Логотип журнала "Провизор"








Эндокринологическая настороженность

Л. В. Львова, канд. биол. наук

В конце сентября в Харькове, на базе 2-ой городской клинической больницы, по инициативе Института проблем эндокринной патологии прошла научно-практическая конференция, посвященная актуальным вопросам сердечно-сосудистой патологии при эндокринных заболеваниях.

Представители фирм-спонсоров — «Aventis Рharma International SA», «Innotex International», «Novo Nordisk», «VD Mais», «Servier International», ООО «ФК «Здоровье», ОАО «Фармак» — рассказали присутствующим о своей продукции. Ведущие специалисты, основываясь на собственных исследованиях и литературных данных, ознакомили участников конференции с современными подходами в профилактике сердечно-сосудистых осложнений диабета (главным образом, у больных сахарным диабетом II типа).

Вроде бы, все, как обычно. Только задача конференции была не совсем обычная: рассчитанная в первую очередь на терапевтов и кардиологов Харьковского региона, конференция, по выражению заместителя директора Института проблем эндокринной патологии А. В. Казакова, была нацелена на формирование чувства «эндокринологической настороженности».

Интродукция, или Краткие сведения о сахарном диабете

Чаще всего сахарным диабетом II типа страдают люди, перешагнувшие сорокалетний рубеж. Болезнь, за редким исключением, развивается постепенно, без классических диабетических симптомов, а потому в течение длительного времени и не диагностируется.

Нередко нарушения толерантности к глюкозе выявляются либо случайно, при рутинном скрининге, либо в ходе диспансерного обследования пациентов с заболеваниями, сочетающимися с диабетом II типа. И тогда же, при сборе анамнеза, ретроспективно обнаруживаются первые симптомы диабета — полидипсия, полиурия, потеря в весе, повышенная утомляемость, сниженная толерантность к физическим нагрузкам, повышенный аппетит, судороги в мышцах, транзиторные нарушения рефракции, подверженность инфекционным заболеваниям (кожи, мочевыводящих путей), зуд, сенсорные нарушения, снижение либидо и импотенция.

Особенно высок риск развития диабета:

  • у женщин либо имевших в анамнезе самопроизвольные аборты, либо рожавших детей с весом более 4500 г или с врожденными пороками развития;
  • у лиц, один из родителей которых страдал диабетом;
  • у пациентов с ожирением, артериальной гипертензией, поликистозом яичников, панкреатитом, гипертиреозом, акромегалией, феохромоцитомой и синдромом Кушинга;
  • у пациентов, длительно получающих диабетогенную терапию — синтетические эстрогены, диуретики, кортикостероиды.

Сахарный диабет II типа — заболевание неоднородное. И неоднородность эта обусловлена различными патогенетическими механизмами развития гипергликемии: у больных с нормальной массой тела повышение уровня сахара в крови главным образом вызвано нарушением секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, у пациентов с избыточной массой причина гипергликемии совсем другая — инсулинорезистентность тканей. Инсулин при этом секретируется в достаточном, даже в избыточном, количестве, что со временем приводит к стойкой гиперинсулинемии, чреватой развитием гиперлипидемии, артериальной гипертензии и ожирения. Иными словами, у больных развивается «синдром инсулинорезистентности», известный еще как «метаболический синдром» или «синдром Х». Этот синдром эндокринологи любят сравнивать с айсбергом, в подводной части которого лежат инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, а на поверхности — их клинические проявления: гипергликемия, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение и сердечно-сосудистая патология.

Лечение диабета обычно начинается с назначения дозированных физических нагрузок и диетотерапии.

Адекватные, подобранные с учетом общего состояния больного, физические нагрузки способны положительно влиять на метаболизм, свертывающую систему крови и гормональную регуляцию. Что же касается системы циркуляции, то здесь благотворное действие физических нагрузок проявляется в повышении эффективности сердечного выброса, увеличении электрической стабильности миокарда, улучшении кровообращения в мышцах, снижении потребления кислорода сердечной мышцей и понижении артериального давления.

Задачи диетотерапии намного скромнее — нормализация липидного обмена.

Подбирается диета индивидуально, с учетом массы тела, характера энергетических затрат, но при этом, конечно же, учитываются рекомендации Европейского Общества по атеросклерозу (табл. 1).

Таблица 1

Основные принципы гиполипидемической диеты по рекомендациям Европейского общества по атеросклерозу

Рекомендации Основные источники
1. Снижение потребления жира Масло, маргарин, цельное молоко, сметана, мороженое, твердые и мягкие сыры, жирное мясо.
II. Снижение потребления насыщенных жиров Свинина, утиное мясо, сосиски и колбасы, паштеты, сливки, кокосовые орехи.
III. Повышенное употребление пищи с высоким содержанием белка и низким содержанием насыщенных жирных кислот Рыба, цыплята, мясо индейки, дичь, телятина.
IV. Увеличение потребления сложных углеводов, клетчатки из круп, фруктов и овощей. Все виды свежих и замороженных овощей, фруктов, все сорта зерновых, рис.
V. Незначительное увеличение содержания простых ненасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот. Подсолнечное, соевое, оливковое, рапсовое масла.
VI. Сниженное потребление холестерина. Мозг, почки, язык, яйца (не более 1-2 желтков в неделю), печень (не более двух раз в месяц).

К сожалению, у большинства пациентов сочетание диеты и физической нагрузки не дают достаточного уровня компенсации диабета (табл. 2): по наблюдениям известного диабетолога H. E. Lebovitz, 92% больных нуждаются в назначении медикаментозной терапии с использованием производных сульфонилмочевины или бигуанидов.

Таблица 2

Критерии оценки уровня компенсации сахарного диабета II типа

Уровень компенсации/
Показатель
Хороший Удовлетворительный Плохой
Гликемия (ммоль/л) натощак 4,4-6,7 < 7,8 7,8
Через 1 час после еды 4,4-8,9 < 10,0 10,0
Глюкозурия (%) 0 < 0,5 0,5
HbA1с (%) < 7 7-8 8
Общий холестерин (ммоль/л) < 5,2 5,2-6,5 6,5
Триглицериды (ммоль/л) < 1,7 1,7-2,2 2,2
ЛПВП (ммоль/л) 1,1 0,9-1,1 < 0,9
Индекс массы тела (кг/кв.м) Муж. < 25 Жен. < 24 < 27 < 26 27 26
АД (мм рт. ст.) < 140/90 < 160/95 160/95

Новые веяния

По прогнозам ВОЗ заболеваемость диабетом в XXI веке (по крайней мере, в первые десятилетия) будет по-прежнему расти, и к 2025 году этим заболеванием будут страдать 300 млн жителей Земли. Из них от 80–95% — сахарным диабетом II типа, чреватым развитием тяжелых сердечно-сосудистых осложнений: по некоторым данным, из десяти больных, страдающих этой формой диабета, шесть преждевременно уходят из жизни из-за раннего развития ишемической болезни сердца.

У диабетиков ИБС чаще всего протекает в безболевой форме, которая предположительно может быть результатом комбинации повышения порога болевой чувствительности и коронарной микроваскулярной дисфункции. В принципе прогнозы безболевых вариантов болезни и классических форм стенокардии мало чем отличаются. Вся беда в том, что из-за отсутствия адекватной клинической картины у диабетиков заболевание диагностируются поздно. Иногда слишком поздно, на стадии тяжелых осложнений или недостаточности кровообращения, когда шансов на выживание у больных диабетом остается немного.

Выход из сложившейся ситуации один — профилактика ИБС, направленная главным образом на борьбу с факторами риска (табл. 3).

Таблица 3

Оценка риска у больных диабетом II типа (European Diabets Policy Group, 1999)

Показатели Низкий риск Риск макроангиопатий Риск микроангиопатий
HbA1c, % < 6,5 > 6,5 > 7,5
Уровень глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л < 6,0 > 6,0 > 7,0
Уровень глюкозы после пищевой нагрузки, ммоль/л < 7,5 > 7,5 > 9,0

В частности, с постпрандиальной гипергликемией, поскольку возрастание постпрандиального уровня глюкозы до 8,70–10,50 ммоль/л удваивает риск развития ИБС, а увеличение постпрандиальной гипергликемии до 10,55–29,50 ммоль/л утраивает его.

Снизить постпрандиальную концентрацию глюкозы позволяет репаглинид, имеющий одну очень важную особенность: он усиливает секрецию инсулина лишь в присутствии глюкозы, не подавляя ни в коей мере ее синтез, что указывает на ничтожно малую вероятность развития гипогликемии при приеме препарата.

Подобно производным сульфонилмочевины, репаглинид вызывает деполяризацию мембран β-клеток поджелудочной железы и блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы, что в конечном итоге и приводит к стимулированию физиологической секреции инсулина.

Метаболизируется репаглинид в печени и выводится с желчью, что дает возможность назначать его больным с патологией почек.

Как показал двухлетний опыт применения препарата в клинике Института эндокринной патологии, репаглинид можно рекомендовать трем категориям больных сахарным диабетом II типа:

  • больным, которые в течение трех месяцев без должного эффекта лечились только диетой и физическими упражнениями;
  • больным, для которых другие сахароснижающие препараты оказались неэффективными;
  • пациентам, у которых прием бигуанидов не оказывал должного эффекта (Н. А. Кравчун «Современная терапия постпрандиальной гипергликемии у больных СД II типа», Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского).

Большие надежды эндокринологи возлагают на глитазоны.

Препараты этой группы оказывают непосредственное влияние на механизмы развития инсулинорезистентности и способствуют сохранению функции β-клеток поджелудочной железы, что выгодно отличает их от других сахароснижающих средств.

Немаловажно и то, что глитазоны не только увеличивают чувствительность тканей к инсулину, но и снижают провоспалительные показатели, уменьшают тромбогенную активность, воздействуют на формирование атеросклеротической бляшки и дислипедемию (в частности, на липопротеиды низкой плотности). Кроме того, глитазоны неплохо проявляют себя в борьбе с факторами риска сердечно-сосудистой смертности (табл. 4).

Таблица 4

Влияние глитазонов на факторы риска сердечно-сосудистой смертности (V. Fonesca, 2000)

Факторы риска Эффекты Препараты
Диабетическая дислипидемия Снижение уровня ЛПНП
Повышение уровня ЛПВП
Снижение уровня триглицеридов
  • Троглитазон
  • Пиоглитазон
  • Розиглитазон
Артериальная гипертензия Снижение диастолического артериального давления
  • Троглитазон
  • Розиглитазон
Эндотелиальная дисфункция Увеличение вазодилятаторного ответа
  • Троглитазон
Повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена-1 Снижение уровня
  • Троглитазон
  • Пиоглитазон
  • Розиглитазон
Фибриноген Снижение уровня
  • Троглитазон
  • Розиглитазон

Из глитазонов в клинической практике чаще всего применяется: Розиглитазон (Авандия) — высокоселективный агонист лигандактивируемых ядерных гормональных рецепторов PPAR–g, находящихся в клетках-мишенях инсулина жировой ткани, скелетной мускулатуры и печени.

Связывание препарата с ядерными рецепторами клеток-мишеней избирательно активирует транскрипцию генов и тем самым влияет на «выраженность» (экспрессию) генов, отвечающих за продуцирование веществ, активно участвующих в метаболизме жиров и углеводов. К тому же, за счет агонизма розиглитазона к ядерным рецепторам, снижается высвобождение свободных жирных кислот и увеличивается перенос GLUT-4 — инсулинзависимого транспортера глюкозы из внутриклеточных везикул в клеточные мембраны, что облегчает транспорт глюкозы в адипоциты и клетки скелетной мускулатуры.

Благодаря всем этим эффектам, увеличивается чувствительность адипоцитов к инсулину и их способность к захвату глюкозы и хранению липидов. В результате липолиз замедляется, что, в свою очередь, приводит к снижению системного содержания глицерина и свободных жирных кислот. (А они, как известно, вызывая снижение стимулированного инсулином захвата глюкозы, активируя глюконеогенез в печени и угнетая синтез гликогена в мышцах, играют далеко не последнюю роль в патогенезе резистентности к инсулину. Кроме того, увеличение количества свободных жирных кислот значительно ограничивает секрецию инсулина β-клетками и сказывается на гомеостазе глюкозы, снижая ее захват, окисление и депонирование в мышечной ткани.)

Не исключено, что именно способность уменьшать гиперинсулинемию и снижать уровни глюкозы и свободных жирных кислот обеспечивает защитное действие препарата на функцию β-клеток поджелудочной железы, выявленное в доклинических испытаниях. Это предположение нуждается в дополнительных доказательствах. Но как бы там ни было, эффективность розиглитазона получила подтверждение в широкомасштабной программе клинических исследований с участием пяти тысяч пациентов из Европы и США, страдающих сахарным диабетом II типа.

В исследованиях, где препарат назначали в качестве дополнительной терапии больным с недостаточной эффективностью максимальных или субмаксимальных доз производных сульфонилмочевины или метформина, отмечалось очевидное клинически значимое и аддитивное улучшение контроля уровня глюкозы. При этом побочные эффекты, наблюдаемые при монотерапии производными сульфонилмочевины или метформином, не усиливались.

И еще один важный результат исследований: в отличие от производных сульфонилмочевины и метформина, перестающих обеспечивать адекватный контроль гликемии после трех лет применения, эффективность розиглитазона оставалась неизменно высокой на протяжении всей программы.

Короче говоря, всестороннее изучение препарата позволяет говорить о том, что розиглитазон не просто снижает уровень глюкозы, а замедляет прогрессирование инсулиннезависимого диабета. Применение препарата показано как в виде монотерапии (для усиления эффекта диеты и физических нагрузок), так и при комбинированном лечении (при недостаточном гипогликемическом эффекте максимальных и субмаксимальных доз производных сульфонилмочевины или метформина) (Н. А. Кравчун «Авандия: больше чем контроль глюкозы», Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского).

В прогрессировании макрососудистых осложнений сахарного диабета, в том числе и ишемической болезни сердца, ведущую роль играют артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и курение. Причем в последние годы появились свидетельства того, что «риск осложнений ИБС прямо связан с уровнем систолического и обратно — с уровнем диастолического артериального давления». Поэтому, как считает Miller, у пациентов с ИБС «лучшим предвестником прогноза может быть уровень пульсового артериального давления».

Что же до коррекции факторов риска, то здесь предпочтение отдается нескольким группам препаратов. В лечении артериальной гипертензии основными препаратами выбора являются ингибиторы АПФ. В коррекции дислипидемии максимальную эффективность продемонстрировали препараты из группы статинов — ловастатин, правастатин, симвастатин. (Но назначать их нужно только после того, как исчерпаны все возможности консервативного лечения — компенсация или субкомпенсация углеводного обмена, диета, режим физических упражнений. ) (Б. М. Маньковский. Сердечно-сосудистые осложнения диабета, Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. Я. Комиссаренко).

И все же ни одна, даже самая современная схема лечения, может не принести желаемого результата без системы самоконтроля. Знание больным особенностей клинических проявлений и терапии заболевания, контроль за диетой, контроль за показателями гликемии, глюкозурии и массы тела, коррекция сахароснижающей терапии — все это позволяет предотвратить или, в крайнем случае, замедлить развитие тяжелых осложнений диабета. Ведь врач — не провидец. Он не может предусмотреть и учесть при назначении сахароснижающей терапии все факторы, влияющие на уровень гликемии — эмоции, незапланированные физические нагрузки, погрешности в диете, инфекции и стресс. Естественно, что при таких обстоятельствах скомпенсировать сахарный диабет без самоконтроля практически невозможно. Пациент должен уметь и иметь возможность исследовать гликемию до и после приема пищи, в условиях физической нагрузки и необычной ситуации, проанализировать субъективные ощущения, оценить полученные данные и принять правильное решение при необходимости коррекции сахароснижающей терапии.

Подтверждение тому — исследование, проведенное в специализированной школе-интернате для детей с ювенильным сахарным диабетом (И. И. Смирнов. Влияние обучения пациентов, страдающих сахарным диабетом, на риск развития микро- и макрососудистых диабетических осложнений, Харьковская областная клиническая больница).

Судя по результатам исследования, обучение в школе принесло плоды:

в сравнении со сверстниками из контрольной группы учащиеся школы гораздо лучше ориентировались в вопросах самоконтроля. У них существенно уменьшился риск развития нефропатии и ретинопатии. Правда, в отношении риска возникновения макрососудистых осложнений достоверные различия не прослеживались, что, по всей вероятности, связано с непродолжительным сроком наблюдения.

Две стороны медали

Проводя опыты на собаках, сотрудники лаборатории Dr. Reimer обнаружили, что пятиминутное пережатие коронарной артерии и ее последующая реперфузия перед пережатием на длительное время, значительно уменьшает площадь инфаркта. В 1986 году это явление получило название ишемического прекондиционирования.

Суть его в том, что предварительное кратковременное ишемическое воздействие на миокард приводит к защитной реакции при повторных ишемических воздействиях, делая его более устойчивым в последующей длительной коронарной окклюзии.

По современным представлениям, во время первоначального (т. е. прекондиционирующего) ишемического эпизода кардиомициты начинают выделять аденозин и брадикинин. Эти вещества активизируют специфичные мембранные миокардиальные рецепторы, что в свою очередь вызывает активацию универсального внутриклеточного мессенджера — протеинкиназы С. Под ее действием АТФ-азные калиевые каналы гладкомышечных клеток сосудов и кардиомицитов, закрытые в норме, открываются. По этой причине при повторной ишемии миокарда происходит снижение его метаболической активности, уменьшается скорость распада АТФ, замедляется гликогенолиз и снижается скорость нарастания внутриклеточного ацидоза.

Иными словами, ишемическое прекондиционирование оказывает энергосберегающее действие, которое проявляется в улучшении микроциркуляции, уменьшении постишемической миокардиальной дисфункции и желудочковых аритмий. Причем не только у животных, но, как доказали исследования на открытом сердце во время операций ангиокоронарного шунтирования, и у людей.

В сущности, изучение ишемического прекондиционирования определило и конкретизировало то, о чем клиницисты знали из своей практики: некоторые пациенты длительно страдают стенокардией, имеют частые приступы, но живут долго, особенно при адекватном лечении.

Однако вернемся к АТФ-зависимым калиевым каналам.

С этими каналами связан не только физиологический защитный эффект прекондиционирования. С ними связано и сахароснижающее действие препаратов сульфонилмочевины: закрывая АТФ-зависимые калиевые каналы плазматических мембран β-клеток поджелудочной железы, они одновременно открывают кальциевые каналы, благодаря чему повышается концентрация внутриклеточного кальция и инициируется выброс инсулина. Но выборочно, исключительно на калиевые каналы β-клеток, действуют далеко не все препараты сульфонилмочевины. Производные сульфонилмочевины первого поколения, не обладая высокой селективностью к панкреатическим рецепторам, могут блокировать и кардиоваскулярные калиевые каналы, что приводит к нарушению защитного механизма, способствует развитию аритмий и противодействует расширению коронарных артерий при ишемии. Пример тому  — значительное увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при применении толбутамида.

К сожалению, плюсы и минусы использования производных сульфонилмочевины изучены недостаточно. По поводу эффектов одних препаратов на феномен ишемического прекондиционирования у человека (к примеру, гликлазида, репаглинида) сведения вообще отсутствуют. В отношении других производных сульфонилмочевины они весьма противоречивы. Взять хотя бы глибенкламид.

С одной стороны, существуют данные, доказывающие наличие отрицательных кардиальных эффектов глибенкламида.

С другой стороны, в ряде клинических исследований показан кардиопротективный эффект глибенкламида.

К тому же выяснилось, что чувствительность АТФ-зависимых калиевых каналов миокардиоцитов к глибенкламиду значительно — примерно в шесть раз — ниже, чем в β-клетках поджелудочной железы. Именно этим фактом и объясняется снижение смертности от инфаркта миокарда с 24% при приеме препаратов сульфонилмочевины I поколения до 8% при лечении глибенкламидом.

В то же время есть мнение о целесообразности назначения препарата диабетикам в остром периоде инфаркта миокарда, поскольку он обладает выраженным аритмическим действием, обусловленным способностью закрывать АТФ-зависимые калиевые каналы миокадиоцитов и предотвращать чрезмерную потерю калия клетками миокарда. (А желудочковые аритмии, как известно, являются одной из главных причин смерти в остром периоде инфаркта миокарда.)

Столь разноречивые данные, по мнению ряда исследователей, при детальном рассмотрении чаще всего оказываются результатом неправильной тактики лечения. Явные или скрытые гипогликемические состояния, способствующие увеличению массы тела, нарастанию инсулинорезистентности и усугублению сердечно-сосудистых нарушений — вся эта симптоматика, на их взгляд, связана с передозировкой глибенкламида, когда нарушения показателей углеводного обмена, связанные с рикошетной гипергликемией и перееданием, ошибочно расцениваются врачом как признак неэффективности лечения и основание для увеличения дозы. Однако подобное объяснение удовлетворяет далеко не всех.

Не исключено, что в дискуссии о плюсах и минусах глибенкламида, впрочем, как и остальных препаратов сульфонилмочевины, будет поставлена последняя точка. Осталось только детально изучить многофакторный генез ишемического прекондиционирования (в частности, ингибирующее влияние острой и хронической гипергликемии на его развитие) и выяснить «возможное превалирование благоприятного действия метаболического контроля, обеспечиваемого хронической сульфонилмочевинной терапией, над возможным прямым повреждающим влиянием сульфонилмочевин на сердце» (В. В. Полторак. Сахароснижающие препараты сульфонилмочевины и феномен «ишемического прекондишионинга» (защиты) миокарда, Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского).





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика