Логотип журнала "Провизор"








Антагонисты рецепторов к ангиотензину II: новые перспективы клинического использования

И. Г. Березняков
Харьковская медицинская академия последипломного образования

Антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА II) внедрены в клиническую практику в начале 90-х годов прошлого века. Уже в 1997 г. в США они были включены в перечень основных антигипертензивных средств. Спустя 2 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международное общество по изучению гипертензии (МОИГ) присоединились к мнению американских экспертов. Перечень показаний к применению АРА II продолжает расширяться. В 2001 г. FDA (Комиссия по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) одобрила применение лосартана для торможения сроков наступления терминальной хронической почечной недостаточности, а вальсартана — у больных с хронической сердечной недостаточностью (в случае непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). В Украине зарегистрированы 4 препарата этой группы, и это, по-видимому, не предел. Таким образом, есть все основания присмотреться к ним повнимательнее.

Ренин-ангиотензиновая система (РАС)

РАС принимает активное участие в регуляции артериального давления (АД). Ключевым элементом этой системы является ангиотензин II (A II), который образуется из неактивного ангиотензина I или даже ангиотензиногена под действием различных ферментов (схема). Основные эффекты А II направлены на повышение АД. Он оказывает непосредственное сосудосуживающее действие, стимулирует активность симпатико-адреналовой системы, повышает чувствительность гладкомышечных клеток сосудов к циркулирующим катехоламинам, стимулирует выработку альдостерона (самого мощного минералокортикоида), способствует задержке ионов натрия в организме. Обнаружение ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), под влиянием которого в плазме крови из неактивного ангиотензина I образуется A II, позволило определить новую мишень для фармакологического воздействия. Так появились ингибиторы АПФ, которые ознаменовали значительный прогресс в лечении не только артериальной гипертензии, но и хронической сердечной недостаточности, диабетической и недиабетической нефропатии и многих других заболеваний. Использование ингибиторов АПФ, тем не менее, не позволяло добиться полной блокады образования А II в организме. Вскоре выяснилось, что он образуется не только в крови под действием АПФ, но и в тканях,— под влиянием уже других ферментов. В ходе изучения эффектов A II удалось установить, что в органах и тканях он связывается со специфическими рецепторами, причем все основные прессорные (повышающие АД) эффекты реализуются через связывание с рецепторами 1-го типа (АТ1).

В настоящее время описаны рецепторы еще 3-х типов, однако их функции еще предстоит изучить. В частности, стимуляция рецепторов 2-го типа (АТ2) вызывает ряд эффектов, противоположных тем, которые развиваются при стимуляции рецепторов 1-го типа. Таким образом, создание препаратов, блокирующих АТ1-рецепторы, представляет собой привлекательную альтернативу ингибиторам АПФ, поскольку позволяет подавить неблагоприятные эффекты А II вне зависимости от того, образовался ли он в крови или в тканях. Дополнительные возможности открываются при одновременной стимуляции АТ2-рецепторов. Кроме того, ингибиторы АПФ удлиняют сроки циркуляции в крови брадикинина, с чем связывают некоторые побочные эффекты при использовании этих препаратов, в частности сухой кашель. Специфическая блокада АТ1-рецепторов не влияет на метаболизм брадикинина в организме, что позволяет прогнозировать лучшую переносимость подобных препаратов. Изложенное послужило теоретическим основанием для разработки и внедрения в клиническую практику специфических АРА II.

АРА II: сравнительная характеристика

По химическому строению различают следующие АРА II:

  • бифенилтетразолы (лосартан, ирбесартан, кандесартан);
  • небифениловые тетразолы (телмисартан, эпросартан);
  • негетороциклические соединения (вальсартан).

Лосартан (козаар) и кандесартан являются пролекарствами (т. е. превращаются в активные соединения непосредственно в организме человека). В процессе метаболизма обоих препаратов образуются вещества, обладающие фармакологической активностью. В отличие от лосартана и кандесартана, вальсартан (диован) изначально обладает фармакологической активностью и не имеет активных метаболитов. Кроме того, вальсартан является неконкурентным (insurmountable) антагонистом А II и обладает самым высоким сродством к АТ1-рецепторам. Это означает, что высокие концентрации А II не способны вытеснять вальсартан из мест связывания с АТ1-рецепторами, а стимуляция незаблокированных АТ2-рецепторов циркулирующим А II может вызывать дополнительные позитивные эффекты.

Применение АРА II при артериальной гипертензии

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что артериальная гипертензия (АГ) регистрируется у 15–30% взрослого населения планеты. Существуют определенные географические различия в распространенности этого заболевания. Так, в некоторых странах Африки повышенные цифры АД выявляются у 6% взрослого населения, в то время как в Скандинавских странах эта цифра в 5–6 раз больше. В 2000 г. в Украине зарегистрировано 7 645 306 больных АГ, что составляет около 18,8% взрослого населения. При этом распространенность АГ в Украине выросла на 40% по сравнению с 1997 г. и на 18% — по сравнению с 1999 г. [1].

В рекомендациях Комитета экспертов ВОЗ и МОИГ (1999) по диагностике и лечению АГ в качестве средств 1-го ряда были перечислены 6 классов антигипертензивных средств: диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, α-адреноблокаторы и АРА II. Предполагалось, что все они обладают равной способностью снижать АД и предупреждать возникновение сердечно-сосудистых осложнений АГ. Клинические исследования, завершенные на то время, свидетельствовали, что ни антагонисты кальция, ни ингибиторы АПФ не уступают диуретикам и β-адреноблокаторам (но и не превосходят их) по способности снижать у больных АГ риск смерти от сердечно-сосудистых причин и возникновение тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (таких как инфаркт миокарда и инсульт). Диуретики и β-адреноблокаторы были выбраны в качестве препаратов сравнения потому, что польза от их использования при АГ была убедительно доказана в ходе масштабных и хорошо спланированных клинических исследований.

В 2000 г. появились первые сомнения в «равноправии» всех шести классов основных антигипертензивных средств. В крупномасштабное исследование ALLHAT (его название переводится как исследование антигипертензивного и липидоснижающего лечения для предупреждения сердечных приступов) было включено 42 тыс. больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Основной задачей этого исследования было выяснить, снижают ли антагонисты кальция (амлодипин), ингибиторы АПФ (лизиноприл) и α1-адреноблокаторы (доксазозин) сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность по сравнению с диуретиком (хлорталидон). В 2000 г. исследование было досрочно прекращено в группе больных, получавших доксазозин. На тот момент в этой группе под наблюдением находились 9067 пациентов. При сравнении результатов лечения, АГ у больных, получавших доксазозин, и у больных, получавших хлорталидон (15268 человек), была установлена равная антигипертензивная эффективность обоих препаратов. В частности, систолическое АД снизилось соответственно до 137 и 134 мм рт. ст. (различия статистически недостоверны). Однако в группе больных, получавших доксазозин, сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность оказалась на 25% выше (p < 0,0001), а риск возникновения инсульта — на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

В марте этого года опубликованы результаты исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), которые, по-видимому, вызовут серьезный пересмотр современных представлений о роли различных классов антигипертензивных средств в лечении АГ [2]. В этом исследовании было впервые показано, что АРА II (лосартан) превосходят β-адреноблокаторы (атенолол) по способности предупреждать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ. На сегодняшний день доказательств подобного рода нет ни для одного класса антигипертензивных средств.

В исследование LIFE было включено 9193 больных АГ в возрасте 55–80 лет с АД в положении сидя 160–200/95–115 мм рт. ст. Обязательным условием включения было наличие признаков гипертрофии левого желудочка на ЭКГ, т. е. все пациенты относились к группе повышенного риска неблагоприятных исходов. Лосартан назначался в дозе 50–100 мг/сут. и при необходимости комбинировался с гидрохлоротиазидом по 12,5–25 мг/сут. Препарат сравнения — атенолол — также применялся по 50–100 мг/сут. В случае надобности к нему добавлялся гидрохлоротиазид по 12,5–25 мг/сут. Все препараты назначались 1 раз в сутки. Длительность наблюдения составила в среднем 4,8 ± 0,9 лет.

Целью исследования было сравнить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (смерть от сердечно-сосудистых причин + инфаркт миокарда + инсульт) в группах больных, получавших лосартан и атенолол.

В группе больных, получавших лосартан, установлено достоверное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с группой пациентов, получавших атенолол. Это снижение было достигнуто, главным образом, за счет уменьшения числа инсультов. Кроме того, частота вновь диагностированного сахарного диабета в группе лосартана была на 25% ниже, а переносимость лосартана оказалась достоверно лучше, чем атенолола.

При подтверждении полученных результатов в других сравнительных исследованиях АРА II с антигипертензивными препаратами иных классов стратегия и тактика лечения АГ будет в корне пересмотрена. Одним из таких исследований, в частности, является VALUE, в котором вальсартан сравнивается с амлодипином у 15320 больных АГ, относящихся к группе высокого риска. Завершение этого исследования ожидается в 2004 г.

Еще одним достоинством АРА II является благоприятное влияние на половую функцию. На сегодняшний день убедительно доказано, что распространенность сексуальных проблем у мужчин с нелеченой АГ значительно выше, чем у мужчин с нормальными величинами АД. Более того, риск половой дисфункции возрастает на фоне лечения диуретиками, центральными симпатолитиками (метилдофа, клонидин) и β-адреноблокаторами (в особенности, неселективными). В сравнительных исследования вальсартана и лосартана с β-адреноблокаторами показано, что АРА II не вызывают ухудшения половой функции, в отличие от препаратов сравнения, причем различия достигают статистической значимости. Более того, вальсартан по способности влиять на половую функцию не отличается от плацебо [3].

Применение АРА II при сахарном диабете

Сахарный диабет по праву можно рассматривать как сердечно-сосудистое заболевание. Наличие сахарного диабета II типа увеличивает риск ИБС в 2–3 раза у мужчин и в 4–5 раз у женщин [4]. Сахарный диабет почти в 5 раз повышает риск неблагоприятных исходов (смерть, инфаркт миокарда, повторная госпитализация в течение 1-го года) при остром коронарном синдроме. Риск смерти у больных сахарным диабетом, не переносивших инфаркт миокарда, не отличается от такового у пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда, но не страдают сахарным диабетом. Доля макрососудистых осложнений (прежде всего, инфарктов миокарда и инсультов) в структуре смертности у больных сахарным диабетом II типа достигает 65%.

Одним из тяжелых и неуклонно прогрессирующих осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия. В исследованиях, проведенных в прошлые годы, была убедительно продемонстрирована способность ингибиторов АПФ тормозить сроки наступления терминальной хронической почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией. В 2001 г. опубликованы результаты исследования RENAAL, в которое были включены 1513 больных сахарным диабетом II типа в возрасте 31–70 лет, у которых имели место альбуминурия (потеря с мочой более 300 мг/сут. белка) и нарушение функции почек. 751 человек получал лосартан по 50–100 мг/сут., 762 пациента — плацебо. Длительность наблюдения составила в среднем 3,5 г. За это время частота развития терминальной хронической почечной недостаточности в группе активного лечения оказалась на 28% ниже. По-видимому, способность тормозить сроки наступления терминальной хронической почечной недостаточности является свойством, присущим всем АРА II, поскольку результаты, близкие к достигнутым в RENAAL, были получены также в исследованиях MARVAL (с вальсартаном), IDNT (с ирбесартаном) и других.

Применение АРА II при хронической сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой весьма серьезную клиническую проблему, прежде всего, из-за крайне неблагоприятного прогноза. Так, смертность в течение 5 лет при наличии ХСН составляет 26–75%, причем 34% больных с ХСН умирают вследствие перенесенного инсульта или инфаркта миокарда.

Исследования АРА II при ХСН, выполненные до прошлого года, оказались сравнительно неудачными. В частности, в исследовании ELITE II, спланированном для доказательства превосходства лосартана над ингибитором АПФ каптоприлом, подтвердить эту гипотезу не удалось. Досрочно было прекращено и исследование RESOLVD, в котором кандесартан сравнивался с эналаприлом – из-за более высокой смертности в группах больных, получавших кандесартан и особенно комбинацию этого препарата с эналаприлом.

В этой связи особого внимания заслуживает исследование Val-HeFT, в которое было включено 5010 больных с ХСН II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца [5]. Все пациенты получали современную и эффективную терапию ХСН (ингибиторы АПФ — более 90% больных, β-адреноблокаторы — около трети). Добавление к этой терапии вальсартана по сравнению с плацебо привело к снижению числа госпитализаций по поводу утяжеления ХСН, улучшению качества жизни и объективной симптоматики (одышки, хрипов в легких и т. д.). Особенно значительного эффекта достигали у тех больных, кто получал либо ингибитор АПФ, либо β-адреноблокатор, либо не принимал ни одного из перечисленных средств. В то же время добавление вальсартана пациентам, принимавшим и ингибитор АПФ, и β-адреноблокатор, приводило к ухудшению течения заболевания. Полученные результаты позволили FDA одобрить применение вальсартана у больных ХСН, которые не получают ингибиторы АПФ (например, из-за побочных эффектов — кашель, ангионевротический отек и др.).

Заключение

Накопленные на сегодняшний день данные свидетельствуют, что антагонисты рецепторов ангиотензина II — это не только безопасная альтернатива ингибиторам АПФ при лечении артериальной гипертензии. АРА II с успехом могут использоваться вместо ингибиторов АПФ (или вместе с ними) при лечении хронической сердечной недостаточности (вальсартан), для торможения сроков наступления терминальной хронической почечной недостаточности (лосартан), а при АГ они, возможно, являются наиболее эффективным классом антигипертензивных средств для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Литература

  1. Сiренко Ю. М. Артерiальна гiпертензiя 2002.— Київ: Морiон, 2002
  2. Dahlхf B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
  3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am. J. Hypertens. 2001; 14 (1): 27–31
  4. American Diabetes Association. Diabetes 1996 Vital Statistics. Chicago: Am. Diab. Ass.,1996, 29.
  5. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001; 345 (23): 1667–75.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика