Логотип журнала "Провизор"








Антифосфолипидный синдром и акушерская патология: диагностика и лечение

М. В. Майоров
Женская консультация Харьковской городской клинической многопрофильной больницы № 8

Известное изречение: «новое — это хорошо забытое старое» в последнее время все чаще находит свое подтверждение как в научных изысканиях, так и в практической деятельности.

В начале сороковых годов двадцатого столетия было обнаружено, что основным компонентом, с которым реагируют антитела в общеизвестной с 1906 года реакции «на сифилис» Вассермана, является отрицательно заряженный фосфолипид кардиолипин. Через десятилетие в сыворотке больных системной красной волчанкой (СКВ) обнаружили циркулирующий ингибитор свертывания крови, названный волчаночным антикоагулянтом (ВА). Вскоре внимание исследователей привлек тот факт, что при СКВ продукция ВА сопровождается не естественно ожидаемой кровоточивостью, а парадоксальным увеличением частоты тромботических осложнений.

В результате дальнейших исследований (радиоиммунологический и иммуноферментный анализ) оказалось, что антифосфолипидные антитела (АФЛА) являются серологическим маркером своеобразного синдрома, включающего венозные и артериальные тромбозы, различные виды акушерской патологии (например, привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, различные неврологические, дерматологические, сердечно-сосудистые, гематологические и другие нарушения. В 1986 г. английский ревматолог G. Hughes и соавт. предложили обозначать этот симптомокомплекс как антифосфолипидный синдром (АФС). С 1994 года, по предложению VI Международного симпозиума по АФЛА, в медицинской литературе этот синдром нередко называют синдромом Hughes.

Диагностика АФС основана на определенных сочетаниях клинических признаков и титров АФЛА. Е. Л. Насонов и соавт. (1989, 1993. 1995) выделяют следующие основные формы АФС: у больных с достоверным диагнозом СКВ (вторичный АФС), у больных с волчаночноподобными проявлениями, первичный АФС, «катастрофический» АФС (острая диссеминированная коагулопатия с острым мультиорганным тромбозом), другие микроангиопатические синдромы (тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, хорошо известный акушерам HELLP-синдром (наблюдаемые на фоне беременности гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения), ДВС-синдром, гипопротромбинемический синдром), «серонегативный» АФС. Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы и, в большинстве случаев, не коррелируют с изменением титров АФЛА и активностью СКВ (при вторичном АФС). У одних больных АФС проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других — инсультом, у третьих — акушерской патологией или тромбоцитопенией. По мнению большинства исследователей, вопрос о нозологической самостоятельности первичного АФС до конца не ясен.

Диагностическими критериями АФС являются следующие клинические синдромы: венозный тромбоз, артериальный тромбоз, привычное невынашивание беременности, тромбоцитопения, и лабораторные показатели: Ig G АКЛ (кардиолипиновый антиген) и Ig M АКЛ (умеренный и высокий титр), а также положительный ВА-тест. Для постановки диагноза АФС необходимо наличие, по крайней мере, одного (любого) клинического и одного (любого) лабораторного признака. АФЛА должны выявляться не менее двух раз в течение трех месяцев.

Распространенность АФС в популяции неизвестна. Заболевание чаще развивается в молодом возрасте, описано у детей и даже новорожденных. Клинические проявления АФС развиваются у 30% больных с ВА и у 30–50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень Ig G АКЛ, и у 12–15% женщин с рецидивирующими спонтанными абортами. Основными клиническими проявлениями АФС являются: артериальная окклюзия (гангрена конечностей, инсульт, окклюзия аорты, инфаркты внутренних органов), венозная окклюзия (периферический венозный тромбоз, венозный тромбоз внутренних органов, включая тромбоз портальных вен и надпочечниковую недостаточность), невынашивание беременности (рецидивирующие «необъяснимые» спонтанные аборты в I триместре или потеря плода в I-III триместре, фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, HELLP-синдром), гематологические осложнения (тромбоцитопения, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия), кожные проявления (сетчатое ливедо, язвы голени и др.), неврологические нарушения (хорея, судороги, ишемия мозга, синдром, напоминающий рассеянный склероз, мигрень), почечные нарушения (почечная недостаточность, артериальная гипертензия), поражения сердца (поражения клапанов, инфаркт миокарда, внутрисердечный тромбоз), костные нарушения (асептический некроз, транзиторный остеопороз), катастрофический АФС (почечная недостаточность с артериальной гипертензией, легочная недостаточность, неврологические нарушения, респираторный дистресс-синдром, периферическая гангрена).

Этиология АФС неизвестна. Повышение уровня (обычно транзиторное) АФЛА наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций (туберкулез, малярия, сифилис, корь, инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит А), но тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются достаточно редко. Однако при ряде инфекций (ВИЧ, парвовирусная инфекция и др.) наблюдается увеличение уровня определенного вида антител, сходных с теми, которые присутствуют в сыворотке больных АФС. Эти данные позволяют предположить, что обострение латентной инфекции может спровоцировать развитие АФС. Так, по наблюдениям Л. И. Мальцевой и Л. А. Лобовой (2000), патологический уровень антифосфолипидных антител определялся у 24% беременных с микоплазменной и ассоциированной инфекцией, из них у 18% антифосфолипидные антитела выявлялись неоднократно в высоких концентрациях, что в сочетании с привычным невынашиванием беременности, тромбозом глубоких вен голени, клиническими проявлениями (васкулиты, дерматиты, парестезии, суставной синдром), а также тяжелыми осложнениями текущей беременности позволило диагностировать антифосфолипидный синдром. В группе беременных с моногерпетической инфекцией АФЛА были обнаружены у 11%. У здоровых женщин и беременных с монохламидийной инфекцией АФЛА обнаружены не были.

Патогенез АФС характеризуется появлением антител к фосфолипидам. In vitro антитела к кардиолипиновому антигену (АКЛ) связываются с фосфолипидами и препятствуют активации протромбина (рисунок). Это проявляется увеличением АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). In vivo антитела к кардиолипиновому антигену, связываясь с фосфолипидами мембран эндотелиальных клеток, снижают синтез простациклина, связываясь с тромбоцитами — приводят к их агрегации с высвобождением тромбоксана. Это обусловливает риск тромбозов.

 
Рис. 1. Антитела к фосфолипидам: механизм действия (Цит. по К. Нисвандер, А. Эванс (ред.) М., 1999)

Одним из наиболее характерных признаков АФС является акушерская патология: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, гестозы (преэклампсия). Среди женщин с АФС частота акушерской патологии достигает 80%. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но несколько чаще в 1-м триместре, чем во 2-м и 3-м. Кроме того, синтез АФЛА ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом (преэклампсия и эклампсия), задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Тромбоз сосудов и множественные инфаркты плаценты являются основным патогенетическим механизмом невынашивания беременности. Описано развитие тромботических осложнений у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи АФЛА. По данным D. Levi (1996), 10–20% самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности обусловлены иммунными нарушениями. При двух и более самопроизвольных абортах в 1-м триместре беременности либо гибели плода во 2-м или 3-м триместре необходимо исключить АФС. Диагностические исследования на АФС показаны при любом обнаружении АКЛ и ВА, а также при ложно-положительных серологических пробах на сифилис. При однократном самопроизвольном аборте антитела к кардиолипиновому антигену (АКЛ) обычно выявить не удается. При привычном аборте их обнаруживают у 16% женщин, а среди больных СКВ или другими коллагенозами — в два раза чаще. У 15–20% беременных с преэклампсией обнаруживаются АКЛ. Согласно исследованию Branch D. W. et al. (1989), из семи случаев тяжелой преэклампсии — в трех развились тяжелые нарушения гемостаза, вызвавшие тромбоз глубоких вен или нарушение мозгового кровообращения.

В связи с этим при тяжелой преэклампсии показано определение АКЛ. При внутриутробной задержке развития плода АКЛ обнаруживаются в 25% случаев, то есть в 10 раз чаще, чем при нормальном развитии плода.

Дифференциальная диагностика АФС проводится с довольно широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями. С другой стороны, АФС может сочетаться с различными заболеваниями, например, с системными васкулитами. Антифосфолипидный синдром должен быть заподозрен в случае развития тромботических осложнений, особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией у пациентов молодого и среднего возраста, при тромбоцитопении, сочетающейся с акушерской патологией. В этих случаях дифференцировать следует с прочими заболеваниями, способствующими развитию гестоза и невынашиванию беременности. Профилактика повторных тромбозов при АФС представляет сложную проблему, связанную с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе синдрома, полиморфизмом клинических проявлений и т. д. Риск рецидивирования тромбозов особенно велик у больных молодого возраста с персистирующим высоким уровнем АКЛ или ВА, при наличии рецидивирующих тромбозов и (или) акушерской патологии в анамнезе, а также других факторов риска тромботических нарушений (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, курение, прием гормональных контрацептивов).

Для лечения АФС обычно назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы аспирина). У больных с высоким уровнем АФЛА в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных без акушерской патологии в анамнезе) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут.) Применение непрямых антикоагулянтов (варфарин) позволяет достоверно снизить частоту рецидивирования тромботических осложнений, но применение достаточно высоких доз ассоциируется с увеличением риска кровотечений. Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, как правило, не требует лечения или корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к глюкокортикоидам формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы аспирина, дапсон, даназол, хлорохин, варфарин. При беременности использование непрямых антикоагулянтов противопоказано, так как это приводит к развитию так называемой варфариновой эмбриопатии (нарушение роста эпифизов и гипоплазия носовой перегородки, неврологические нарушения). Лечение средними и высокими дозами глюкокортикоидов не показано из-за опасности развития побочных реакций у матери и плода (синдром Кушинга, диабет, артериальная гипертензия). Применение гепарина подкожно в дозе 5000 ЕД 2–3 раза в день в сочетании с низкими дозами аспирина у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в два-три раза и существенно превосходит по эффективности гормональную терапию. Однако длительная гепаринотерапия (особенно в сочетании с глюкокортикоидами) может приводить к развитию остеопороза.

Д. Леви (1996) предложена следующая тактика ведения женщин до беременности и во время нее. После тщательного сбора анамнеза производят коагулограмму, включающую АЧТВ. Если этот показатель повышен, проводят пробу на ВА. При положительном результате назначают аспирин или гепарин. Затем определяют АКЛ. Если их титр невысок, дальнейшее лечение не требуется. При среднем или высоком титре назначают небольшие дозы кортикостероидов. Лечение начинают заблаговременно, чтобы беременность наступила на фоне нормальных лабораторных показателей. За состоянием матери и плода тщательно наблюдают, особенно начиная с 28 нед. беременности, при нормальном течении которой женщину родоразрешают в сроке 40 нед. Если в анамнезе есть указания на нарушения гемостаза, лечение АФС продолжают и после родов.

В последнее время сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина IVIG (О. В. Грищенко и соавт., 2001), препаратов простациклина, фибринолитических и антималярийных препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Большие надежды возлагают на использование низкомолекулярных гепаринов, а также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии (использование аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов — моноклональных антител к тромбоцитам, RGD-пептидов).

Несмотря на относительную редкость антифосфолипидного синдрома, его значение как в кардиологии, неврологии, дерматологии, так и в акушерской практике достаточно велико. Использование современных методов диагностики и терапии позволит улучшить результаты лечения и прогноз при этом сложном и тяжелом заболевании.

Литература

  1. Мальцева Л. И., Лобова Л. А. Роль антифосфолипидных антител в развитии осложнений беременности у женщин с микоплазменной и ассоциированной инфекцией // Журнал акушерства и женских болезней.— 2000.— Вып. 4, том ХLIX.— С. 51–54.
  2. Насонов Е. Л. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика // Клин. медицина.— 1989.— № 1.— С. 5-13.
  3. Насонов Е. Л., Баранов А. А., Шилкина Н. П., Алекберова З. С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме.— Москва-Ярославль, 1995.— С. 162.
  4. Нисвандер К., Эванс А. (ред.) Акушерство. Справочник Калифорнийского университета.— М., 1999.
  5. Caruso A. «Pregnancy outcome on relation to uterine artery flow velocity waveforms and clinical characteristics in women with antiphospholipid syndrome». Obstet. Gynecol. 82:970, 1993.
  6. Hughes GRV. «The antiphospholipid syndrome: ten years on». Lancet . 1993 ; 324: 341-4.
  7. Infante-Rivaud C. et al. «Lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies, and fetal loss». N. Engl.J. Med. 325:1063, 1991.
  8. Loizou S., Walport M. J., Davies K. A. «The Antiphospolipid Syndrome», Eds. R. A. Asherson et. Al. — Boca Raton, 1996.
  9. Out H.J. et al. A prospective, controlled multicenter study on the obstetric risks of pregnant women with antiphospholipid antibodies. Am. J. Obstet. Gynecol. 167:23, 1992.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика