Логотип журнала "Провизор"








Фторхинолоны

В. П. Вереитинова, канд. мед. наук, О. А. Тарасенко, асс., Л. Н. Грищенко
Национальная фармацевтическая академия Украины

Группа хинолонов — многочисленная группа антибактериальных лекарственных препаратов, обладающих сходным механизмом действия: ингибированием синтеза бактериальной ДНК.

Родоначальником данной группы явилась синтезированная в 1962 году налидиксовая кислота. В последующие годы были созданы такие препараты, как оксолиновая, пипимедиевая и пиромидиевая кислоты, а также циноксацин.

Однако, вследствие особенностей фармакокинетики этих препаратов (быстро метаболизируются и быстро экскретируются, что препятствует развитию системных эффектов), спектра антибактериального действия (грамотрицательные энтеробактерии), область применения этих средств ограничивается лечением инфекций мочевыводящих путей. Эти особенности препаратов и быстро развивающаяся устойчивость бактерий не позволили первым хинолонам занять достойное место среди антибактериальных препаратов.

Буквально революционный переворот в дальнейшем развитии описываемой группы совершила идея включения атомов фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Это коренным образом изменило спектр антибактериального действия в сторону значительного его расширения и все клинико-фармакологические показатели нового поколения фторированных производных.

В зависимости от количества атомов фтора, включенных в молекулу хинолонов, различают монофторированные соединения (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, эноксацин), ди- (ломефлоксацин, спарфлоксацин) и трифторированные соединения (флероксацин, тосуфлоксацин). В соответствии с этапами разработки различают 4 поколения хинолонов/фторхинолонов (табл. 1)

Таблица 1

Генерации фторхинолонов [13]

Поколение Препарат
I поколение Налидиксовая кислота
Оксолиновая кислота
Пипимедиевая кислота
Циноксацин
II поколение Норфлоксацин
Офлоксацин
Ципрофлоксацин
Пефлоксацин
Ломефлоксацин
III поколение Левофлоксацин
Спарфлоксацин
Тосуфлоксацин
Темафлоксацин
IV поколение Грепафлоксацин
Моксифлоксацин
Гемифлоксацин
Тровафлоксацин
Клинафлоксацин
Гатифлоксацин

Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической практики в 1978–1980 гг. К настоящему времени разработаны более 30 препаратов и более 20 из них детально изучены в клинике. За 20 лет клинического применения фторхинолоны заняли одно из ведущих мест среди антимикробных средств. Болеее того, они рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций различной локализации. Такому взлету популярности препараты обязаны своей высокой биодоступности при приеме внутрь, сверхширокому спектру антибактериального действия, бактерицидному эффекту, хорошим фармакокинетическим свойствам, переносимости и оригинальности механизма действия. Наиболее изученными и широко применяемыми в клинике являются монофторированные соединения.

Все хинолоны селективно ингибируют один из ключевых ферментов микробной клетки — ДНК-гиразу, ответственную за нормальный биосинтез и репликацию ДНК бактерий.

Фторхинолоны — препараты широкого спектра действия активные в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Грибы, вирусы, трепонемы, большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов. Однако при всем сходстве антибактериального спектра существуют различия в чувствительности микроорганизмов как к представителям разных поколений фторхинолонов, так и к тем или иным препаратам внутри поколения (табл. 2, 3, 4, 5, 6).

Таблица 2

Активность некоторых фторхинолонов in vitro (МИК90, мг/л)1 в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий [1–5; 8–10]

Микроорганизм Моксифлоксацин Ципрофлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ломефлоксацин Тровафлоксацин Грепафлоксацин
Staphylococcus aureus MS 0,06 0,5 0,52 0,5-0,1 2 0,03-0,06 <0,125
Staphylococcus aureus MR 2-4 3-64 0,5-16 16 6,25 2-4 0,25-16
Staphylococcus epidermidis MS 0,13 1 0,25-1 1 2 0,03-0,06 0,25
Staphylococcus epidermidis MR 0,13 1 0,5-16 - - 0,06 8
Streptococcus pneumoniae 0,12-0,25 1-4 2 8 16 0,125 <0,5
Streptococcus pyogenes 0,25 1 2 16 16 0,25 0,25
Enterococcus faecalis 1-4 2-32 2-8 4-8 8 1-2 0,5-4
Enterococcus faecium 4 4-16 8-16 - - 2 8
Listeria monocytogenes 0,5 1 2-5 8 8 0,25-0,5 -

Примечание
MS - метициллин-чувствительные штаммы;
MR - метициллин-резистентные штаммы.

1 Одним из основных методов микробиологического исследования чувствительности возбудителей к антибактериальным средствам является определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) лекарственного препарата против конкретного микроорганизма. Традиционно определяется та минимальная ингибирующая концентрация антибактериального средства, при которой in vitro подавляется рост 90% штаммов возбудителя (МИК90). Чем меньше величина МИК, тем более активен препарат.

Таблица 3

Активность некоторых фторхинолонов in vitro (МИК90, мг/л) в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий [1–5; 8–10]

Микроорганизм Моксифлоксацин Ципрофлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ломефлоксацин Тровафлоксацин Грепафлоксацин
Neisseriaceae
Neisseria gonorrhoeae AMP-S 0,016 0,002-0,12 0,03-0,06 0,06 <0,25 0,03 <0,01
Neisseria meningitidis 0,015 0,004-0,12 0,015-0,06 0,03 <0,25 0,004-0,12 <0,01
Enterobacteriaceae
Escherichia coli AMP-S 0,008 0,016 0,06-0,125 <0,125 0,5 0,03-0,06 <0,125
Klebsiella pneumoniae CAZ-S 0,13 0,06 0,25-0,5 2 2 0,06-11,25 0,25
Proteus mirabilis 0,25 0,06-0,25 0,125-0,5 0,5-1 1 0,25 0,25-0,5
Proteus vulgaris 0,5 0,06 0,25-0,5 0,25 0,5 0,25 0,125-0,5
Morganella morganii 0,13-0,25 0,03 0,25-0,5 0,5 5 0,25-2 0,25-0,5
Providencia rettgeri 0,5 0,12 1-2 0,25-0,5 2 0,5 0,5-2
Serratia marcescens 0,25-8 0,25-4 1-4 8 - 0,5-4 1-4
Enterobacter cloacae 0,06 0,03 0,25 0,25 - 0,06-11,125 0,5
Citrobacter freundii 1 0,4 0,25-1 0,5-4 - 0,25-0,5 0,5-1
Salmonella spp. 0,06-0,13 0,03 0,06-0,125 0,125-0,25 0,25 <0,03 0,125
Shigella spp. 0,03 0,01 0,125 0,125-0,25 0,25-1 0,06-0,15 0,03-0,125
Yersinia enterocolitica 0,06 0,1 0,125 0,25 0,25 0,03-0,06 0,25
Другие аэробные грамотрицательные
Haemophilus influenzae AMP-S 0,06 0,008-0,06 0,03-0,06 0,03-0,125 <0,25 <0,03 <0,06
Moraxella catarrhalis 0,06 <0,03-0,25 0,06-0,125 0,25 <0,25 0,06 >0,06
Acinetobacter baumanii 0,03-0,25 0,13-1 0,5-16 1 4-8 8 16
Acinetobacter calcoaceticus 0,06-0,25 0,03-0,25 0,5-16 1 4-8 8 16
Pseudomonas aeruginosa 8->32 1-8 2-16 4-16 8-16 1-2 1-8
Burkholderia cepacia >128 >128 4-16 - 1,56-4 0,25 0,52
Campylobacter spp. 0,5 0,12-1 0,25 1,5-2 1,56-4 - -

Примечание
AMP-S - ампициллин-чувствительные штаммы;
CAZ-S - цефтазидим-чувствительные штаммы;

Таблица 4

Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МИК90, мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий [1–5; 8–10]

Микроорганизм Моксифлоксацин Ципрофлоксацин
Bacteroides fragilis 0,25-2 8
Bacteroides spp. 2-4 8-16
Fusobacterium spp. 0,25-1 2-4
Prevotella spp. 0,5-2 2
Veillonella parvula 0,25 1-4
Actinomyces spp. 0,2 0,5
Clostridium perfringens 0,5 1-2
Clostridium spp. 0,25-1 2
Clostridium difficile 2 32
Peptostreptococcus spp. 0,12-2 0,5-8
Propionibacterium acnes 0,25 -

Таблица 5

Активность фторхинолонов in vitro (МИК90, мг/л) в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов [1–5; 8–10]

Микроорганизм Моксифлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ломефлоксацин
Clamydia pneumoniae 0,06 1 - -
Clamydia trachomatis 0,06-0,12 2 - 2-4
Chlamydia psittaci 0,06 1-2 - -
Mycoplasma pneumoniae 0,12 1 - 8
Mycoplasma hominis 0,06 0,5 4 2-8
Ureaplasma urealyticum 0,25 4 4 8
Legionella pneumophila 0,06 0,05 - 1-2

Таблица 6

Активность моксифлоксацина и других фторхинолонов in vitro (МИК90, мг/л) в отношении микобактерий [1–5; 8–10]

Микроорганизм Моксифлоксацин Офлоксацин Левофлоксацин Спарфлоксацин Ломефлоксацин Ципрофлоксацин
Mycobacterium tuberculosis 0,25 0,5-1 0,25 0,06-0,5 2 0,25-0,2
Mycobacterium tuberculosis M-Res 0,5 - 0,25 0,125 - -
Mycobacterium avium-intracellulare 1-4 2-16 8 1-8 8 18
Mycobacterium kansasii 0,06-0,125 0,5-2 4 0,12-2 0,5 -

Примечание.
M-Res - штаммы с множественной устойчивостью

Как уже указывалось выше, спектр действия хинолонов I поколения ограничивается влиянием на некоторые грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae. У II поколения хинолонов (ранние фторхинолоны) значительно возросла активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов, в том числе множественно-резистентных, а также золотистых стафилококков. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза. Недостатком препаратов II поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов.

С момента внедрения в клинику и по настоящее время лидирующее положение занимают четыре монофторированных представителя II поколения фторхинолонов: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и норфлоксацин. Большим достоинством первых трех препаратов является наличие у них двух лекарственных форм — для приема внутрь и для внутривенного введения. Достаточно широко применяемым препаратом II поколения является также дифторхинолон ломефлоксацин.

Ципрофлоксацин (ципробай, ципринол) иначе называют «золотым стандартом» фторхинолонов.

Среди фторхинолонов всех поколений он проявляет наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и синегнойной палочки.

Пефлоксацин (абактал) высоко активен в отношении большинства представителей Enterobacteriaceae, грамотрицательных кокков, а также внутриклеточно расположенных микроорганизмов — микоплазм, легионелл.

Офлоксацин (таривид) по спектру и силе антимикробного действия близок к ципрофлоксацину, однако у него отмечается более высокая активность по отношению к золотистому стафилококку и лучшие фармакокинетические параметры.

Ломефлоксацин (максаквин) — дифторхинолон, имеющий дополнительный атом фтора в 8 положении хинолонового цикла и радикал 3-метилпиперазинил в положении 7. Такое строение препарата не внесло каких-либо заметных корректив в спектр действия, но оптимизировало его фармакокинетические свойства, обеспечило устойчивость молекулы к биотрансформации в организме и практически исключило нежелательные взаимодействия ломефлоксацина с некоторыми другими препаратами. Ломефлоксацин несколько уступает по силе антимикробного действия ципрофлоксацину, но превышает активность офлоксацина. Препарат умеренно активен в отношении стафилококков и практически не действует на стрептококки, в том числе пневмококки, микоплазмы, уреаплазмы и энтерококки. Препарат обладает выраженным постантибиотическим эффектом.

В попытках расширить спектр антимикробного действия фторхинолонов при разработке новых препаратов исследования проводились как в плане синтеза, так и в плане модификации химической структуры соединений путем дополнительного фторирования и введения дополнительных заместителей. При этом наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства являются группы, занимающие позиции 1, 5, 7, 8. Результатом научных изысканий явилось создание фторхинолонов III и IV поколений, антибактериальное действие которых по отношению к грамотрицательным микроорганизмам не уступает действию препаратов II поколения (кроме синегнойной палочки). Что же касается грамположительной флоры (в том числе пневмококков), а также хламидий, микоплазм, микобактерий, то в данном случае новые фторхинолоны существенно превосходят ранние. Кроме того, препараты IV поколения эффективны также в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе в отношении штаммов, устойчивых к действию ранних фторхинолонов. Новые фторхинолоны за активность, проявляемую к респираторным патогенам, а также способность хорошо проникать в слизистую дыхательных путей и секрет бронхов, называют «респираторными».

В клиническую практику постепенно входят такие новые фторхинолоны, как левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин и др.

Левофлоксацин (таваник) — левовращающий изомер офлоксацина сочетает в себе высокую эффективность офлоксацина с устойчивостью молекулы к биотрансформации в организме и возможностью разработки 2-х лекарственных форм. При этом левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина на фоне лучшей переносимости. Препарат активен в отношении энтерококков, синегнойной палочки (но уступает ципрофлоксацину), хламидий, микоплазм, золотистого и эпидермального стафилококков, возбудителя газовой гангрены.

Вполне естественно, что наряду с офлоксацином не был обойден вниманием исследователей и один из активнейших фторхинолонов — ципрофлоксацин. Интенсивные поиски в ряду его аналогов (соединений, имеющих циклопропильный радикал в положении 1) завершились созданием таких фторхинолонов, как спарфлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин. Моксифлоксацин и гатифлоксацин имеют в качестве заместителя в положении 8 ОСН3. Спарфлоксацин является дифторхинолоном (6,8 ФХ) с аминогруппой по положению 5.

Спарфлоксацин (спарфло) эффективнее ципрофлоксацина в отношении грамположительных бактерий (включая штаммы, устойчивые к ципрофлоксацину), хламидий, микоплазм, микобактерий туберкулеза и лепры. Высокая эффективность препарата в отношении микобактерий представляет значительный интерес в комбинированной терапии туберкулеза и лепры. Спарфлоксацин медленно выводится из организма (период полувыведения составляет 16–20 ч.), что позволяет применять его 1 раз в сутки. Препарат не выпускается в инъекционной форме, что несколько ограничивает его применение в клинике [7].

Близкими по спектру и степени активности являются такие монофторированные аналоги ципрофлоксацина, как моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин. Перечисленные препараты традиционно более активны в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов, микоплазм, микобактерий (особенно моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин). Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. По активности в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов они уступают ципрофлоксацину [6, 7].

Грепафлоксацин (раксар) — препарат с антисинегнойной активностью, которая приближается к действию ципрофлоксацина. Раксар высоко активен в отношении грамположительных кокков и микоплазм, создает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, характеризуется длительным выведением из организма [6, 7].

Моксифлоксацин (авелокс) как и все производные 8-метокси-6-ФХ ингибирует функции одновременно двух ферментов-мишеней для фторхинолонов (топоизомеразы IV и ДНК-гиразы), в связи с чем обладает высокой бактерицидной активностью и повышенной способностью препятствовать отбору резистентных мутантов. Моксифлоксацин высоко активен против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая полирезистентные микроорганизмы), анаэробов и атипичных возбудителей. Препарат является одним из самых активных в отношении стафилококков (в том числе и метициллин-резистентных) фторхинолоном (МИК90 0,015-2 мг/л). По действию на микоплазмы и уреаплазмы превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин, а по действию на хламидии — ципрофлоксацин и офлоксацин. Эффективность препарата против спорообразующих и неспорообразующих анаэробов сравнима с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином. Моксифлоксацин превосходит действие ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина против туберкулезной палочки, проявляя активность также в отношении полирезистентных штаммов микобактерий (МИК90 0,5 мг/л). По силе антипневмококкового эффекта уступает только ситафлоксацину и гемифлоксацину. Препарат имеет только пероральную лекарственную форму, однако предполагается создание и инъекционной формы [6–8].

Необходимо отметить, что весьма перспективными в создании новых высокоэффективных препаратов оказались исследования в плане изучения производных нафтиридонкарбоновой кислоты (аналоги налидиксовой кислоты). Первым препаратом в этом ряду был темафлоксацин, затем был получен тровафлоксацин.

Тровафлоксацин (тровак) — спектр действия препарата сопоставим со спектром имипенема. К препарату высоко чувствительны стрептококки, метициллин-чувствительные стафилококки, анаэробы, энтеробактерии, гемофильная палочка. Активность препарата в отношении ряда штаммов синегнойной палочки превышает активность ципрофлоксацина.

Наряду с созданием эффективных препаратов среди фторированных производных велись поисковые исследования и среди хинолонов, не замещенных по положению 6 фтором, которые увенчались получением соединения ВМS264756 с активностью, превышающей моксифлоксацин, другие аналоги ципрофлоксацина и тровафлоксацин, и характеризующегося более оптимальной фармакокинетикой. Данное соединение в опытах на неполовозрелых животных проявляет низкую хондротоксичность и в настоящее время проходит клинические испытания.

Все фторхинолоны быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Пища, как правило, замедляет всасывание препаратов, но не снижает их биодоступность. Всасывание фторхинолонов нарушается при одновременном приеме антацидов, содержащих алюминий и магний, сукральфата, препаратов железа. Биодоступность для большинства фторхинолонов при приеме внутрь составляет 80–100% (табл. 2), кроме норфлоксацина (20–40%). Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2,5 часа. Связь с белками — в пределах 20–50% (норфлоксацин и моксифлоксацин — 10%) [1, 2, 4, 8, 9].

Фторхинолоны хорошо проникают в ткани и жидкости организма, альвеолярные макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты, желчевыводящие, дыхательные пути, легкие, слизистую желудочно-кишечного тракта, почки, половые органы, мочу, слюну, мокроту, желчь, альвеолярную жидкость. Хуже препараты проникают в спинномозговую жидкость, однако при менингите показатель проникновения увеличивается. Наиболее высокие показатели проникновения в ЦНС наблюдаются у пефлоксацина, тровафлоксацина. Концентрации фторхинолонов во многих тканях близки к сывороточным или превышают их. Так, например, ломефлоксацин, благодаря своей оптимизированной фармакокинетике, создает концентрацию в органах и тканях, в 2–7 раз превышающую концентрацию в плазме крови.

Все фторхинолоны подвергаются метаболизму с образованием неактивных метаболитов. Препараты медленно выводятся из организма. Период полувыведения для большинства препаратов II поколения составляет 5–9 часов, а для новых фторхинолонов — 10–20 и даже 36 часов (руфлоксацин). Такой длительный период выведения, а также наличие постантибиотического действия позволяет назначать их 2 раза (ранние фторхинолоны) или 1 раз в сутки [1, 8].

Выводятся фторхинолоны почками путем клубочковой фильтрации и канальциевой секреции, а также с желчью и фекалиями. При этом офлоксацин и ломефлоксацин выводятся главным образом почками, пефлоксацин — с желчью, другие препараты — и почками, и с желчью.

Фторхинолоны — высокоэффективные лекарственные средства. Область применения препаратов второго поколения — как правило, внутрибольничные инфекции различного генеза и локализации: инфекции дыхательных путей, брюшной полости, кожи и мягких тканей, костей и суставов, менингит, кишечные, урогенитальные инфекции, септицемия, бактериемия, некоторые из них применяются в комплексном лечении туберкулеза. Фторхинолоны III–IV поколений являются препаратами выбора в лечении внебольничных инфекций, вызванных пенициллин-резистентными штаммами S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M.catarrhalis. Они применяются для лечения инфекций дыхательных путей, костей и мягких тканей, урогенитальных инфекций. Такие препараты, как тровафлоксацин и моксифлоксацин, обладающие очень широким спектром антимикробной активности, включая также анаэробные микроорганизмы и метициллин-резистентные стафилококки, в перспективе могут быть средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре — внебольничной пневмонии тяжелого течения, респираторно-ассоциированной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

Фторхинолоны — относительно малотоксичные препараты. Однако и при их применении могут возникать неблагоприятные явления. У некоторых новых препаратов нежелательные побочные эффекты были выявлены не во время экспериментального изучения, а уже в процессе широкого применения в клинике. Развитие побочных эффектов обычно связано с изменением структуры отдельных препаратов (табл. 7).

Таблица 7

Зависимость токсических эффектов фторхинолонов от положения заместителей в хинолоновом цикле молекулы [6]

Положение заместителя в цикле Риск токсических эффектов Растворимость
Фототоксичность* Гепатотоксичность Взаимодействие с теофиллином ЦНС-эффекты
N1 - + + - -
C5 + + - - -
C6 (в том числе положение основного атома фтора) - - - - -
С7 - ++ + ++ ++
Х8 ++ ++ - - ++

Примечание
* - главным образом при введении фтора

Наиболее часто (3–6% больных) возникают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изменения вкуса, диарея, боли в животе и др.) и центральной нервной системы (1–4% больных) — головная боль, головокружение, раздражительность, нарушение сна; развитие судорог в основном наблюдается у больных, предрасположенных к ним (эпилепсия, гипоксия, черепно-мозговая травма, одновременное назначение с теофиллином) [9, 12].

У 0,5–2% принимавших фторхинолоны возникали аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока (при внутривенном введении препаратов). При применении фторхинолонов возможны также такие редкие побочные реакции, как тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия (необходима отмена препарата, возможны разрывы сухожилий в основном у лиц пожилого возраста). Чаще всего данное осложнение вызывает пефлоксацин. К редким побочным эффектам необходимо также отнести псевдомембранозный колит, кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит и кристаллурию [9, 12].

Нежелательные явления со стороны печени отмечались у 2–3% больных, получавших фторхинолоны [7,10]. Как правило, гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, который нормализуется после отмены препаратов. Однако при применении фторхинолонов могут встречаться случаи более тяжелого поражения печени и желчевыводящих путей, такие как гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении новых фторхинолонов. Наибольшим гепатотоксическим эффектом обладает тровафлоксацин (9% больных) [7, 10]. Под действием препарата уровень трансаминаз в крови может повышаться в 3 и более раз выше нормы [7]. Кроме того, в процессе уже широкого применения тровафлоксацина у 140 взрослых больных с тяжелыми формами инфекций были зарегистрированы гепатиты различной степени тяжести, некоторые даже со смертельным исходом.

В связи с этим в июне 1999 года Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) было вынуждено рекомендовать назначение тровафлоксацина лишь пациентам с серьезными или опасными для жизни инфекционными заболеваниями и только при условии стационарного лечения. В Европе же тровафлоксацин полностью запрещен к применению.

При действии на сердечно-сосудистую систему необходимо отметить способность фторхинолонов удлинять интервал QT на ЭКГ. Изменение интервала QT регистрируется в эксперименте у всех фторхинолонов и является дозозависимым. Однако у ранних фторхинолонов этот эффект возникает при действии очень высоких доз, тогда как новые фторхинолоны могут его проявлять в низких дозах [7]. Возникновение пароксизмальных желудочковых тахиаритмий и других тяжелых желудочковых аритмий характерно для спарфлоксацина, грепафлоксацина, гатифлоксацина и в меньшей степени моксифлоксацина и левофлоксацина [7, 11, 12]. Так, например, в процессе широкого клинического применения грепафлоксацина наблюдалось 7 случаев неожиданных летальных исходов, сопровождавшихся нарушением сердечного ритма, в связи с чем в 1999 году препарат был отозван с фармацевтического рынка фирмой-разработчиком [7]. В клинической практике удлинение интервала QT при терапии фторхинолонами является редким явлением и составляет всего 0,01–0,001% случаев [7]. Несмотря на это фторхинолоны следует назначать с осторожностью пациентам, страдающим тяжелой сердечно-сосудистой патологией, а также при комбинации этих средств с препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT: антиаритмиками (хинидин, соталол, амиодарон), антигистаминными (терфенадин, астемизол), психотропными (флуоксетин), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами.

Фторхинолоны обладают фототоксичностью. В наибольшей степени это действие выражено у трифторхинолона флероксацина, дифторхинолонов спарфлоксацина и ломефлоксацина, а также у монофторированного препарата клинафлоксацина. Развитие фотоэффекта связывается с возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Необходимо отметить, что клинафлоксацин, обладающий наибольшей фототоксичностью (очевидно в связи с наличием хлора в положении 8 хинолонового цикла), в настоящее время не рекомендуется к применению.

Влияние фторхинолонов на систему крови было обнаружено при применении трифторхинолона темафлоксацина уже после разрешения широкого применения препарата. Синдромокомплекс, вызываемый темафлоксацином, в последствии названный «синдромом темафлоксацина», регистрировался только при применении этого препарата и заключался в развитии тяжелых реакций, связанных с нарушением свертываемости крови в сочетании с почечной недостаточностью и последующим развитием летального исхода. Это предопределило судьбу препарата, который был исключен из номенклатуры лекарственных средств в 1993 году.

Общеизвестно, что фторхинолоны имеют в применении возрастные ограничения. Это связано с наличием артротоксических эффектов, выявленных в эксперименте у неполовозрелых животных (собаки). Однако в течение последних 12 лет фторхинолоны были успешно применены для лечения детей по жизненным показаниям при тяжелых бактериальных инфекциях и неэффективности предшествующей антибактериальной терапии. При этом препараты назначались в широком возрастном диапазоне — от новорожденных до подростков. Наиболее часто педиатрами назначались ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин. В результате применения фторхинолонов не было выявлено специфических патологических изменений в ткани хряща у детей в сравнении с контрольными группами [6]. Существует мнение, что возможность развития артропатий возникает при наличии суставной патологии в анамнезе или как проявление аллергической реакции [7]. Среди новых фторхинолонов планируется клиническое изучение моксифлоксацина в инъекционной лекарственной форме для детей.

Фторхинолоны могут влиять на систему цитохром Р-450 и метаболизм метилксантинов (теофиллина, кофеина). Наиболее выраженное действие оказывают эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45–75%, менее выраженное — ципрофлоксацин и пефлоксацин (18–32% и 18–31% соответственно) [9]. Офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин не влияют на метаболизм теофиллина.

В заключение необходимо отметить, что класс фторхинолонов не исчерпал своих возможностей и представляет большой интерес для клинической практики и исследований по получению новых высокоэффективных соединений для лечения тяжелых госпитальных и негоспитальных инфекций различной локализации.

Литература

  1. Бондарева Н. С., Буданов С. В. // Антибиотики и химиотерапия.— 1998.— № 8.— С. 28–33.
  2. Мавров И. И., Мавров Г. И. // Еженедельник «Аптека».— 2000.— № 7 (228).
  3. Навашин П. С., Смирнова Л. Б. // Антибиотики и химиотерапия.— 1998.— № 12.— С. 30–38.
  4. Страчунский Л. С., Кречикова В. А. // КМАХ.— 2001.— Т. 3.— № 3.— С. 24–34.
  5. Падейская Е. Н., Яковлев В. П. // Антибиотики и химиотерапия.— 1998.— № 10.— С. 23–32.
  6. Падейская Е. Н. // Антибиотики и химиотерапия.— 1998.— № 11.— С. 38–44.
  7. Падейская Е. Н. // Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний: Лекции для практического врача.— Москва, 2002.— С. 64–73.
  8. Яковлев С. В., Мохов О. И. // Инфекции и антимикробная терапия.— 2000.— Т. 2.— № 4.— С. 32–44.
  9. Яковлев С. В. // Русский медицинский журнал.— 1997.— Т. 5.— № 21.— С. 18–30.
  10. Яковлев С. В. // Лечащий врач.— 2001.— № 2.— С. 4–8.
  11. Baill P.// Jonal of Antimicrobial Chemotherapy.— 2000.— 45(5).— P. 557–9.
  12. Lipsky B. A., Baker C. A.// Clinical Infections.— 1999.— Vol.28.— № 2.— P. 352–64.
  13. Quintiliani R., Owens R. Jr., Grant E.// Infect Dis Clin Pract.— 1999.— 8 (Suppl 1).— P. 28–41.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика