Логотип журнала "Провизор"








Бензол в онкогематологии: ослепительный миг между прошлым и будущим

Н. П. Аржанов, г. Харьков

История борьбы человечества с той или иной болезнью обычно протекает в форме трех параллельных процессов. С одной стороны, это эволюция от представления о болезни как о недоступном нашему пониманию наказании свыше к поиску ее внутренней сущности, а затем и материальных причин. Далее, это переход от попыток воздействовать на внешние симптомы к поискам «волшебной пули», прицельно устраняющей причины болезни — какими они представляются врачам. Методы поиска — от простого перебора сотен и тысяч веществ до научно обоснованных гипотез; впрочем, последние приводили к успеху не намного чаще, чем метод «проб и ошибок» (сегодня переименованный в скрининг) — ведь природа много сложнее построений нашего ума. Оценка результатов поиска обусловливала третий процесс — в сознании медицинской корпорации. Всплеск первоначального энтузиазма врачей, покоренных красотой логики научной идеи, сменялся горьким разочарованием в новом лекарстве, не дававшем, вопреки надеждам, полного излечения. Затем приходило трезвое понимание того, что новое средство дает-таки улучшение, пусть и временное. И если эта скромная, но реальная польза от лекарства оказывалась больше, чем вред от побочных эффектов, то оно оставалось в арсенале практической медицины. Если же нет — память о нем сохранялась лишь на страницах старых журналов.

Эта заметка — рассказ об одном забытом эпизоде истории, некогда, на пике популярности, частота публикаций в медицинской периодике о лекарстве-«герое» этого эпизода лишь немногим уступала потоку сообщений о сальварсане Эрлиха-Хаты, открытом за три года до него. У лекарств, как и у людей — разные судьбы: кто-то является в мир вовремя и оказывается востребованным, а кто-то опаздывает, или слишком опережает события, и тогда его жизнь становится лишь кратким мигом между прошлым и будущим.

Сегодня сознание обывателя связывает лейкемию прежде всего с радиацией — ядерным оружием, реакторами, радиоактивным загрязнением среды; подъем интереса и страха перед лейкемией начался в обществе с Хиросимы. На самом же деле от этой болезни, долгое время непонятной врачам, люди умирали всегда.

К моменту, когда цепная реакция деления урана, давшая старт ядерному оружию, «мирному атому» и радиофобии, была, наконец, открыта (1939), наука не без труда разобралась в проявлениях лейкемии, все еще остававшейся в немалой степени загадкой — и это несмотря на то, что к проблеме подступались многие корифеи медицины [1]:

«Понятие «лейкемия» может быть определено, как заболевание неизвестной этиологии, первично поражающее кроветворные органы и характеризующееся беспорядочной пролиферацией лейкоцитов и их предшествующих форм.

Первые точные сведения об этом заболевании относятся к середине прошлого столетия. Craigie (1841) нашел в крови, исследованной после смерти, «большое количество гноя и лимфатических клеток». Селезенка и печень были значительно увеличены. Bennett (1845) также признал эти клетки гнойными, отбрасывая предположение о том, что они представляют собой белые кровяные тельца. Он предложил для этого заболевания название «лейкоцитемия» — термин, и до сих пор иногда употребляющийся как синоним лейкемии. На своеобразное изменение цвета крови, дающее ей сходство с гноем, указывали еще Richet, Velpeu (1827), Barth (1839), Andral (1843).

Первые клинические наблюдения над больными с большим увеличением печени, селезенки и большим количеством обесцвеченных телец в крови сделали Fuller (1846) и Vogel (1851). Virchow (1845) указал на то, что количественные соотношения между красными и белыми тельцами при этой болезни становятся обратными. Нормально окрашенные элементы крови замещаются неокрашенными, кровь приобретает серовато-белый оттенок. Для этой болезненной формы Virchow предложил название «белокровие, лейкемия». В 1846 г. он опубликовал все зарегистрированные случаи и привел новые доказательства того, что ненормальные клетки крови при лейкемии являются истинными белыми кровяными тельцами, а не гнойными клетками.

Neumann обнаружил при лейкемии характерные изменения в костном мозге и на основании гистологических данных показал роль, которую он играет в значительном увеличении белых телец при лейкемии. Neumann рассматривает лейкемию как костно-мозговую, миэлоидную, поскольку никакому другому органу не присуща функция выбрасывания в циркулирующую кровь жизнедеятельных клеточных элементов.

Совершенно новое освещение получил вопрос о локализации и сущности лейкемии с того времени, как Эрлих (1891) предложил метод дифференцировки клеток крови с помощью своих методов окраски. Проведенный им цитологический анализ имел следствием достоверное определение лейкемии как заболевания всех кроветворных органов.

Симптоматика лейкемического заболевания складывается из трех кардинальных симптомов. Первый из них — чрезвычайное увеличение количества белых телец, наводнение ими русла циркулирующей крови. Вторым, почти равнозначимым, является преимущественное преобладание незрелых, недифференцированных лейкоцитов, не свойственных нормальной периферической крови. Наконец, третьей особенностью лейкемического заболевания является то, что все эти функциональные изменения кроветворения имеют под собой патолого-анатомическую базу, которая состоит в системной метапластической гиперплазии кроветворной ткани, выходящей за пределы нормального распространения данной кроветворной ткани.

Почти столетие прошло с тех пор, как появились классические описания лейкемии. Но еще и до сих пор в этой области многое остается неизученным не только в отношении этиологии и специфического лечения, но даже в отношении патогенеза и клинического проявления».

Первые серьезные успехи в лечении белокровия были связаны с широким внедрением в медицину лучей Рентгена — не только как диагностического средства, но и как средства терапии. Правда, рентгеновские установки (рис. 1) с самого начала стоили дорого, и лучевая терапия была доступной лишь состоятельным больным.

Рис. 1

Попытки лечить лейкемию новым способом начались почти век назад, но через некоторое время врачам пришлось осознать ограниченность его результатов и признать паллиативным [2]:

«Принято считать, что радикальное лечение возможно только лишь тогда, когда оно направлено против причины болезни — при условии, конечно, что эта причина нам известна. На самом деле это не всегда так. Медицина знает случаи успешного лечения при неизвестной этиологии; пример — лечение сифилиса ртутью и йодом задолго до открытия возбудителя. Само собой разумеется, что искать радикального лечения гораздо легче, когда известна этиология. Но этиологии лейкемий мы пока не знаем, и потому все имеющиеся в нашем распоряжении методы лечения очень далеки от радикальных. Вместе с тем я считаю, что обозначение всех их симптоматическими не совсем правильно — по крайней мере, по отношению к рентгенотерапии. Последняя до сих пор является самым могучим нашим орудием в лечении белокровия, и больного нельзя оставить без ее применения. Рентгенотерапия, правда, не предотвращает неизбежного летального исхода, но она на более или менее долгое время отсрочивает его и дает больному светлые промежутки, в течение которых он из инвалида становится более крепким, бодрым и в значительной степени работоспособным.

Первые сведения о возможности терапевтического воздействия лучистой энергией на заболевания кроветворных органов относятся к 1903 г. В этом году в Америке появилось сообщение Сенна о двух случаях лейкемии, с успехом леченных им рентгеновыми лучами. Под влиянием облучений селезенки и костей количество лейкоцитов понизилось почти до нормы, наступило значительное уменьшение селезенки, и лимфатические железы подверглись обратному развитию. Но уже в этом сообщении имеются указания на то, что в продолжение курса рентгенотерапии наступали явления, указывавшие на интоксикацию организма и совпадавшие с моментами особенно заметного обратного развития селезенки. Сообщения Сенна дали толчок к применению рентгенотерапии в случаях болезней крови и кроветворных органов во многих странах».

Лучевая терапия в онкологии вот уже целый век переживает расцвет, но читателям «Провизора», конечно, интереснее услышать о прорывах в химиотерапии. Однако лекарственное лечение онкологических заболеваний лишь в последние три десятилетия заняло равноправное место рядом с хирургией и лучевой терапией. А до того его история — сплошной перечень неудач и обманутых надежд. Ниже речь идет о фармакотерапии онкозаболеваний вообще, но сказанное в полной мере относится и к лейкемии в частности [3]:

«За последние 50 лет было произведено огромное количество попыток общего лечения злокачественных опухолей с помощью различных химических веществ и препаратов биологического происхождения, например, клеток или экстрактов из органов или же из самих опухолей, гормонов, сывороток, токсинов микробного происхождения и т. д. Применение химических веществ в большом числе случаев состояло в чисто эмпирических попытках воздействия на опухоли, без каких-либо особых обоснований. Иногда тормозящее влияние какого-либо вещества на рост опухоли обнаруживалось случайно. Лишь относительно редко в то или иное воздействие вкладывалась определенная, заранее сформулированная идея.

В течение этой кропотливой работы, в процессе которой не раз получались хорошие, на первый взгляд, результаты, многократно появлялась надежда на успех. Эта надежда вспыхивала после первых опытов применения того или иного вещества на опухолях животных, но она почти всякий раз потухала при переходе к опухолям человека. Над этим следует задуматься».

90 лет назад такую яркую вспышку надежды неожиданно дало вещество, до того не слишком уважаемое фармацией ввиду токсичности и неопределенности показаний — бензол. Найденный еще в 1825 г. М. Фарадеем, но свое имя получивший от Ю. Либиха, бензол стал своего рода сенсацией в теоретической химии, когда через 40 лет после открытия этого вещества А. Кекуле разгадал кольцевую структуру его молекулы. Бензол был сырьем для синтеза целого ряда ценных ароматических соединений, широко использовался в химической промышленности, но в медицине его пробовали лишь отдельные энтузиасты, старавшиеся найти полезное применение этому недорогому средству. Свиньи, как выяснилось, переносили бензол хорошо, однако человек, увы, заметно уступал им [4]:

«Бензол содержится в наибольшем количествъ в дегтъ, получаемом в видъ побочнаго продукта при приготовленiи свътильнаго газа из каменнаго угля. Чистый бензол есть легкоподвижная жидкость с своеобразным запахом хлороформа и масла горьких миндалей, которая горит сильно коптящим пламенем. Он служит растворителем для съры, фосфора, iода, в особенности же для жиров, смол, почему им часто пользуются для смыванiя жирных пятен.

Бензол дъйствует очень ядовито на низших животных. В организмъ высших животных он отчасти превращается в фенол, отчасти в хинон и бренцкатехин. Будучи дан внутрь, бензол переносится без вреда человъком в прiемах 2,0 pro dosi и 8,0 pro die, а свиньями даже в прiемах 15,0. По Й. Мунку, он имъет дурной вкус, сильно разъъдает слизистыя оболочки. В желудкъ вызывает чувство полноты, давленiя и жженiя. Отчасти бензол выдъляется наружу в формъ газообразной отрыжки, отчасти же вступает в соединенiе с сърной кислотою и дает фелонообразовательныя тъла.

При больших прiемах бензола наблюдали глубокiй наркоз (Перрен). При вдыханiи он вызывает мышечное дрожанiе и подергиванiе, невыносимый шум и болъзненность в головъ, также оглушенiе. На кожъ бензол может вызвать сильную боль и эритему.

Имъющiяся сообщенiя о пользъ бензола при различных болъзнях весьма не сходятся. Хуземанн считает возможным объясненiем то обстоятельство, что в одних случаях примъняли бензол из каменноугольнаго дегтя, а в других — оффицинальный петролейный бензол (бензин). Ввиду этого о бензолъ пока еще нельзя высказать върнаго сужденiя».

Эвальд и Гефтер также предупреждают о возможности спутать бензол и бензин [5]:

«Бензол — каменноугольный бензин (не смъшивать с нефтяным!). Фрерикс употреблял бензол 2 раза в день по 20 капель как противобродильное средство при разстройствах пищеваренiя, которыя обусловлены долгим пребыванiем пищи в желудкъ и развитiем дрожжевых грибков. Часто он дъйствует сильнъе креозота и служит превосходным средством при нъкоторых гастрических страданiях. Наунин рекомендовал бензол против рвоты, которая часто обусловливается ненормальными процессами броженiя в желудкъ. Он дъйствительно приносит здъсь пользу, хотя лишь симптоматическую. Как извъстно, в настоящее время в тъх случаях, когда существует подобнаго рода разложенiе желудочнаго содержимаго, примъняются с наилучшими результатами прополаскиванiя желудка, так что в большинствъ случаев бензол излишен.

Рекомендацiя бензола против трихинной болъзни и особенно против кишечных трихин (Мозлер) не находит себъ достаточнаго подтвержденiя. Наружное примъненiе бекнзопа при чесоткъ излишне. Лэнгдон рекомендует его как хорошее средство при pithyriasis, причем средство намазывается 2–3 раза в день с помощью ваты; спустя нъсколько дней наступает, будто бы, излъченiе.

Бензин — смъсь различных углеводородов нефти с низкой температурой кипънiя, состоящая главным образом из гексана и гептана. Назначается внутрь по 0,2-1,0 нъсколько раз в день в каплях или микстурах при бронхитах. Снаружи предложен Ламбером и Рейналем как средство, умерщвляющее паразитов. Барт примъняет его при лъченiи чесотки слъдующим образом: растирают кожу сухим полотенцем докрасна и затъм втирают бензин. Через час послъ втиранiя чесоточные клещи оказываются ссохшимися. Хотя этот способ не безболъзнен, но он дъйствует чрезвычайно быстро и върно, особенно при педикулезъ. Мозлер совътует клистиры из 3,0–8,0 бензина на 500,0 для умерщвленiя трихин и вливанiе в кишечник больших количеств теплой воды с прибавкой 1/2 столовой ложки бензина на каждый литр воды против oxyuris vermicularis.

Лохнер рекомендует вдыханiя бензина против коклюша. Он велит обрызгивать бензином постели больных, чтобы парами его пропитать воздух (остерегаться огня!). В то же время Лохнер дает нъсколько раз в день по нъскольку капель этого средства внутрь».

Кто бы сейчас разрешил такое: ведь достаточно случайной искры (хотя бы от статического электричества), чтобы эффектная вспышка навсегда излечила не только больного от коклюша, но и врача от опасных терапевтических фантазий!

Впрочем, в основу применения бензола при лейкемии легла четкая и здравая идея, а не случайная находка. Поражает фантастическая для наших дней быстрота, с которой эта идея была реализована в клинике известным венгерским терапевтом [6]:

«Терапiя лейкемiи бензолом — леченiе новое, имъющее всего годовалую давность. Первый, предложившiй это средство с лечебной цълью, был Кораньи. Он основывался на изслъдованiях Селлинга (1911), который у 2 женщин, работавших в Балтиморъ на фабрикъ с бензолом и умерших от отравленiя послъдним, нашел значительное уменьшенiе бълых шариков в крови. На основанiи этого Селлинг предпринял ряд опытов на кроликах и нашел, что бензол, даваемый в малых дозах, возбуждает кроветворные органы, главным образом костный мозг, и вызывает увеличенiе числа лейкоцитов. Примъненiе же больших доз, наоборот, ведет за собой лейкопенiю и апластическiя измъненiя костнаго мозга. Опыты Селлинга послужили поводом для Кораньи (1912) примънить бензол к лицам, страдающим мiэлогенной формой лейкемiи. Первый же опыт дал блестящiе результаты: у женщины 32 лът с 220 тыс. бълых шариков, которой лучи Рентгена уже не помогали, бензол за короткое время понизил число лейкоцитов до 12 тыс. На основанiи своих дальнъйших наблюденiй над больными Кораньи приходит к слъдующим заключенiям:

  1. Бензол ведет при лейкемiи к уменьшенiю числа бълых шариков, которое начинается к концу 2-й или в началъ 3-й недъли. Красныя кровяныя тъльца сначала уменьшаются в своем числъ, а потом возростают. Из кроветворных органов влiянiю бензола легче всего поддается селезенка и менъе всего подвержены лимфатическiя железы.
  2. Бензол может улучшать лейкемическiй состав крови даже в тъх случаях, которые не поддаются влiянiю лучей Рентгена.
  3. Маленькiя дозы возбуждают кроветворенiе, а потому при леченiи лейкемiи не слъдует стъсняться дозировкой бензола. Кораньи давал больным ежедневно от 3,0 до 4,0 бензола в теченiе мъсяца; он оговаривается, что иногда короткое время можно без вреда для больного давать и 5,0.
  4. К неблагопрiятным побочным явленiям при назначенiи этого средства относятся жженiе в желудкъ, отрыжка, преходящiй трахеобронхит и головокруженiе.

Ассистент Кораньи Киральти видит в бензолъ энергично дъйствующее средство против лейкемiи (1912), в короткое время приводящее к нормъ увеличенное число лейкоцитов и одновременно уменьшающее размъры селезенки. Но при этом он прибавляет, что бензол не излечивает лейкемiи, т. к. качественнаго измъненiя состава крови в концъ леченiя не наблюдается. Киральти давал также большiя дозы, доходя до 5,0 в сутки».

Еще больше поражает скорость, с которой новая идея распространилась по медицинскому миру — воистину за «ослепительный миг». В 1912 г. во всех развитых странах врачи уже лечат белокровие бензолом, в том же году во множестве появляются сообщения о результатах. Считается, что в лежащую на задворках цивилизации Российскую империю новости всегда приходили с большим опозданием. Ничего подобного — «бензоловый бум» начался здесь одновременно с остальным миром: наши врачи читали свежую зарубежную периодику, оперативно реагировали на новости и даже сами обобщали их [6]:

«Послъ первых сообщенiй Кораньи и Киральти литература о бензолъ начинает разростаться. Так, Вахтель (1913) приводит 2 случая костно-мозговой лейкемiи, леченных бензолом. В одном случаъ он быстро отказался от дальнъйшаго примъненiя бензола из-за появленiя бълка в мочъ. Другой случай он лечил 6 недъль, давая больному по 3,0–4,0 ежедневно. Получился полный успъх, державшiйся в теченiе 4 недъль послъ прекращенiя дачи бензола. Высказываясь за то, что бензол не излечивает лейкемiи, Вахтель в то же время считает его могучим средством, уничтожающим в короткое время тягостные симптомы лейкемiи, как-то общую слабость, повышенную температуру, повышенное число лейкоцитов и уменьшает размъры селезенки, дълая больного человъка снова работоспособным. Ввиду того, что бензол — довольно сильный клъточный яд, Вахтель совътует давать его только при самом тщательном наблюденiи за больным.

Нойманн (1913) приводит свой случай, леченный бензолом в восходящих дозах по Кораньи — до 4,0 в сутки, гдъ число бълых шариков в 36 дней уменьшилось до 5,3 тыс. Случай кончился смертельно, так как число лейкоцитов продолжало падать и послъ прекращенiя леченiя, дойдя до 200 на 1 мм3. На основанiи этого Нойманн предлагает лечить лейкемiю бензолом лишь до тъх пор, пока бълые кровяные элементы не обнаружат наклонности к паденiю.

Особенно горячим сторонником леченiя лейкемiи бензолом является А. Гуге, который приводит (1913) 7 исторiй болъзни, гдъ, за исключенiем 1 случая лимфатической лейкемiи, бензол, даваемый по 5,0, понижал до нормы количество бълых кровяных шариков.

Тюрк (1913) из 6 случаев лейкемiи в четырех отказался от леченiя бензолом из-за сильных желудочных разстройств, в двух же случаях получился успъх. В мочъ у леченных бензолом Тюрк находил нуклеоальбумин и выщелоченные красные кровяные шарики, что и дало ему повод настаивать на тщательном наблюденiи за мочей при такого рода леченiи.

Штейн (1912) послъ 42 дней дачи бензола находил уменьшенiе селезенки и паденiе числа лейкоцитов с 225 до 9 тыс.

Нет недостатка и в экспериментальных работах. Так, Клемперер и Гиршфельд (1913) впрыскивали бензол животным в дозах 0,5–1,0 pro die и на вскрытiи находили некрозы в печени, почках и апластическiя измъненiя кроветворных органов. Основываясь на своих наблюденiях, авторы говорят, что бензол очень опасное средство, которое, правда, разрушает лейкоцитоз и может служить симптоматическим средством при лейкемiи, но в то же время может вызывать тяжелые некрозы органов, так что лечебное примъненiе больших доз требует большого вниманiя. К таким же результатам в своей экспериментальной работъ пришел и Паппенхейм (1913). Он впрыскивал кроликам бензол от 2 до 4 см3, и также находил некрозы в печени и почечной паренхимъ.

Насколько много набралось в литературъ случаев костно-мозговой лейкемiи, леченной бензолом, настолько скудны данныя о леченiи этим препаратом лимфатическаго бълокровiя. Помимо 1 случая Гуге, приведеннаго выше, описан случай Тедеско (1912), гдъ при введенiи под кожу 3,0 бензола pro die лейкоциты с 120 тыс. упали до 11 тыс., в то время как красные кровяные шарики поднялись с 975 тыс. до 3,77 млн.».

Итак, кроме приема внутрь, очень скоро попробовали и инъекционное введение бензола. Но уже сам Кораньи, мгновенно ставший знаменитостью в среде коллег, не заблуждался ни относительно способности бензола излечить лейкемию, ни в части его неприятных и опасных побочных эффектов. И в итоге, несмотря на огромную популярность, бензол оказался для своего пророка лишь малозначительным эпизодом, не удостоенным включения в биографические сведения. Большая медицинская энциклопедия (Т. 11, 1979) не говорит о нем ни слова (может быть, это просто другой Кораньи?):

«Шандор Кораньи (1866–1944) — венгерский терапевт, профессор (1909), член Венгерской Академии наук (1935). Окончив Будапештский университет (1888), специализировался в области физиологии у Ф. Гольтца в Страсбурге (1889). По возвращении на родину работал сначала в детской больнице, а с 1900 г. ассистентом в терапевтической клинике у своего отца Ф. Кораньи. После получения звания ординарного профессора (1909) занимал пост директора III медицинской клиники Будапешта (1909–1936).

Ш. Кораньи (рис. 2) является основателем функционального направления венгерской клинической медицины и научной школы. Разработал методы функциональной диагностики заболеваний почек, ввел понятие почечной недостаточности, произвел первое криоскопическое исследование мочи (1894), а также изучал проблемы нарушения кровообращения, обмена веществ, туберкулеза и др., внедрял достижения физической химии в медицину.

Рис. 2

В его трудах также нашли отражение вопросы организации здравоохранения и подготовки медицинских кадров, гигиены и борьбы с туберкулезом. Ш. Кораньи является почетным доктором ряда зарубежных университетов и членом многих отечественных и зарубежных научных обществ».

Врачебная среда была настолько перенасыщена неудовлетворенностью от отсутствия эффективных лекарственных средств против лейкемии, что «сдетонировала» от инициированной Кораньи бензоловой «вспышки» мгновенно и практически одновременно. В медицинскую периодику хлынул поток радостных сообщений из разных географических точек мира с усредненным резюме: «В общем бензол следует признать очень могучим средством при лечении лейкемии».

О том, как со скоростью верхового пожара «бензоловый бум» прокатился по Российской империи, читайте в следующем номере журнала.

Литература

  1. Дубинская Б. Н. Атипичные лейкозы — острые и хронические.— Харьков: Украинский центральный рентгено-радиологический институт, 1941.— 403 с.
  2. Клиника злокачественных опухолей. Руководство для врачей. Том второй, выпуск II. Под ред. М. И. Лившица, А. В. Мельникова.— Харьков: Медицинское издательство, 1931.— 494 с.
  3. Ларионов Л. Ф., Манкин З. В. Биологические и химические способы лечения рака // Злокачественные опухоли. Клиническое руководство. Том I, часть вторая, практическая.— Под ред. Н. Н. Петрова.— Л.: Медгиз, 1948.— С. 117–152.
  4. Нотнагель Г., Росбах М. I. Руководство к фармакологiи. Часть I.— С.-Петербург: Изданiе К. Л. Риккера, 1895.— 488 с.
  5. Эвальд К. А., Геффтер А. Руководство к прописыванiю лъкарств (общая и частная рецептура).— Харьков: Изданiе Б. В. Хавкина, 1913.— 822 с.
  6. Либеров Н. Д. О леченiи лейкемiи бензолом // Врачебная Газета.— 1913.— № 14.— С. 583–587.

(Окончание следует)





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика