,5 г могли быть:
    • Несоблюдение приведенных методик установления титра 0,05 М раствора трилона Б и определение содержания кальция глюконата.
    • Ошибки при взятии навесок, при разведениях и приготовлении растворов.
    • Использование некалиброванной мерной посуды и посуды недостаточного класса точности.
    • Ненадлежащая точность определения объема титранта, израсходованного на титрование и, соответственно, установление его титра.
    • Неполное высвобождение кальция глюконата из таблеточной матрицы.
    • Неправильное установление конечной точки титрования.
    • Неправильное проведение расчетов или проведение их с ненадлежащей точностью, в частности определение массы таблеток и коэффициента поправки титрованного раствора.

3. Определение содержания линкомицина в тестовом образце линкомицина гидрохлорида методом жидкостной хроматографии

Результаты определения содержания линкомицина в тестовом образце линкомицина гидрохлорида были получены от 20 лабораторий-участниц, в том числе 7 лабораторий, сотрудничающих с ГИ МЗ Украины, 7 лабораторий отечественных фармацевтических предприятий и 6 национальных лабораторий стран СНГ.

Приписное значение содержания линкомицина в тестовом образце линкомицина гидрохлорида составляло 85,2%.

Оценку предоставленных результатов проводили путем сравнения разности между полученным результатом и приписным значением и требованиями к полной погрешности анализа. Исходя из норм Европейской Фармакопеи, для анализа субстанций методом ВЭЖХ, была принята максимально допустимая неопределенность результатов анализа 2%. Таким образом, отклонение результата анализа от приписного значения для тестового образца линкомицина гидрохлорида не должна превышать 2%. Кроме того, «качество» полученных результатов контролировали по сходимости для полученных параллельных хроматограмм. Доверительный интервал для результата анализа, рассчитанный из объединенного стандартного отклонения для всех измерений, не должен превышать максимально допустимой неопределенности результатов анализа, т. е. 2,0%.

Оценка результатов, полученных лабораториями-участницами при проведении данного определения, осуществлялась следующим образом:

  • результаты считались возможными, если доверительный интервал для результата анализа не превышал 2,0%;
  • результаты, для которых отклонение от приписного значения по абсолютному значению было меньше или равнялось 2,0%, считались удовлетворительными;
  • результаты, для которых отклонение по абсолютному значению были больше 2,0%, считались неудовлетворительными.

Для всех полученных результатов доверительный интервал не превышал 2,0%. Для всех полученных результатов абсолютное значение отклонения от приписного значения не превышало 2,0%. Таким образом, все участники получили удовлетворительные результаты.

Полученные результаты всех лабораторий-участниц приведены на рисунке 4.

Рисунок 4. Отклонения от приписного значения результатов определения содержания линкомицина гидрохлорида в тестовом образце линкомицина гидрохлорида лабораториями-участницами третьего раунда ППТ «Фарма-тест»

Общие результаты определения содержания линкомицина в тестовом образце линкомицина гидрохлорида приведены в таблице 3.

Таблица 3. Общие результаты определения содержания линкомицина в тестовом образце линкомицина гидрохлорида, полученные лабораториями-участницами третьего раунда ППТ «Фарма-тест»

Приписное значение 85,2%
Среднее значение результатов участников 84,93%
Среднее значение отклонения от приписного значения -0,27%
Максимальное значение результатов участников 86,3%
Минимальное значение результатов участников 83,3%
Общее количество участников 20
Количество участников, которые получили удовлетворительные результаты 20
Количество участников, которые получили неудовлетворительные результаты 0
Количество результатов, превышающих приписное значение 5 (25 %)

Итак, все лаборатории получили удовлетворительные результаты, т. е. абсолютное значение отклонения представленных результатов от приписного значения не превышало 2,0%.

Следует отметить, что модуль среднего отклонения от приписного значения составил 0,27%, что является незначимым по сравнению с максимальной неопределенностью результатов 2,0% (критерий незначимости — 0,32*2,0 = 0,64%). Таким образом, можно сказать, что среднее значение результатов участников не отличается значимо от приписного значения.

Результаты подавляющего большинства лабораторий-участниц (75%) были меньше приписного значения.

Выводы

  1. В определении содержания линкомицина гидрохлорида в тестовом образце линкомицина гидрохлорида принимали участие 20 лабораторий, в том числе 7 лабораторий, сотрудничающих с ГИ МЗ Украины, 7 лабораторий отечественных фармацевтических предприятий и 6 национальных лабораторий стран СНГ.
  2. Результаты всех лабораторий-участниц были возможными (доверительный интервал для результата анализа не превышал 2,0%) и удовлетворительными (отклонение от приписного значения было не больше 2,0%). При этом результаты анализа подавляющего большинства лабораторий-участниц легко вписывалось в отклонение +1,0% от приписного значения.

Литература

  1. Сур С. В., Герасимчук Т. В., Архипова Н. М., Зволинская Н. Н., Макаренко А. Г. Результаты первого экспериментального раунда программы профессионального тестирования «Фарма-тест» в системе Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины // Провизор.— 2002.— № 9.— С. 3-6.
  2. Сур С. В., Архипова Н. М., Зволинская Н. Н. Результаты второго экспериментального раунда программы профессионального тестирования «Фарма-тест» в системе Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины // Провизор.— 2003.— № 2.— С. 30-35.
  3. Сур С. В., Архіпова Н. М., Зволінська Н. М. Створення системи професійного тестування лабораторій в системі державної інспекції з контролю якості лікарських засобів МОЗ України // Збірник наукових статей ЗДМУ «Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики».— 2003.— Вип. Х.— С. 102-105.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика