Логотип журнала "Провизор"








Валидация — хорошо организованный и правильно задокументированный здравый смысл

В эпоху дефицита лекарственных препаратов считалось, что для обеспечения населения лекарствами у нас недостаточно сырья и не хватает мощности отечественных предприятий-производителей. Современный рынок решил большинство проблем. Мощности предприятий наращиваются, проблем с закупкой субстанций нет. Но теперь на первый план вышли вопросы обеспечения качества лекарств, и словарь специалистов фармацевтической отрасли пополнили такие термины, как аттестация, аккредитация, робастность, валидация.

Именно проблемам валидации методик анализа лекарственных средств был посвящен семинар, проходивший в Киеве 12–13 марта, организаторами которого выступили Государственная инспекция по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины и Центральная лаборатория по анализу качества лекарств. В семинаре приняли участие представители Государственного фармакологического центра, Научно-экспертного фармакопейного центра, ГП «Украинский научно-исследовательский центр фармации», фирмы «Алси». Для участия в конференции были приглашены руководители контрольно-аналитических лабораторий, сотрудники контрольно-аналитических служб фармацевтических предприятий.

На семинаре были рассмотрены как общие, так и частные вопросы контроля качества лекарственных средств, соответствия используемых аналитических методик современным требованиям, оснащенности лабораторий необходимым оборудованием, использования специального программного обеспечения в процессе анализа и многие другие.

Валидация методик анализа

Доклад, представленный заместителем Главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств Сергеем Суром, отражает взгляд Государственной инспекции на проблему валидации методик анализа лекарственных средств.

Требования к процедуре валидации аналитических методик изложены в ряде документов ВОЗ, принятых в 90-х годах, и в Государственной фармакопее Украины.

Отказ от валидации приводит к ошибкам в аналитической нормативной документации, что влечет увеличение риска выпуска некачественных лекарственных средств, препятствует производителям и контролирующим органам в проведении лабораторного контроля и не позволяет оценить качество лекарственного препарата. Все это является угрозой здоровью людей и приводит к финансовым потерям производителей.

Центральной лабораторией по контролю качества лекарственных средств в 2000 году выявлено 52 ошибки в фармакопейных статьях (ФС) и ВФС на отечественные ЛС, из них около 25% в новых аналитических нормативных документах (АНД). В 2001 г. — 47 ошибок, в том числе 36 на ФС и ВФС отечественного производства.

К наиболее вероятным причинам появления ошибок в АНД можно отнести недостаточную квалификацию и низкий уровень ответственности разработчиков, недостаточную эффективность экспертизы АНД при регистрации ЛС, недостоверную информацию в регистрационном досье или отсутствие средств и политической воли у руководителей предприятий.

Найденные ошибки по различным причинам не всегда исправляются. Именно для того, чтобы установить «правила игры» на фармацевтическом рынке, которые сделали бы экономически невыгодным нарушение требований нормативных документов и выпуск неэффективных и некачественных лекарств, был разработан приказ МЗ Украины от 12.12.01 № 497 «Об утверждении Порядка запрещения (приостановления) и изъятия из оборота лекарственных средств на территории Украины». Этот приказ создает механизм исключения из оборота некачественных лекарственных препаратов на территории Украины, в том числе в лечебных учреждениях. Он должен помочь не только бороться с последствиями, но и предотвращать причины выпуска некачественных лекарственных средств.

Валидация оборудования в аналитических лабораториях

Этой теме был посвящены доклады А. Н. Есауленко, канд. хим. наук, фирма «Алси», и эксперта Европейской фармакопеи Н. Н. Асмоловой, канд. фарм. наук.

Валидация оборудования представляет собой установленный процесс проверки метрологических характеристик аналитического метода на соответствие своему предназначению, проводимый в лабораторных условиях.

В современной фармацевтической промышленности валидация компьютеризированных систем, систем подготовки воды или какого-либо другого производственного процесса означает хорошо организованный, правильно задокументированный здравый смысл.

Валидация оборудования включает как понятие его «квалификацию». Квалификация оборудования включает в себя такие стадии, как DQ — процедура выбора оборудования перед его приобретением, IQ — процедура оценки правильности установки оборудования, OQ — процедура проверки работоспособности оборудования после его установки, PQ — непрерывная процедура проверки работоспособности оборудования в процессе его рутинной работы.

Валидация технологических процессов

Влияние процесса валидации на управление качеством производства лекарственных средств было подробно рассмотрено в докладах эксперта ВОЗ в Российской Федерации А. П. Мешковского и проф. Н. А. Ляпунова, ГНЦЛС.

Валидация углубляет понимание процессов, гарантирует их гладкое течение и уменьшает риск производственных осложнений, риск расходов из-за дефектов и риск несоответствия административным положениям. При полностью валидированном процессе может допускаться менее тщательный контроль в процессе производства и меньший объем испытаний готовой продукции.

Основной план валидации указывает, какие объекты подлежат валидации, определяет характер и масштабы испытания в отношении каждого объекта, описывает в общих чертах методики испытаний и протоколы, функциональные обязанности персонала; устанавливает обязанности по составлению отчетов и требования к документированию работы и результатов.

Валидация спектрофотометрических методик

В докладе заместителя директора Научно-экспертного фармакопейного центра А. И. Гризодуба рассмотрены основные задачи и особенности валидации СФ-методик.

При проведении валидации необходимо доказать, что методика позволяет контролировать качество данного ЛС на оборудовании и в условиях данной лаборатории, а также в любой другой лаборатории (в частности, системы Госинспекции) на любом другом оборудовании, при условии, что оно отвечает требованиям Фармакопеи и/или дополнительным требованиям.

Особенностью валидации многоволнового СФ-анализа является то, что прогноз погрешности должен обязательно предшествовать экспериментальной валидации — бессмысленно экспериментально проверять методику, которая заранее дает неприемлемо высокую погрешность.

Валидация хроматографических испытаний

Д. А. Леонтьев, руководитель группы валидации аналитических методик и стандартных образцов отдела ГФУ, обозначил специфику хроматографических методик, сочетающих в себе одновременно и пробоподготовку (разделение на колонке), и конечную аналитическую операцию (измерение S, h или Rf). В связи с этим результаты подвержены гораздо большему варьированию, чем для других методов. Соответственно для хроматографии характерны специфические источники неопределенности.

Так как хроматография является непрямым методом, использование раствора сравнения позволяет избежать множества проблем, характерных для прямых методов (где использование стандартного образца не нужно).

Хроматография используется для идентификации вещества и для количественного определения и связанных с ним испытаний («однородность содержания», «растворение»), а также для определения содержания примесей.

Именно профиль примесей во многом определяет свойства ЛС. Хорошо известно, что токсичность, изученная на субстанциях различных производителей, может различаться в несколько раз.

Проблемы валидации методов контроля лекарственных средств при помощи тонкослойной хроматографии были рассмотрены в докладе сотрудницы Центральной лаборатории анализа контроля качества ЛС МЗ Украины Н. М. Заволинской.

Тонкослойная хроматография (ТСХ) используется для анализа лекарственных средств при их идентификации, испытаниях на сопутствующие примеси, полуколичественного и количественного определения. Основными валидационными характеристиками метода ТСХ являются: робастность — возможность методики давать результаты приемлемой точности при изменении условий проведения; специфичность — возможность методики проводить измерения исследуемого вещества, исключая влияние других компонентов исследуемого образца; граница обнаружения — наименьшее содержание, при котором исследуемое вещество может быть обнаружено. В докладе был проведен анализ факторов, влияющих на воспроизводимость значений Rf. При проведении валидации методик с применением ТСХ необходимо выявить критические факторы, влияющие на разделение веществ и воспроизводимость значений Rf пятен, использовать пластины, соответствующие требованиям ГФУ. Требования к хроматографической системе должны находиться в соответствии с целью исследования.

Валидация методов микробиологического контроля

Доклад зав. лабораторией микробиологических исследований ГНЦЛС, руководителя группы микробиологического контроля лаборатории фармакопейного анализа А. И. Кобзарь был посвящен вопросам валидации методов микробиологического контроля лекарственных средств с точки зрения ГФУ.

Главной задачей валидации микробиологической методики, как и любой аналитической методики, является экспериментальное доказательство того, что данная методика пригодна для достижения тех целей, для которых она предназначена.

В экспериментальных исследованиях разработчик должен доказать, что предлагаемая методика дает возможность выявить на питательных средах микроорганизмы, которые могут контаминировать лекарственное средство. Для этого в процессе подготовки образца к испытанию необходимо исключить все факторы, которые могут влиять на жизнеспособность микроорганизмов, а следовательно, и на результаты микробиологического контроля.

На достоверность результатов микробиологического контроля при использовании метода мембранной фильтрации могут влиять природа мембранного фильтра, наличие предфильтра в установке и количество жидкости, используемой для отмывки мембраны.
На правильность методики, а следовательно, и на получение достоверных результатов влияют качество питательных сред, количество пассажей тест-микроорганизмов, уровень квалификации и опыт работы микробиологов, т. е. субъективный подход экспериментатора к оценке полученных результатов и ряд других факторов.

Валидация компьютерных информационных систем

В настоящее время использование специализированного программного обеспечения в ходе анализа лекарственных препаратов стало нормой. Принципы валидации компьютерных информационных систем были рассмотрены в докладе директора ВФИЦ Сергея Дяченко.

В состав требований GLP/GMP входит регламентация процесса разработки и эксплуатации компьютерных информационных систем для предприятий-производителей лекарственных средств и лабораторий по контролю качества лекарственных средств. Для разработчиков информационных систем, используемых на фармацевтических предприятиях, существуют свои стандарты и нормативные документы, которыми они должны руководствоваться.

Валидацию компьютерных систем можно определить как документальное подтверждение того, что разработанная система является продуктом, отвечающим всем предварительно оговоренным спецификациям качества. Для этого на всех стадиях разработки, внедрения и эксплуатации системы, создаются документы, подтверждающие, что она разрабатывалась, внедрялась и функционирует надлежащим образом.

Философия валидации

Доклад под названием «Валидация в свете научной эрудиции и здравого смысла» был представлен М. Г. Левиным, доктором хим. наук. Он отметил, что методика, разработанная в ЦЗЛ или ОТК предприятия или соответствующим образом переданная туда из НИИ, должна «воспроизводиться» в уполномоченной лаборатории или нескольких уполномоченных лабораториях. Аналитическая методика должна давать результаты, не отягощенные значимой систематической ошибкой при приличной сходимости результатов как в тех лабораториях, в которые аналитическая методика была должным образом передана, так и в тех, которые получили только образцы препарата АНД. Кроме того, методика должна обладать такой устойчивостью, которой обязаны обладать методики Фармакопеи.

Совершенно очевидно, что слепое следование иностранным руководствам по валидации аналитических методик с акцентуацией на метрологических аспектах может приводить, например, к такому результату: все будет проделано полностью в соответствии с руководствами, а методики все равно не будут «воспроизводиться», потому что руководства пишутся для специалистов и являются наборами формальных требований и ни при каких обстоятельствах не подменяют обязательной научной эрудиции и здравого смысла, которые следует максимально прилагать на самых ранних стадиях разработки методик. Чем позже мы будем привлекать научную эрудицию к разработке методики, тем экспоненциально больше затрат нам придется нести.

Елена Морозова





© Провизор 1998–2014


Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?










Крем от морщин
Возможен ли эффект? →
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ




Яндекс.Метрика