Логотип журнала "Провизор"








Требования к проведению клинических испытаний биоэквивалентности генерических препаратов

Л. И. Ковтун, В. Н. Коваленко, Т. К. Ефимцева, В. И. Мальцев, А. П. Викторов, С. С. Распутняк
Государственный фармакологический центр МЗ Украины, Институт кардиологии АМН Украины им. Н. Д. Стражеско

Проблема биоэквивалентности лекарственных препаратов имеет большое клиническое, фармацевтическое и экономическое значение, так как одно и то же лекарственное средство выпускается многими (иногда десятками) фирмами с применением различных вспомогательных веществ в различных количествах и по различным технологиям. Эта же проблема иногда возникает при сравнении различных серий лекарственного препарата одного и того же производителя, а также при анализе однородности лекарственной формы по биодоступности внутри одной и той же серии, особенно для плохо всасывающихся, труднорастворимых и сильнодействующих веществ.

Препарат-генерик — это лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился, и он не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его продажу.

Препарат-генерик содержит то же активное лекарственное вещество (активную субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат, но отличается от него вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.). Кроме того, различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства препаратов-генериков [3].

Требование эффективности и безопасности генерических лекарственных препаратов, производимых различными фирмами, привело к введению понятия биологической эквивалентности (биоэквивалентности), которому сегодня отводится важное место как показателю качества лекарственных форм и терапевтической эффективности.

Изучение биоэквивалентности лекарственных средств является одним из видов клинических испытаний, цель которого — сравнительная оценка эффективности и безопасности двух лекарственных средств при одинаковых условиях и в одинаковых молярных дозах.

При фармакотерапии генерическими препаратами можно столкнуться с биологической неэквивалентностью, которая определяется как несоответствие разных доз одних и тех же препаратов, выпускаемых в одинаковых лекарственных формах различными производителями. Это понятие получило широкое распространение в 70-е годы в связи с клиническим подтверждением существенного различия терапевтического эффекта и содержания в биологических жидкостях ряда препаратов (дигоксина, преднизолона, ацетилсалициловой кислоты, теофиллина и др.), назначаемых пациентам в различных дозах в виде таблеток, выпускаемых различными фирмами [1].

Обычно бионеэквивалентность лекарственного препарата устанавливается клинически, когда он заменяет другой лекарственный препарат, содержащий то же активное вещество. Изменение реакции организма на лечение может определяться по снижению эффективности (неэффективности лечения), повышению эффективности лечения или появлению побочных реакций (токсичности).

Лечебная и профилактическая активность любого лекарственного вещества обусловлена его химическим строением и физико-химическими свойствами. Однако на лечебную активность субстанции существенное влияние оказывают и «вторичные» свойства, приобретенные в результате направленного технологического вмешательства при изготовлении препарата [4, 5].

Если невозможно установить причину изменения реакции организма на лекарственный препарат, это может привести к неправильному лечению. При наблюдении снижения терапевтического эффекта или его отсутствии, врач может думать, что это связано с неправильным дозированием или прогрессированием заболевания, и может не учесть, что причиной отсутствия эффекта от лечения является бионеэквивалентность лекарственного препарата [1, 2].

Биоэквивалентность, основанная на одинаковой биодоступности генерического и эталонного (оригинального) лекарственного препарата для внесосудистого (не парентерального) введения (прием внутрь или под язык, накожная аппликация и др.), может быть установлена только при помощи проведения контролируемых перекрестных клинических исследований.

На фармакотерапевтическое действие препарата оказывают влияние многие факторы: биодоступность, состояние печени и почек и т. п. Особенно трудно бывает предсказать возможную концентрацию лекарственного средства в плазме крови в следующих случаях:

  • наличие сопутствующих заболеваний;
  • применение препаратов, взаимодействующих между собой;
  • нарушение всасывания и низкая биодоступность;
  • заболевание печени и почек;
  • нарушение связывания лекарственных веществ с белками;
  • генетически обусловленные особенности метаболизма препаратов.

Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности — это клинические испытания, где субъектом исследования является человек, как правило, здоровый доброволец. Поэтому к таким исследованиям предъявляются все те же официальные требования и положения, что и ко всем другим клиническим испытаниям (ICH GCP (1996), Закон Украины «О лекарственных средствах» (1996), «Инструкция по проведению клинических испытаний лекарственных средств и экспертизе материалов клинических испытаний», утверждена приказом МЗ Украины № 281 от 01.11.2000 года).

При планировании и проведении исследования по биоэквивалентности должны принимать участие специалисты различных профилей, имеющие опыт проведения подобных испытаний: клинические фармакологи, врачи-клиницисты, биохимики, химики-аналитики, биостатистики.

Контингент исследуемых для изучения биоэквивалентности должен быть как можно более однородным, поэтому исследование должно проводиться в основном с участием здоровых добровольцев, чтобы снизить разброс получаемых данных. Должны быть представлены точные критерии включения/исключения. Желательно, чтобы в исследование включались мужчины и женщины (однако для женщин оценка риска должна определяться индивидуально и в случае необходимости они должны быть предупреждены о возможном риске для плода в случае беременности). Испытуемые должны быть в возрасте от 18 до 55 лет, иметь вес тела, не выходящий за пределы возрастной нормы для данного пола. Предпочтительно, чтобы испытуемые были некурящими. В противном случае они должны быть идентифицированы как таковые. Таких же принципов следует придерживаться при отборе больных, которые являются перспективными в плане включения их в испытание. То есть возможно формирование банка добровольцев и пациентов для участия в проведении подобных исследований или замене выбывших по каким-то причинам участников испытания (отказ от дальнейшего сотрудничества, появление побочных или нежелательных реакций при приеме лекарственного средства, несоблюдение условий протокола проводимого исследования) [6, 8].

Возможность испытуемых здоровых добровольцев участвовать в исследовании должна подтверждаться данными, полученными при использовании стандартных лабораторных тестов, сбора анамнеза и общеклинического обследования. До испытания и в процессе его проведения могут проводиться специальные медицинские обследования, зависящие от особенностей фармакологических свойств изучаемого препарата.

Особое внимание должно уделяться соблюдению этических требований в соответствии с Хельсинской декларацией (2000 г.). Исследование можно проводить, если «…значимость поставленной цели соизмерима с возможным риском и неудобствами для испытуемых».

Необходимо, чтобы при лечебном учреждении, где проводятся подобные исследования, имелась комиссия по вопросам этики, которая подтверждала бы соответствие протокола этих клинических испытаний этическим требованиям в отношении возможности научных исследований на человеке. Испытуемые должны добровольно дать свое согласие на участие в исследовании, будучи полностью осведомлены о ходе данного испытания.

В некоторых случаях корректнее включать в исследование пациентов, а не здоровых добровольцев. Такая ситуация может возникнуть, если исследуемое лекарственное средство обладает известными побочными действиями и здоровью добровольцев может быть нанесен серьезный ущерб (например, при изучении лекарственных препаратов, используемых в онкологической практике, для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов). Создание комплекса условий, которые уменьшают внутригрупповые вариации, позволит избежать большого разброса результатов исследования.

Минимальное число испытуемых, вовлекаемых в исследование биоэквивалентности, составляет 12 человек (обычно 12–24).

Проведение исследования и его дизайн должны базироваться на знаниях фармакокинетики и фармакодинамики исследуемого лекарственного вещества и подробно описываться в протоколе клинического испытания.

С целью минимизации различий, возникающих под влиянием факторов, влияющих на исследование препарата, условия испытания должны быть стандартизированы. Предпочтительно, чтобы испытуемые, по меньшей мере, в течение ночи (8–12 часов) перед исследованием и назначением препарата отказались от приема пищи. Устанавливаются четко определенные часы приема пищи, объем принимаемой жидкости должен быть одинаков.

При этом должны создаваться стандартные условия для испытуемых на период проведения исследования, а именно:

  • пищевой и водный режим (стандартная диета);
  • полное исключение или ограничение лекарственных средств до и в период проведения исследования;
  • двигательный режим;
  • режим дня во время проведения исследований;
  • исключение алкоголя, кофеина, наркотических средств, концентрированных соков;
  • время пребывания в исследовательском центре;
  • время окончания исследования.

В течение периода взятия проб необходимо четко установить время приема и состав пищи и жидкости, употребляемой после назначения исследуемого препарата. Испытуемые не должны принимать другие лекарственные препараты в течение определенного периода до и во время испытаний и воздерживаться от пищи и напитков, которые могут оказать влияние на циркуляцию препарата, изменить функцию желудочно-кишечного тракта, печени, почек. Если биодоступность активной субстанции из дозированной формы зависит от времени прохождения лекарственного вещества по желудочно-кишечному тракту и регионарного кровообращения, то в таких случаях может понадобиться стандартизация физической активности испытуемых [8, 9].

Особенностью дизайна таких исследований является то, что каждый испытуемый получает как стандартный препарат, так и тестируемый поочередно. Отдается предпочтение перекрестному методу с рандомизированным распределением добровольцев. Однако при определенных обстоятельствах (фармакокинетика исследуемого препарата) и условиях (соответственно научно оформленный план исследования и статистический анализ) могут быть изменены, как параллельный дизайн для очень длительно существующих субстанций, так и повторяющийся (replicate) дизайн для субстанций с высокой вариабельностью распределения. Важными методическими подходами к изучению биодоступности являются:

  • исследование биодоступности при введении однократной дозы исследуемого препарата;
  • исследование биодоступности при достижении стабильного состояния (стабильной концентрации препарата в крови).

При изучении биодоступности методом введения однократной дозы площадь под кривой «концентрация—время» определяется после однократного введения лекарственного препарата (биодоступность таких концентраций препарата, которые к концу выведения не определяются аналитическими методами, оценивают методом экстраполяции минимально измеряемых значений).

При изучении биодоступности методом достижения стабильного состояния (стабильной концентрации) дозирование лекарственного препарата продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто состояние, при котором поступление препарата в организм не станет равным скорости его выведения. После достижения стабильного состояния при введении исследуемого лекарственного препарата площадь под кривой «концентрация—время» измеряют в течение всего дозового интервала (например, при дозировании 3 раза в сутки — в течение 8 часов, при дозировании 2 раза в сутки — в течение 12 часов и т. д.) и затем сравнивают с соответствующей площадью под кривой «концентрация—время» эталонного препарата.

Другой дизайн или методы могут использоваться в специфической ситуации, но должны быть полностью обоснованы в протоколе и отчете о проводимых исследованиях [8].

При отборе проб крови должны соблюдаться следующие условия:

  • кровь забирается (желательно) из локтевой вены через кубитальный катетер;
  • первая порция крови (исходная, т. е. до приема препарата) берется утром, натощак, через 10–15 минут после установки катетера;
  • испытуемый принимает исследуемый препарат или препарат сравнения, запивая его 200 мл кипяченой воды;
  • время отбора последующих проб соответствует программе исследования;
  • пробирки для отбора проб должны иметь маркировку с указанием шифра испытуемого, номера пробы и названия препарата;
  • промежуток времени между забором крови и ее обработкой не должен превышать 5 мин.;
  • образцы плазмы или сыворотки должны храниться при температуре не выше -20°С;
  • первый прием пищи должен быть не ранее чем через 4 ч после приема лекарственного средства;
  • при возникновении экстремальной ситуации (ухудшение самочувствия, психические нарушения, желание испытуемого выйти из исследования) отбор проб прекращается;
  • при возникновении непредвиденных ситуаций, исключающих возможность отбора крови в установленном временном интервале, работа с данным испытуемым продолжается, но шифрованная пробирка остается пустой;
  • пробы крови с сопроводительным направлением, где указываются ФИО испытуемого, пол, возраст, масса тела, рост, соответствующие шифру на пробирке, предоставляются в фармакокинетическую лабораторию.

Время забора проб крови у испытуемых необходимо планировать так, чтобы обеспечить адекватную оценку фармакокинетических показателей и охватить достаточно большой участок кривой времени плазменной концентрации с целью надежной оценки степени абсорбции. Это достигается, главным образом, если AUC, полученная путем измерений, составляет по меньшей мере 80% от AUC экстраполяции к бесконечности. Для сравнения концентраций обоих активных веществ в сыворотке крови используют статистические методы. При этом определяют, являются ли различия между кривыми результатом случайных отклонений или эти различия статистически достоверны.

Методы, используемые при определении биодоступности и биоэквивалентности препаратов, должны быть точными, надежными и воспроизводимыми.

Фармакокинетические параметры, которые определяются для оценки биодоступности и биоэквивалентности [7].

При изучении биодоступности лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие фармакокинетические параметры:

Cmax
максимум или пик концентрации лекарственного вещества в крови;
tmax
время достижения максимальной концентрации вещества;
AUC —
площадь под фармакокинетической кривой (изменение концентрации активного вещества в плазме или сыворотке крови во времени).

Если биоэквивалентность препаратов доказана, то не требуется проведение дополнительных клинических испытаний генерического препарата, поскольку уже сам факт наличия биоэквивалентности указывает, что все положительные и отрицательные эффекты, специфичные для активного вещества исследуемого препарата, являются сравнимыми.

Генерический лекарственный препарат может иметь более высокую биодоступность по сравнению с эталонным препаратом за счет усовершенствования состава лекарственной формы. Если определена более высокая биодоступность, т. е. новый препарат имеет степень абсорбции значительно большую, чем оригинальный препарат, то он может рассматриваться как новый препарат и его необходимо изучать по полной программе клинических испытаний начиная с I фазы (подбора доз) [8].

Все этапы проведения исследования должны тщательно фиксироваться, анализироваться, описываться в соответствии с предварительно разработанным протоколом клинического испытания и стандартными операционными процедурами по проведению испытания и представляться в подробном отчете.

Отчет об исследовании биодоступности или биоэквивалентности оформляется согласно требованиям ICH GCP к отчетам о клинических испытаниях.

Литература

  1. Генерические лекарственные препараты — перспективные качественные лекарства. Информация компании «Меркле» // Український медичний часопис.— 1998 — № 4 (6) VII/VIII.— С. 98–104.
  2. Киселева Г. С. Биоэквивалентность и качество лекарственных средств // Провизор.— 1998.— № 4.— С. 43–44.
  3. Материалы семинара по генерическим и безрецептурным лекарствам, проводимый Администрацией по контролю продовольствия и лекарств США в сотрудничестве с Министерством здравоохранения Российской Федерации. Октябрь 1996.
  4. Перцев И. М., Зупанец И. А. Биофармация и эффективность лекарств // Провизор.— 2001.— № 2 — С. 30–33.
  5. Перцев И. М., Зупанец И. А. Биофармация и эффективность лекарств // Провизор.— 2001.— № 4.— С. 25–28.
  6. Фирсов А. А., Родионов А. П., Страчунский Л. С., Рудаков А. Г., Барманова Е. Ю. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Часть I. Фармакокинетические аспекты.— Москва, 1995.— 11 с.
  7. Холодов Л. Е., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика.— М.: Медицина, 1985.— 464 с.
  8. Investigation of bioavailability and bioequivalence — The rules governing medicinal products in the European Community (1992). Vol. III, p. 149-168.
  9. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requuirements to establish interchangeability. WHO Technical Report Series, — 1996.— № 863.— Р. 114–154.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика