Логотип журнала "Провизор"








Стратегическое направление

Л. В. Львова, канд. биол. наук

Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского существует более восьмидесяти лет. За это время он неоднократно менял свое название. Но всегда в центре внимания сотрудников института были исследования, связанные с разработкой новых лекарственных средств, и проблемы теоретической и практической эндокринологии.

Рождение

В 1919 году, во время деникинской оккупации, усилиями Василия Яковлевича Данилевского, увлекшегося на седьмом десятке исследованием органных вытяжек, в Харькове был создан Органотерапевтический институт.

За громким названием «институт» стояло семь энтузиастов, свято веривших в «целительные силы организма, присущие всем живым существам, способным инстинктивно приспособлять всю свою целостность к разным воздействиям». Но планы у них были грандиозные.

По задумке Данилевского Институту предстояло заниматься научно-экспериментальными исследованиями и «изучением активных веществ, служащих субстратом самоисцеления или химико-физиологического регулирования», клиническим испытанием и применением органотерапевтических препаратов при соответствующих (т. е. эндокринологических) заболеваниях, и даже фабричным производством органотерапевтических, лечебных, диагностических и профилактических препаратов.

А надо заметить, что в те годы биохимия активных веществ, содержащихся в железах внутренней секреции, пребывала в зачаточном состоянии. Науке было известно лишь два гормона — адреналин и тестостерон. Лечение эндокринных заболеваний находилось на чрезвычайно низком уровне. Не доставало и опыта изготовления препаратов из желез внутренней секреции. И не удивительно: ведь среди ученых бытовало мнение, что гормоны — крайне нестойкие вещества и любая химическая обработка желез разрушает их. Посему самыми активными органопрепаратами считались вытяжки, приготовленные на физиологическом растворе. Длительного хранения вытяжки не выдерживали, и о массовом выпуске таких препаратов не могло быть и речи.

Однако в начале 20-х годов Василий Яковлевич сумел переломить сложившуюся ситуацию: разработав оригинальный метод изготовления долго хранящихся спиртово-водных (т. е. безбелковых) вытяжек, он запатентовал его и передал патент институту. Вскоре производственная лаборатория института наладила выпуск органных препаратов для нормализации обменных нарушений, лечения гинекологических заболеваний и патологий простаты и щитовидной железы — спермоля, церебрина, простатина, оварина.

В дальнейшем, по мере развития химии гормонов, Данилевский заговорил о переходе института на выпуск кристаллических и синтетических гормональных препаратов.

В августе 1926 года в докладе на пленуме Медицинского общества он сообщил о реорганизации Органотерапевтического института, о значительном расширении его деятельности и учреждении собственной клиники. Год спустя, когда реорганизация завершилась созданием новых исследовательских подразделений и организацией второй в Европе и первой в Союзе эндокринологической клиники, детище Данилевского получило новое название — Украинский органотерапевтический институт.

Через три года у института появилось новое здание, лучшее по тем временам оборудование и новое имя — Всеукраинский институт эндокринологии и органотерапии.

Благодаря реорганизации в институте появилась реальная возможность параллельно с изучением физиологических и биохимических свойств органопрепаратов и усовершенствованием методов их получения проводить фундаментальные исследования и приступить к интенсивному изучению эндокринной патологии.

Результаты не заставили себя ждать — вскоре был разработан способ массового получения инсулина и налажено его производство. (Кстати говоря, в Советском Союзе инсулин впервые выделил тоже харьковский ученый — профессор П. Л. Эйнгорн. Произошло это в 1923 году).

С 1934 года, уже без своего основателя, институт начал работать над созданием синтетических препаратов. В 40-х годах начался выпуск первых противоопухолевых средств. А в 60-х, когда институт в очередной раз был переименован и стал называться Институтом фармакотерапии эндокринных заболеваний им. В. Я. Данилевского, здесь были разработаны и запущены в производство синтетические сахароснижающие препараты — бутамид, цикламид, хлорцикламид и хлопромамид. К этому же времени в институте были созданы активные аналоги прогестерона, новые эстрогенные препараты, ингибиторы гормонов, анаболические и антибластомные стероидные соединения. Прошел экспериментальную и клиническую подготовку препарат для лечения вазомоторных расстройств у мужчин — тестобромлецит. Были синтезированы новые анаболики, гипохолестеринемические соединения — хлотират и уфибрат, эстроген пролонгированного действия полиэстрофосфат и препараты противоопухолевого действия тестолактон, медростерона пропионат и пролотестон — оригинальный препарат пролонгированного действия для лечения рака молочной железы. Был получен фитопрепарат репаратин, усиливающий терапевтический эффект пролотестона при раке молочной железы. К 1982 году появился новый препарат из группы производных сульфонилмочевины — глибенкламид.

Несколько позже в институте началась работа по синтезу арил- и гетерилпроизводных янтарной и камфорной кислот, обладающих противовоспалительными, иммуномодулирующими и антидиабетогенными свойствами. В результате несколько лет назад появился новый антидиабетический препарат фенсукцинал. (Сейчас он проходит клинические испытания.) Тем не менее, поиск новых биологически активных соединений, сочетающих в себе способность оказывать гипогликемический эффект со способностью блокировать основные патогенетические звенья заболевания, продолжается.

В последние годы с помощью компьютерного прогноза «структура — тиреостатическое действие» и гипотезы о роли пи-комплексов ксенобиотиков с йодом в реализации антитиреоидного эффекта ученые института смогли целенаправленно синтезировать новые — менее токсичные в сравнении с мерказолилом — производные кислород-, азот- и серо-содержащие гетероциклические соединения и выявить новый класс тиреостатиков — кислородсодержащих гетероциклических соединений, в которых отсутствуют традиционные «антитиреоидные» фармакофоры.

Интересны разработки Института и по нарушениям сперматогенеза. Из множества синтезированных биологически активных соединений был отобран катиазин — препарат, лишенный гормональных и антигормональных свойств, обладающий способностью восстанавливать нарушения сперматогенеза различной этиологии.

Судя по экспериментальным исследованиям, катиазин не токсичен: даже длительное применение этого соединения не влияет на интегральные показатели и показатели периферической крови, не вызывает отклонений со стороны центральной нервной системы и электрофизиологической активности сердца, функционального состояния и метаболической активности печени и почек.

Как показали эксперименты на животных, при нарушениях сперматогенеза монотерапия катиазином значительно повышает концентрацию и подвижность спермиев и положительно, хотя менее существенно, влияет на число патологически измененных гамет. Еще лучший эффект дает сочетанное применение катиазина и сульфата цинка: у 90% животных такая терапия нормализует все три основных показателя спермограммы — концентрацию, подвижность и число аномальных спермиев. (Сульфат цинка был выбран по нескольким соображениям. По литературным данным, цинк необходим для перехода мужской гаметы из одной фазы сперматогенеза в другую и при недостатке цинка этот процесс блокируется. Кроме того, цинк нужен для стабилизации хромосом спермиев.)

Недавно в институте открыт новый класс нестероидных соединений — 2-арил-6,7,-диметоксиизоиндолинов с высокой антиандрогенной активностью и синтезирован эстразин — новое оригинальное соединение, обладающее выраженными противоопухолевыми, эстрогенными и антиандрогенными свойствами. Клиническое изучение этого препарата пролонгированного действия у больных раком предстательной железы выявило его высокую эффективность и низкую токсичность в терапии и в комбинации с хирургической кастрацией.

Остается только сожалеть, что в Украине не находится производителей, желающих обеспечить больных гормонозависимыми опухолями предстательной железы эффективным препаратом. Необходимость подобных лекарственных средств подчеркивалась в ходе работы недавней международной конференции «Современные методы лечения рака предстательной железы», прошедшей 1 ноября 2002 г. в Киеве.

Помимо этого, в исследованиях на моделях опухолей яичников удалось выяснить, что модификация синтетических производных половых гормонов эстранового, андростанового и прегнанового рядов приводит к усилению противоопухолевого действия.

Одним словом, интересных наработок в институте немало. Но внедрить их в клиническую практику, к сожалению, сложно. Причина простая — отсутствие отечественной сырьевой базы.

Становление

Еще в довоенные годы, проанализировав и обобщив свои наблюдения за течением патологического процесса в поджелудочной железе, харьковские ученые сформулировали характеристики инсулинчувствительных и инсулиннечувствительных форм диабета, которые впоследствии стали основой для выделения двух типов заболевания.

К концу 40-х годов в результате пересмотра теории патогенеза сахарного диабета и влияния центральной нервной системы на железы внутренней секреции был предложен новый метод лечения заболевания — диета Генес-Резницкой. А в 1987 году в клинике института были впервые апробированы схемы интенсивной инсулинотерапии, разработанные в содружестве с Болгарским институтом эндокринологии, геронтологии и гериатрии. Сейчас они широко используются в лечении тяжелых форм СД I типа.

Принесло свои плоды и изучение особенностей течения сахарного диабета у больных преклонного возраста с сопутствующей патологией со стороны сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной и опорно-двигательной систем. Взамен традиционных схем лечения, не дававших должного терапевтического эффекта по причине изменения чувствительности к медикаментам (в том числе к пероральным сахароснижающим средствам и инсулину), были предложены откорректированные схемы. В итоге эффективность терапии таких больных существенно повысилась.

В последующем была определена роль неблагоприятных экологических факторов и экстрапанкреатической иммунной патологии на реализацию наследственной склонности к диабету, созданы модели наследования и найдены генетические маркеры обоих типов сахарного диабета, весьма полезные при массовом обследовании населения. Тем не менее, используются они не так широко, как хотелось бы. Может, потому и поныне своевременно выявляется только треть заболеваний. Да и то чаще всего не в доклинический период.

Что касается заболеваний щитовидной железы, то здесь ситуация и вовсе безрадостная. Данные последних эпидемиологических исследований, проведенных в институте, свидетельствуют о том, что в сравнении с 1990 годом тиреоидная патология выросла в четыре раза и сейчас тем или иным заболеванием щитовидной железы страдают два миллиона жителей Украины. Больных с выраженными формами узлового зоба, гипотиреоза и тиреотоксикоза гораздо больше в западных йоддефицитных областях, чего нельзя сказать о тиреоидите: в восточных регионах тиреоидит встречается чаще.

Лидирующие позиции среди тиреопатий занимает диффузный зоб 1 степени: его распространенность за последние десять лет выросла десятикратно. Заболеваемость раком щитовидной железы тоже увеличилась, но меньше. Примерно в три раза.

Много усилий ученые института затратили на изучение механизмов развития и особенностей течения токсического диффузного зоба. По их мнению за последнее десятилетие семиотика этого заболевания претерпела значительные изменения.

Сейчас диффузный зоб характеризуется торпидным рецидивирующим течением. По своей плотности он походит на зоб при аутоиммунном тиреоидите, что подтверждается и данными УЗИ щитовидной железы. Поэтому для выбора правильной тактики лечения его приходится дифференцировать с аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с активацией функции щитовидной железы.

Лечение диффузного зоба — дело длительное. Больные, даже после достижения стойкого эутиреоза, по меньшей мере, в течение года на фоне поддерживающих доз мерказолила должны дополнительно принимать L-тироксин для предотвращения транзиторного снижения функции щитовидной железы.

С созданием новых методов исследования — гистохимических, иммунохимических и иммуноферментных — появилась возможность определить структурные особенности щитовидной железы при диффузном токсическом зобе, чем и не преминули воспользоваться ученые института. Как оказалось, диффузному зобу свойственны два типа строения железы — паренхиматозно-узловой, характерный для больных 16–42 лет, и фолликулярный, преобладающий у пациентов 43–60 лет. И это, на взгляд специалистов, необходимо учитывать при выборе тактики послеоперационного ведения больных.

Что до лечения аутоиммунного тиреоидита, то здесь определенный интерес вызывает использование лазеротерапии.

После курса лечения с применением низкоинтенсивного лазерного излучения у больных восстанавливалось равновесие в системе иммунологического надзора: уменьшалось число антитиреоидных аутоантител, снижалось количество циркулирующих иммунных комплексов и нормализовались показатели клеточного иммунитета. Но положительный эффект был ограничен во времени — через год иммунокорригирующее действие затухало и требовалось проведение повторного курса лазеротерапии.

Положительные эффекты давало применение низкоинтенсивной лазеротерапии и в послеоперационном периоде: у больных, прооперированных по поводу аутоиммунного тиреоидита, уменьшался дискомфорт в области шеи. У них улучшалось общее состояние. Возрастал уровень тиреоидных гормонов. Почти вполовину снижались индексы антитиреоидных аутоантител. Нормализовались показатели клеточного иммунитета. Однако спустя полгода индексы аутоантител снова начинали расти — лечебное действие лазеротерапии затухало и требовалось повторное проведение курса лечения.

Хорошо зарекомендовали себя и разработанные совместно с Институтом проблем криобиологии и криомедицины способы профилактики и лечения послеоперационного, самого распространенного осложнения операционного лечения — диффузного токсического зоба.

Развитие послеоперационного гипотиреоза, как известно, зависит от функциональной активности тиреоидной ткани, ее способности к регенерации и выраженности аутоиммунного процесса. Поэтому больным, у которых функциональная активность оставшейся ткани щитовидной железы невелика рекомендуется создавать экстраорганный резерв паренхимы путем субоперационной аутотрансплантации щитовидной железы.

При отсутствии или невыраженной лимфоидной инфильтрации, когда вероятность развития послеоперационного гипотиреоза мала и по каким-то причинам невозможно проведение профилактической трансплантации, желательно создать экстраорганизменный резерв ткани щитовидной железы, который при необходимости можно использовать в отдаленные сроки после операции.

Каждый второй больной с диффузным токсическим зобом имеет чрезвычайно высокую напряженность антитиреоидного иммунитета и выраженную лимфоидную инфильтрацию щитовидной железы (что резко увеличивает риск развития послеоперационного гипотиреоза). В таких случаях на помощь приходит метод интраоперационного дозированного криовоздействия, позволяющий уменьшить инфильтрацию тиреоидной ткани, оставляя при этом достаточный для регенерации объем паренхимы.

Патогенезом, диагностикой и фармакотерапией нарушений репродуктивной функции институт начал заниматься сравнительно недавно, в 60-е годы. Но сделано за это время немало.

Прежде всего, исследователям удалось доказать наличие мужского климакса и показать значение предстательной железы в патогенезе вазомоторных нарушений, свойственных патологическому климаксу. Благодаря изучению роли дисфункциональных изменений в системе гипофиз—гонады в процессе старения и развитии сердечно-сосудистых, урогенитальных и эндокринных нарушений при патологическом климаксе, фундаментальная наука получила новые сведения «из жизни» репродуктивной системы и ее взаимоотношений с другими системами организма, а практическая медицина — конкретные рекомендации по диагностике и лечению инкреторной недостаточности семенников и патологического климакса.

Многолетнее изучение препубертатных андропатий позволили вполне аргументировано говорить о существовании ложных и истинных синдромов недостаточности пубертатогенеза, о важности дифференцирования преходящих отклонений от патологии, помогающем избежать необратимых последствий необоснованного применения гормонотерапии. Причем вопреки ожиданиям главное место в дифференциальной диагностике заняли исследования клинического, а не гормонального статуса. До 14 лет, как выяснилось, содержание половых гормонов в крови больных практически не отличается от нормы. И хотя в конечном итоге андропатии обусловлены относительной или абсолютной гормональной недостаточностью, но механизм этой недостаточности неоднозначен, поскольку в процессах полового развития задействована многоступенчатая система регуляции, а в обеспечении адекватной реализации действия тестостерона участвуют еще и экстрагонадные системы. Более того, на разных этапах онтогенеза сам тестостерон играет различные роли. В фетальном периоде он участвует в дифференцировке фенотипа, в перинатальном — в программировании мужского морфотипа, в зрелом — отвечает за качество и распространение наследственной информации. По этой причине уровень «рабочего гормона» далеко не всегда является маркером патогенеза и очень схожая симптоматика может быть обусловлена разными механизмами. (К примеру, недостаточность тестостерона в неонатальном периоде, изменяя импринтинг реагирования, может не проявляться в периоде полового созревания мальчиков при наличии синдрома недостаточности пубертата.)

Короче говоря, харьковские ученые смогли доказать, что патогенез андропатий связан с недостаточной реализацией действия половых гормонов и, следовательно, лечение гормонами по сути является заместительной терапией, а модуляция их действия — патогенетической терапией. Прекрасной иллюстрацией этого положения может служить исследование отдаленных последствий терапии так называемых физиологических вариантов недостаточности полового развития. Практически у всех мужчин, пролеченных в период пубертата по схеме гормонорегулирующей терапии, усиливающей продукцию и реализацию естественных гонадотропинов, уровень тестостерона в крови соответствовал норме. Причем большинство из них (т. е. 86,7%) имели еще и нормальные спермограммы. Использование стимулирующей гормонотерапии в период пубертата давало гораздо худший эффект: у всех мужчин отмечалось заниженное содержание тестостерона в крови и лишь у каждого четвертого мужчины показатели спермограммы соответствовали требованиям ВОЗ.

К сегодняшнему дню ученые института, пользуясь своей собственной системой клинических маркеров, позволяющей дифференцировать истинные андропатии и определить ведущий механизм их развития — центральный, периферический, коррелятивный или перинатальный — разработали около тридцати схем лечения препубертатных андропатий, обеспечивающих сохранение репродуктивного здоровья.

Для прогнозирования эффективности этих схем терапии был проведен поиск надежных клинических маркеров. В результате было обнаружено, что степень компенсирующего воздействия разработанных схем на показатели полового развития подвержена колебаниям: у больных с гиноидно-евнухоидной и евнухоидно-инфантильной дисморфотипией 100% компенсацию обеспечивает гонадотропинактивирующая терапия. У больных с евнухоидно-гиноидной и инфантильно-евнухоидной дисморфотипией такой же эффект дает андрогенактивирующая терапия. При этом один из механизмов пубертатокомпенсирующего действия гонадотропинактивирующей терапии заключается в адекватной выработке тестостерона на единицу лютеинизирующего гормона. Эффект андрогенактивирующей терапии обеспечивается не столько увеличением продукции тестострона, сколько возрастанием соотношения тестостерон/эстроген, связанное с уменьшением количества активных эстрогенов. Если же организм почему-то теряет способность реагировать на лечение подобным образом, то эффективность терапии существенно снижается. Ответ на это «почему-то» (который пока не получен) и определит стратегию поисков новейших технологий, если не индивидуальной, то, по крайней мере, синдромной терапии препубертатного гипогонадизма и его отдаленных последствий.

Помимо этого в институте занимаются вопросами полового созревания девочек. И не безуспешно. Достаточно сказать, что харьковчане впервые обнаружили важнейшую роль в индукции начальной фазы пубертации довольно высоких концентраций 5a-модифицированных андрогенов — дигидротестостерона и 3a-диола. На финальных стадиях пубертации ответственность за установление обратной связи в системе гонады—гипофиз и овуляции берут на себя эстрогены. Андрогены в этом случае, наоборот, подавляют процесс. Кроме того, в опытах на крысах продемонстрирована способность комбинации эстрогена и дигидростерола стимулировать замедленное половое созревание и восстановить репродуктивную функцию в отдаленный постпубертатный период.

Что до молекулярных механизмов формирования чувствительности органов и тканей к половым стероидам в процессе онтогенеза, то здесь харьковчанам тоже удалось получить ряд приоритетных результатов. В частности, были определены молекулярные характеристики рецепторных белков тестостерона в тканях-мишенях и установлены особенности их «перестройки» в постнатальном периоде. Было показано функциональное значение постнатального пика мужского полового гормона в формировании половой дифференциации тканей. Расшифрованы некоторые механизмы взаимодействия тропных и половых гормонов в периферических тканях. Были получены убедительные доказательства того, что первопричиной эндокринной патологии могут стать нарушения взаимодействия гормон—рецептор и изменение внутриклеточных путей прохождения гормонального сигнала.

Все эти сведения послужили основой для создания новых способов ранней диагностики нарушений полового развития и гормонорезистентности. К тому же они стали доказательством того, что для предотвращения резистентности к тестостерону в пубертатном периоде необходимо еще в раннем возрасте корригировать насыщенность и метаболизм половых гормонов.

Любопытные данные были получены при экспериментальном исследовании патоспермий различного генеза.

Как выяснилось, влияние малых доз радиации во многом определяется стадией сперматогенеза животных. Наиболее опасно излучение для сперматогониев — клеток начального этапа сперматогенеза: появляется множество морфологически измененных спермиев, меняется их концентрация и подвижность (правда, не столь значительно). Фертильности самцы не утрачивают, но у осемененных ими самок наблюдается четырехкратное увеличение гибели плодов в сравнении с контрольной популяцией крыс.

Стресс, как и радиация, тоже сопровождался нарушением сперматогенной функции семенников. Только в этом случае втрое снижается концентрация спермиев. Уровень фруктозы в эякуляте сохранялся на нормальном уровне, однако содержание тестостерона в периферической крови снижается в пять раз.

Эстрогенизация в свою очередь приводит к резкому падению концентрации половых клеток и негативно (хотя и не столь значительно) сказывается на подвижности и количестве морфологически аномальных спермиев.

Между прочим, стресс, испытываемый во время беременности, чрезвычайно опасен для потомства. Особенно его социальная форма. В зарубежных публикациях последних лет представлено множество свидетельств того, что стресс будущей матери в последнем триместре беременности существенно изменяет процессы в подкорковых структурах мозга плода, модулируя их половую дифференцировку и тем самым вызывая многочисленные, ярко выраженные отклонения в психосоматическом развитии ребенка. Вместе с тем в литературе отсутствуют сведения о влиянии стресса будущей матери, испытываемого в доплацентарном периоде, на постнатальное развитие ребенка. Харьковские ученые восполнили этот пробел. Их вывод однозначен: стресс матерей на ранних этапах беременности приводит к появлению у детей «букета» эндокринных нарушений в функционировании адренокортикального комплекса, составляющих основу их повышенной потребности в алкоголе как адаптогене к стрессирующим воздействиям.

Но если стресс будущей матери инициирует у ребенка развитие различных патологий в период постнатального развития, то пренатальная гиперандрогенизация, особенно в первом триместре, может привести к внутриутробной гибели плода.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика