Логотип журнала "Провизор"








Контроль качества и производство мягких лекарственных средств в свете требований Государственной фармакопеи Украины

И. М. Перцев, С. А. Гуторов, Г. В. Загорий, Е. Л. Халеева
Национальная фармацевтическая академия Украины

Вышло в свет первое издание Государственной фармакопеи Украины (ГФУ), содержащее статьи по общим методам контроля качества лекарственных препаратов, которые существенно переработаны, дополнены и максимально гармонизированы с Европейской фармакопеей. Выполнение требований, изложенных в ГФУ, потребует от всех субъектов фармацевтической деятельности не только определенных знаний, усилий и времени на адаптацию, но и пересмотра привычных взглядов на лекарства, понятий о их качестве, подходов к созданию, изучению, организации производственных процессов, соблюдению условий хранения, а также применения.

Подтверждением сказанному может служить общая фармакопейная статья ГФУ «Unguenta». Под собирательным понятием «мази» включены все «мягкие лекарственные средства»: мази, гели, кремы, пасты, линименты,— которые «характеризуются специфическими реологическими свойствами при установленной температуре хранения, имеют неньютоновский тип течения и могут характеризоваться определенной структурной вязкостью, псевдопластическими, пластическими и тиксотропными свойствами». Новые подходы ГФУ к определению мягких лекарственных средств требуют более детального рассмотрения приведенных выше понятий.

К этому же побуждает относительно большой ассортимент мазей на фармацевтическом рынке (свыше 550 наименований), их востребованность пациентами, а также отсутствие приложения к общей фармакопейной статье, содержащего методические подходы к определению этих специфических понятий. Введение иного, чем в ГФ ХІ издания, определения «мази1» продиктовано велением времени, поскольку реология и реологические методы получили широкое распространение во всех отраслях народного хозяйства [5], в том числе и медицине. Эти методы базируются на определении структурно-механических свойств различных материалов при условии, если они относятся к дисперсным системам, обладающим свойствами к деформации (изменение формы или размеров) и течению (относительное смещение частиц материального тела без нарушения его непрерывности).

1 По ГФ ХІ – «Мази это мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки»

В соответствии с концепцией реологии, науки о деформации и течении различных тел, к основным реологическим (или структурно-механическим) свойствам мазей относятся: пластичность, эластичность, структурная вязкость, тиксотропность и др., определение которых может служить эффективным и объективным контролем их качества при производстве и хранении [8].

Мази относятся к структурированным дисперсным системам, состоящим из двух фаз (твердой и жидкой). Твердые частицы в мазях могут быть представлены как носителями, так и лекарственными субстанциями, иметь очень мелкие размеры, различную форму и образовывать пространственный структурный каркас. Микроструктура одной и той же мази в зависимости от температуры, степени и продолжительности обработки (гомогенизации), скорости охлаждения и др. факторов может изменяться. Однако при постоянстве рецептуры, технологического процесса и соблюдении режима хранения можно получить идентичную картину микроструктуры и свойств мази, что может служить показателем ее качества [7, 8].

Как показали экспериментальные исследования, большинство мазей в довольно широком интервале температур ведут себя как упругие тела, которые под влиянием деформирующих (механических) сил обладают обратимой деформацией. При приложении механической силы большей, чем предельная (предел текучести для каждой мази свой), мазь способна непрерывно и необратимо деформироваться или течь. Причем этот предел текучести может проявляться ниже температуры плавления мази. Это явление объясняется увеличением кинетической энергии частиц их структурного каркаса и разрывом связей между частицами под влиянием деформирующих сил. Однако текучесть мазей, как пластических тел, отличается от текучести вязких жидкостей и не подчиняется закону Ньютона. Вязкость мазей может изменяться в широких пределах с изменением условий, в которых происходит течение, а именно: с изменением деформирующей силы (напряжение сдвига), скорости течения (градиент скорости сдвига), температуры, степени гомогенизации и других переменных факторов.

Рис. 1. Деформация жидкости между двумя пластинами (а) и в трубке (б)

Наиболее важной реологической характеристикой, определяющей свойства дисперсной системы, является вязкость (внутреннее трение). Вязкость — это мера сопротивления при передвижении одного слоя жидкости по отношению к другому под действием внешних сил. На рис.1 показана деформация вязкой идеальной жидкости, течение которой подчиняется закону Ньютона, находящейся между двумя взаимно параллельными пластинами, одна из которых (нижняя) неподвижна (рис. 1а), и движение жидкости в трубке (рис. 1б). Верхняя пластина площадью S сдвигается под действием силы F со скоростью v. Массу жидкости можно условно разделить на параллельные слои, которые «текут» с определенными скоростями. Если обозначить разность скоростей между двумя соседними слоями через dv, а расстояние между ними через dх, то отношение dv/dx будет называться градиентом скорости Dr (с-1). Напряжение сдвига t (Па) определяется по формуле:

После некоторых преобразований уравнения вязкости Ньютона можно получить выражение, характеризующее физический смысл коэффициента вязкости (Па · с):

 , откуда

 ,   или   

где:

F — сила сдвига;
S — площадь, к которой приложена эта сила;
D — скорость деформации (или градиент скорости сдвига);
— напряжение сдвига;
— вязкость жидкости (материала, тела).

При построении графиков зависимости скорости деформации материала (Dr) от напряжения сдвига () можно получить кривые его течения, которые принято делить на отдельные разновидности или типы. В том случае, когда скорость деформации (течения) материала при определенной температуре прямопропорциональна приложенному напряжению сдвига и кривая течения «а» (рис. 2) проходит через начало координат, его принято относить к классу ньютоновских (идеальных) жидкостей, например, вода, спирты, растительные и минеральные масла, полиэтиленоксид-400, «Эсилон-5» и др. Течение растворов полимеров, слабоконцентрированных коллоидных систем и гелей обычно характеризуется кривой «б».

Рис. 2. Характеристика различных материалов с учетом их скорости деформации (Dr) от приложенного напряжения сдвига (t)

В фармацевтической практике наиболее часто используются дисперсные системы, которые не подчиняются закону Ньютона. Их вязкость при заданных температуре и давлении не остается постоянной и зависит от напряжения сдвига. В этих системах зависимость «напряжение сдвига» () от «скорости сдвига» (D) имеет нелинейный характер. Такие системы называют неньютоновскими, или аномальными, в которых начало кривой «в» не совпадает с началом координат. При малых скоростях сдвига их структура разрушается и полностью восстанавливается (в этом случае система имеет наибольшую вязкость). С увеличением скорости сдвига разрушение структуры начинает преобладать над восстановлением, и вязкость уменьшается. При больших скоростях сдвига структура полностью разрушается и система начинает течь. Минимальное значение величины напряжения сдвига (1), необходимое для начала течения системы, называется первым пределом текучести. При дальнейшем увеличении напряжения сдвига на отрезке 11 наблюдается некоторый период псевдопластического течения (кривая текучести имеет вогнутость), после чего наступает истинное пластичное течение, которое на реограмме представлено прямой линией. К системам с пластичным течением относится большинство мягких лекарственных средств.

Многие мази и высокомолекулярные соединения относят к тиксотропным системам, реологические свойства которых определяются не только скоростью сдвига, но и продолжительностью сдвига. Тиксотропность — это свойство дисперсной системы изменять свою структуру под влиянием механических воздействий и восстанавливать прежнюю структуру после прекращения этого воздействия. При графическом изображении этих процессов в координатах: скорость сдвига — напряжение сдвига, «восходящая» кривая, характеризующая разрушение системы, отличается от «нисходящей» кривой, характеризующей восстановление системы, и объясняется сохранением остаточной деформации после сильного ослабления структуры под влиянием ранее приложенного напряжения. Такое поведение тиксотропной системы принято называть гистерезисом, а реограмму, отражающую эти процессы,— «петлей гистерезиса». Ширина «петли гистерезиса» может служить относительной оценкой степени структурообразовательных процессов в дисперсной системе и характеризует намазываемость и распределение на поверхности, способность к наполнению туб при фасовке, выдавливаемость из туб и другие свойства мази.

Рис. 3. Оптимум консистенции гидрофильных мазей (АБ–ВГ) и реограммы течения мази «Метрокаин»

В настоящее время экспериментально определен диапазон основных реологических характеристик (реологические оптимумы консистенции и намазываемости) гидрофильных и липофильных мазей, определяющих их оптимальную консистенцию с потребительской точки зрения [1, 2, 6]. Для оценки консистенции мази строят реограммы ее текучести в диапазоне скоростей сдвига от 1,5 до 1312 с-1 при 20°С (предполагаемая температура хранения мази). Реологический оптимум консистенции в этом диапазоне скоростей сдвига для гидрофильных мазей характеризуется пределом текучести 45–160 Па и эффективной вязкостью 0,34–108 Па · с (ограничен кривыми АБ и ВГ на рис. 3). Для мазей, имеющих липофильный характер, реологический оптимум консистенции определяется пределом текучести 35–140 Па и эффективной вязкостью 0,32–93,3 Па · с.

Рис. 4. Реологический оптимум намазываемости гидрофильных мазей

На рис. 4 графически изображен реологический оптимум намазываемости на кожный покров (площадь АБВГДЕКЛМ)2 гидрофильных мазей, который характеризуется скоростями сдвига 125–275 с-1 и развивающимися при этих скоростях напряжениями сдвига 87–250 Па. Намазываемость липофильных мазей можно считать удовлетворительной, если при скоростях сдвига 190–320 с-1 возникает напряжение сдвига в диапазоне 115–240 Па.

2 Реологические оптимумы консистенции и намазываемости мазей на кожный покров установлены путем корреляции данных инструментального и органолептического методов оценки потребительских свойств с использованием производственных образцов и модельных мазеобразных систем [1, 2]

В последнее время реологические характеристики все чаще используются при разработке новых составов мазей [3, 6] и организации их производства [4, 5, 7].

На реологические свойства дисперсных систем могут влиять химическая природа входящих компонентов, межмолекулярные силы взаимодействия между ними и дисперсной средой, рН, температура, способ и продолжительность механического воздействия на систему и другие факторы [7, 8].

Таким образом, мягкие лекарственные средства со стандартными свойствами могут быть получены только при условии применения современной высокомеханизированной технологии, соблюдения правил надлежащей производственной практики, наличия и использования объективных методов определения их основных реологических параметров.

Реологические характеристики в значительной мере определяют качество мази и должны контролироваться на протяжении всего ее жизненного цикла (от разработки состава до использования), включая такой важный этап, как технологический процесс и его аппаратурное оснащение.

Литература

  1. Аркуша А. А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции. Дисс. …канд. фарм. наук.— Харьков, 1982.— 192 с.
  2. Аркуша А. А., Перцев И. М. Оценка и контроль консистенции мазей с использованием реограмм / Информационное письмо.— К.: РЦНМИ МЗ УССР, вып. 10 по проблеме «Фармация», 1983.— 2 с.
  3. Ляпунов А. Н., Воловик Н. В. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 2. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами // Фармаком.— 2001.— № 2.— С. 52–61.
  4. Ляпунов Н. А., Хованская Н. П., Безуглая Е. П., Долейко Н. В. К вопросу о стандартизации мягких лекарственных средств // Фармаком.— 1999.— № 2.— С. 36–41.
  5. Мачихин Ю. А., Махичин С. А. Инженерная реология пищевых материалов.— М.: Легкая и пищевая промышленность, 1981.— 216 с.
  6. Перцев И. М., Аркуша А. А., Гунько В. Г. Использование структурно-механических характеристик при разработке новых медицинских мазей // Физико-химическая механика дисперсных систем и материалов.— К.: Наукова думка, 1983.— Ч. 2.— С. 262–263.
  7. Тенцова А. И., Грецкий В. М. Современные аспекты исследования и производства мазей.— М.: Медицина, 1980.— 192 с.
  8. Цагарешвили Г. В., Башура Г. С. Консистентные свойства мягких лекарственных средств и методы их определения.— Тбилиси: Мецниереба, 1969.— 96 с.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика