Логотип журнала "Провизор"








Противоопухолевая вакцина повышает эффективность лечения онкологических больных

Г. П. Потебня, Г. С. Лисовенко, С. И. Ялкут, Л. И. Русанова
Институт экспериментальной патологии, онкологии, радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины

Успешное лечение онкологических заболеваний является центральной проблемой современной медицины. Становится все более очевидным, что самая совершенная стратегия лечения с помощью хирургической операции, применения химиопрепаратов, лучевой терапии требует дополнительных средств и методов воздействия. Эта закономерность связана со свойствами самой опухоли, способной распространяться (метастазировать) далеко за пределы первичного очага и обладающей рядом преимуществ в обмене веществ по сравнению с нормальными клетками. Эти свойства обеспечивают выживание опухолевых клеток при терапевтическом воздействии и, соответственно, ограничивают наши возможности в борьбе с болезнью.

Обращает на себя внимание, что все перечисленные средства онкологии направлены непосредственно на устранение опухоли. Вместе с тем и сам организм ведет борьбу с развивающейся болезнью. На этот счет существует множество доказательств.

В организме постоянно происходит обновление клеток, и часть из них претерпевает изменения, которые могут стать источником развития опухоли. Но защитные силы организма своевременно обнаруживают и устраняют такие потенциально опасные (мутантные) клетки. Кроме того, само развитие опухоли вплоть до ее клинического обнаружения длится годами — до 15 лет, все эти годы организм сопротивляется и сдерживает развитие болезни. То же самое относится и к ситуации, которая складывается в организме после хирургического устранения опухолевого очага. Даже в случаях возобновления (рецидива) болезни, этот срок может исчисляться годами, то есть длиться намного больше, чем нужно для воспроизводства опухолевой массы из уцелевших опухолевых клеток. Очевидно, что во всех этих случаях активность защитных сил организма имеет важнейшее значение.

Казалось бы, такой вывод можно было сделать давно. И, действительно, исследования в этой области имеют более чем столетнюю историю. Еще Пауль Эрлих, один из пионеров современной онкологии, мечтал о создании противораковой вакцины, по примеру вакцин против возбудителей инфекционных заболеваний. В 1924 году в Харькове вышла книга С. И. Златогорова и А. В. Лавриновича «Вакцинотерапия и протеинотерапия», посвященная исследованию вакцин и других биостимуляторов для борьбы с онкологическими заболеваниями.

С тех пор в Украине сосредоточены масштабные исследования в этой области, сначала под руководством Президента Академии наук Украины академика А. А. Богомольца, а затем его ученика академика Р. Е. Кавецкого. Многие из этих исследований проводились и проводятся в лабораториях Института проблем онкологии АН Украины (в настоящее время Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины). Эти исследования украинских ученых вылились в самостоятельное направление современной онкологии, получившей название биотерапии рака.

Суть этого направления состоит в поисках средств и методов воздействия, усиливающих защитные силы организма в борьбе с раком. Современная наука более полно представляет механизмы взаимоотношения опухоли и организма и может направленно воздействовать на этот процесс. В первую очередь это относится к системе иммунитета, посредством которой реализуется контроль за постоянством внутренней среды организма. Иммунологи задают себе вопрос: почему арсенал иммунотерапии (вакцины, сыворотки, цитокины, другие факторы), который эффективно защищает организм при инфекционных болезнях, оказывается недостаточным для борьбы с опухолью.

Причина кроется в особенностях противоопухолевого иммунитета, который включает в себя две линии защиты с различными характеристиками и функциями. Первая линия — природный (естественный, неспецифический) иммунитет реагирует на присутствие в организме чужеродного начала, в том числе измененных (мутированных) клеток, которые могут служить потенциальными источниками развития опухоли. Вторая линия — адоптивный (специфический) иммунитет служит для реализации иммунного ответа путем формирования популяции (клона) лимфоидных клеток, направленных на борьбу с развивающейся опухолью. В отличие от неспецифического, адоптивный иммунитет обладает характерными свойствами: иммунологической памятью по отношению к конкретному опухолевому фактору (антигену) и способностью к его распознаванию (то есть специфичностью),— в результате чего формируется и поддерживается иммунный ответ и, в конечном счете, разрушаются опухолевые клетки.

Действие первичного иммунитета постоянно защищает организм, но в ряде случаев его функции оказывается недостаточно: при увеличении количества мутантных клеток в связи с влиянием канцерогенов, при старении организма, стрессах, хронических воспалительных процессах, болезнях, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами. В результате первая линия иммунной защиты оказывается прорванной, мутантная клетка получает возможность для неконтролируемого размножения и формирует злокачественную опухоль.

Теперь важно понять, в чем причина недостаточной эффективности второй линии защиты — специфического иммунитета. Во многом это связано со свойствами опухоли, которая образуется из тканей самого организма и потому не обладает достаточной степенью чужеродности, присущей, например, микробным или вирусным факторам. Опухолевая клетка не содержит белков, которые не транскрибировались бы генетическим кодом организма. Отличие опухолевых антигенов состоит в том, что они присущи эмбриональным или незрелым клеткам и нехарактерны для клеток взрослого человека. Этого может быть достаточно для распознавания опухолевой клетки, но недостаточно для эффективного иммунного ответа. Данная закономерность доказана при исследованиях опухолей, удаленных хирургическим путем: клетки, примыкающие к опухоли лимфоузлов или лимфоидные элементы, проникающие непосредственно в ткань опухоли, обладают наиболее высокой цитотоксической активностью. Отсюда следует вывод, что организм реагирует на опухоль и пытается защищаться, но не в силах подавить развитие болезни.

Еще одной проблемой, с которой столкнулись иммунологи, является постоянная изменчивость антигенного набора опухолевых клеток, что, соответственно, обусловливает трудности, связанные с формированием эффективного иммунного ответа, который строится по принципу совпадения ключа с замком. Генетическая идентичность всех элементов иммунной системы — макрофагов, представляющих опухолевый антиген, и лимфоцитов, обладающих цитотоксическими свойствами, служит важнейшим условием, необходимым для реализации иммунного ответа. Все это приводит к тому, что организм «запаздывает» с ответом по отношению к растущей опухоли, и сила этого ответа оказывается недостаточной. При этом развивающаяся опухоль уже не только приспосабливается к организму, но и начинает активно подавлять иммунную систему хозяина, продуцируя ряд негативных факторов.

Все это определяет трудности, стоящие на пути создания эффективных противоопухолевых вакцин, и критерии для их создания. Нужно соблюсти генетическую однородность иммунизирующего материала, усилив интенсивность его воздействия на иммунную систему, а также снизить иммунодепрессивное воздействие самой опухоли. Совпадение этих факторов наиболее полноценно проявляется в ситуации, связанной с хирургическим удалением опухоли. При этом можно получить аутологичный (то есть собственный) опухолевый материал и устранить массу опухолевых клеток. Предпринимались и продолжают предприниматься попытки получить гетерологичную опухолевую вакцину, в частности, путем выделения опухолевых фрагментов (опухолевых пептидов) со специфической антигенной активностью. По вышеизложенным причинам (разнообразной изменчивости опухолевых клеток) эти исследования до сих пор не дали убедительного практического результата. Это относится и к другим способам усиления иммунного ответа: использованию моноклональных антител, клеточных факторов — интерлейкинов. Помимо прочего, крайне важна технологическая и экономическая возможность использования этих методов, а также возможность осложнений терапии у самого больного. Эти вопросы далеки от окончательного решения и служат огромным препятствием для широкого использования перечисленных методов в клинике.

Как и в других областях исследований, актуальность которых диктуется самой жизнью, рассчитанные на перспективу экспериментальные работы сочетаются с запросами практики: поиском средств и методов, способных оказать непосредственную помощь больным. Такими средствами являются противоопухолевые аутовакцины, соответствующие всем вышеперечисленным требованиям. Цель их применения заключается в том, чтобы вызвать у больного развитие долговременной иммунной реакции, подавляющей или сдерживающей развитие опухолевого процесса.

Следует подчеркнуть, что в настоящее время во всех странах с развитой онкологической помощью аутовакцина является единственным средством специфической иммунотерапии рака. За последнее десятилетие в научной литературе появились отчеты о результатах использования различных вакцин (по технологии изготовления и составу компонентов), что дает возможность их сравнения с данными отечественных ученых. В научно-исследовательских учреждениях Украины, в первую очередь Институте экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины (ИЭПОР), исследования в области создания аутовакцин проводятся более 20 лет, а первые данные о результатах использования таких вакцин в клинике получены еще в начале 80-х годов.

Материалом для изготовления аутовакцины служит опухолевая ткань, полученная непосредственно от больного во время операции и обработанная соответствующим образом с целью повышения ее иммуногенности (антигенности).

Аутовакцина входит в состав комплексной противорецидивной и антиметастатической профилактики и терапии, повышает ее эффективность (количество безрецидивных случаев, удлинение безрецидивного периода, увеличение продолжительности жизни больных).

Приоритет в исследованиях по созданию действенной аутовакцины принадлежит профессору Д. Г. Затуле и его ученикам. Авторская версия вакцины связана, в первую очередь, с выбором адъюванта, усиливающего иммунный ответ. Путем исследования свойств различных микроорганизмов в качестве такого адъюванта были выбраны продукты метаболизма Bacillus mesentericus AБ-56. Первые работы в этом направлении, проведенные Д. Г. Затулой, позволили установить наличие у этой бактериальной культуры способности синтезировать вещество с противоопухолевой активностью. Bac. mesentericus АБ-56 успешно культивировалась на субстратах, содержащих опухолевую ткань, это свойство и послужило важным ориентиром для первичного отбора Bac. mesentericus AБ-56 из большого числа различных микроорганизмов. Дальнейшие исследования подтвердили правильность этого выбора. Адъювантный фактор, предназначенный для обработки опухолевого материала, выделяют из культуральной среды Bac  mesentericus AБ-56. Он представляет собой белок (лектин) с выраженной противоопухолевой активностью: вызывает агглютинацию и гибель опухолевых клеток и повышает иммуногенность ассоциированных с опухолью антигенов.

В результате применения вакцины стимулируется активность противоопухолевого иммунитета. Использование вакцины в послеоперационный период вызывает полную или частичную девитализацию оставшихся опухолевых клеток и таким образом предотвращает или замедляет развитие метастазов и рецидивов.

Все эти факты были получены в многочисленных экспериментах и давали суммарный результат — после трехкратной иммунизации вакциной устойчивость экспериментальных животных к последующему развитию опухолевого процесса (перевивке опухолевого материала того же происхождения, что и материал вакцины) возрастала на 80–100%.

Результаты экспериментальных исследований, проводившихся на протяжении ряда лет в ИЭПОР НАН Украины, привели к созданию первой из нескольких последующих поколений противоопухолевых вакцин, предложенной для клинических испытаний. Основная часть этих исследований проводилась в клиниках Института онкологии АМН Украины. В 80-е годы детальное изучение параметров вакцинации и независимая оценка полученных данных проводилась на базе Российского онкологического научного центра (г. Москва). Результаты полностью подтвердили высокую эффективность предложенной вакцины. Необходимо отметить, что исследования на этапе клинической апробации проводились с использованием рандомизации — метода математической статистики, обеспечивающего такой подбор больных, чтобы контрольная группа (в данном случае без применения вакцины) ничем не отличалась от экспериментальной (т. е. с применением вакцины), кроме самого метода лечения. Новизна данного метода лечения и эффективность его использования были подтверждены патентами Украины на способ получения оригинальной противоопухолевой вакцины и ее применения в комплексной терапии онкологических больных. В настоящее время доказана эффективность противоопухолевой вакцины у нескольких сотен больных онкологическими заболеваниями: раком легкого, кишечника, желудка, молочной железы.

Показания к клиническому применению таковы: вакцина предназначена для лечения онкологических заболеваний I–III стадии после хирургического удаления опухоли с целью профилактики рецидивов и метастазов опухолевого процесса. Первое введение вакцины производится, как правило, на 10–14 день после операции в зависимости от течения послеоперационного периода и проводимой терапии. Полный курс лечения состоит из 3-х инъекций с интервалом 7 суток и последующей ревакцинации спустя 1 и 6 месяцев. Вакцина вводится подкожно в определенные точки вдоль позвоночника. При проведении пред- и послеоперационных курсов лучевой или химиотерапии введение аутовакцины начинают спустя 18–21 день после окончания этих курсов.

В процессе клинического использования не отмечено аллергических реакций на введение вакцины и появления инфильтратов в месте введения. Приблизительно у 25% больных отмечены нерезкие температурные реакции на введение вакцины, легко купирующиеся однократным приемом парацетамола, иногда — незначительная болезненность в месте введения.

Полученные результаты можно сопоставить с данными зарубежных авторов, идущих по пути создания аутовакцин другого состава (с использованием других микробных, вирусных, химических факторов). Эффективность применения отечественной аутовакцины не уступает, а в ряде случаев превосходит эти результаты. На сегодняшний день аутовакцина является наиболее действенным средством специфической иммунотерапии опухолевой болезни. Предпосылки к ее применению вполне совпадают с теоретическими представлениями об иммунологии опухолевого роста. Получает объяснение и недостаточный эффект вакцинотерапии у части больных, что связано не только с условиями применения вакцин: специфическая иммунотерапия часто проводится на поздних стадиях процесса, когда опухоль вооружена собственными факторами защиты, подавляющими иммунитет. Поэтому основное показание к использованию вакцины — для противорецидивной и антиметастатической профилактики после хирургического удаления опухоли.

Проблема состоит в том, как усилить имеющийся потенциал на основании стандартных требований, включающих: а) безопасность использования и отсутствие побочных эффектов при применении вакцин; б) статистически значимые результаты, убеждающие в клинической эффективности вакцинотерапии. На решение этих задач направлены исследования, проводимые в настоящее время в ИЭПОР. Сейчас это вакцины второго и третьего поколений, обладающие более высоким иммуногенным потенциалом и безопасные в применении.

Использование противоопухолевой аутовакцины является хорошим примером практического использования достижений науки. Как и любой другой метод лечения онкологических заболеваний, применение аутовакцины отнюдь не исчерпывает проблему. Но это действенный шаг в повышении эффективности профилактики и лечения онкологических заболеваний.

Литература

  1. Затула Д. Г. Канцерогенез и микроорганизмы // Проблемы канцерогенеза и антиканцерогенеза.— Киев: Наук. думка, 1979.— С. 326-396.
  2. Затула Д. Г. Экспериментальное обоснование клинического применения противоопухолевых вакцин. Вісн АН УРСР 1982; 11: 51-62.
  3. Zatula D. G. Experimental and clinical results of application of antitumor vaccines obtained by means of bacterial metabolism. Neoplasma 1984; 31(1): 65-74.
  4. Затула Д. Г. Микроорганизмы, рак и противоопухолевый иммунитет.— Киев: Наук. думка, 1985.— 213 с.
  5. Потебня Г. П., Семерников В. А., Лисовенко Г. С., Хуторной С. В., Тарасова Т. А. Противоопухолевая эффективность вакцин, полученных из мембран опухолевых клеток и продуктов жизнедеятельности В. mesentericus АБ-56. Эксперим. онкол. 1998; 20 (2): 143-147.
  6. Потебня Г. П., Танасієнко О. А., Шляховенко В. О. Вплив протипухлинної вакцини на метастазування карциноми Л’юіс при різних схемах введення. Доп НАН України 1999; (9): 76-80.
  7. Кикоть В. А., Колесник Е. А., Потебня Г. П., Лисовенко Г. С., Сорокин Б. В., Приймак В. В., Гулак Л. О., Примак Е. Г., Кохановская Л. Н. Использование аутовакцины в комбинированном лечении больных колоректальным раком // Імунотерапія при лікуванні злоякісних новоутворень.— Київ, 1998.– С. 58–61.
  8. Шалимов С. А., Кейсевич Л. В., Литвиненко А. А., Волченскова И. И., Потебня Г. П., Семерников В. А. Лечение неоперабельных опухолей органов брюшной полости.— Киев: Пресса Украины, 1998.— 324 с.
  9. Колесник Е. А., Потебня Г. П., Кикоть В. А., Черный В. А., Лисовенко Г. С., Семерников В. А. Противоопухолевая аутовакцина в лечении больных распространенным колоректальным раком. Онкология 1999; (2): 104-109.
  10. Потебня Г. П., Смоланка И. И., Лисовенко Г. С., Ромашко Н. . И., Семерников В. А., Колесник Е. А. Эффективность иммунотерапии аутовакциной в лечении больных раком легкого. Онкология 2000; 2 (3): 191-194.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика