Цефоперазон в клинической практике

И. Г. Березняков
Харьковская медицинская академия последипломного образования

Цефоперазон является одним из цефалоспориновых антибиотиков III поколения. Препарат выпускают в лекарственной форме для парентерального введения и используют в антибактериальной терапии тяжелых инфекций.

В настоящее время в клинической практике нашли применение более 10 различных антибиотиков группы цефалоспоринов. Эти препараты классифицируются в зависимости от пути введения (перорально, парентерально), а также по поколениям (генерациям) (табл. 1).

До сих пор среди врачей существует ошибочные мнение, что принадлежность цефалоспорина к тому или иному поколению определяется «силой» его антимикробного эффекта. В действительности это далеко не так. Для того чтобы охарактеризовать область клинического использования цефоперазона, целесообразно напомнить основные различия между цефалоспоринами.

По сравнению с антибиотиками предшествующих поколений цефалоспорины III поколения более активны в отношении грамотрицательных палочек и менее активны в отношении грамположительных кокков, особенно Staphylococcus aureus. Характерно также расширение спектра антимикробной активности в отношении грамотрицательной флоры.

Цефалоспорины всех трех поколений не действуют на некоторые грамположительные кокки (энерококки, MRSA — метициллинорезистентные золотистые стафилоккоки), грамположительные палочки (Corynebacterium jeikеium и Listeria monocytogenes) и грамотрицательные микроорганизмы (Citrobacter freundil). Атипичные возбудители (облигатные внутриклеточные патогены — хламидофилы, хламидии, риккетсии, легионеллы; мембрано-ассоциированные микроорганизмы — микоплазмы) также устойчивы к цефалоспоринам.

Таблица 1

Классификация цефалоспоринов

Цефалоспорины III поколения для парентерального введения условно разделяют на 2 подгруппы.

В одну из них входят цефтриаксон и цефотаксим, проявляющие высокую активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но слабо действующие или вообще недействующие на синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa) и другие неферментирующие бактерии (Acinetobacter spp., Alcaligenes spp.). Цефтазидим и цефоперазон, которые входят во 2-ю подгруппу, напротив, проявляют высокую активность в отношении Р. aeruginosa и при высокой активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, все же менее активны в отношении грамположительных кокков, включая Streptococcus pneumoniae. Основным антибиотиком в этой подгруппе, как наиболее активным в отношении псевдомонад, следует считать цефтазидим. Это диктует необходимость сравнения свойств цефоперазона и цефтазидима.

Прежде всего стоимость курса лечения цефоперазоном значительно (в несколько раз) ниже стоимости курса лечения цефтазидимом (приводится характеристика антибиотиков, выпускаемых ведущим отечественным производителем ОАО «Киевмедпрепарат», обсуждение ценовой политики зарубежных компаний выходит за рамки данной статьи). Поскольку цефтазидим и цефоперазон применяют для лечения тяжелых, как правило, внутрибольничных инфекций, разница в цене может быть весомым фактором, определяющим решения лечащих врачей, действия пациентов и их родственников.

Цефоперазон-КМП

Разница в стоимости курса лечения — не единственное отличие цефоперазона от цефтазидима. Эти антибиотики различаются по способности проникать в различные органы и ткани, путям выведения из организма, частоте и спектру нежелательных явлений. Существуют отличия и в показаниях к применению. Более подробно об этом будет сказано ниже.

Спектр антимикробной активности цефоперазона представлен в табл. 2. Единственный из всех цефалоспоринов III поколения, цефоперазон проявляет активность и в отношении Enterococcus faecalis, однако клинического значения это не имеет [1].

Таблица 2

Антимикробная активность цефоперазона

Примечание
MSSA — метициллиночувствительные S. aureus;
MRSA — метициллинорезистентные S. aureus.

* В реальных клинических условиях отдельные микроорганизмы могут менять свою чувствительность к цефоперазону.

Антимикробное действие антибиотиков обусловлено связыванием этих препаратов с соответствующими мишенями на бактериальных клетках. Цефалоспорины связываются с определенными ферментами цитоплазматической мембраны бактерий (пептидазами), участвующими в процессах синтеза стенок бактерий и деления клеток. В результате под влиянием антибиотиков образуются дефектные стенки бактериальных клеток, что приводит к угнетению роста или гибели микроорганизмов.

Ферменты, являющиеся мишенями для β-лактамных антибиотиков, называются пенициллиносвязывающими белками (ПСБ) и существенно отличаются у разных видов микроорганизмов. Неодинаковое сродство определенных β-лактамных антибиотиков к конкретным ПСБ объясняет различие в морфологических изменениях, возникающих в чувствительных к данному лекарственному средству микроорганизмах. Этим же можно объяснить различия в спектре действия отдельных β-лактамных антибиотиков, которые не связаны с наличием или отсутствием β-лактамаз.

Способность «ускользать» от антимикробного действия антибиотиков (либо противостоять ему) является условием выживания микроорганизмов. Наибольшее значение для цефалоспоринов имеют ферментативная инактивация антибиотиков и модификация мишеней, с которыми связываются цефалоспорины для реализации антибактериального действия.

В литературе описано более 200 ферментов, способных разрушать β-лактамные антибиотики.

Эти ферменты (β-лактамазы) значительно отличаются друг от друга по целому ряду характеристик и, соответственно, клиническое значение их также неодинаково.

Цефалоспорины I–III поколений устойчивы к действию стафилококковых β-лактамаз. Плазмидные β-лактамазы широкого спектра действия класса А грамотрицательных бактерий гидролизуют цефалоспорины I поколения, но антибиотики последующих поколений устойчивы к действию этих ферментов и сохраняют клиническую эффективность. К сожалению, плазмидные β-лактамазы расширенного спектра действия класса А грамотрицательных бактерий, как и хромосомные β-лактамазы класса С грамотрицательных бактерий, гидролизуют цефалоспорины III поколения, в том числе цефоперазон. А цинксодержащие хромосомные β-лактамазы грамотрицательных бактерий класса В эффективно разрушают все известные β-лактамные антибиотики [2, 3].

Резистентность бактерий к антибиотикам развивается и в том случае, если изменяется не антибиотик, а мишень, на которую направлено его действие. Классическим примером может быть возникновение устойчивости Staphylococcus aureus к метициллину. «Независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях, вызываемых метициллинорезистентными стафилококками, все β-лактамы следует считать клинически неэффективными и не использовать в терапии» [2].

Для цефоперазона характерны высокая чувствительность к гидролизу β-лактамазами расширенного спектра действия и частичное разрушение β-лактамазами широкого спектра действия [2]. К сожалению, многие микроорганизмы, вырабатывающие β-лактамазы расширенного спектра действия, по результатам лабораторных исследований неверно трактуются как чувствительные, что приводит к клинической неэффективности цефалоспоринов III поколения. В соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS) как предполагаемые продуценты ESBL рассматривали штаммы E. coli и Кlebsiella spp., в отношении которых минимальная подавляющая концентрация хотя бы одного из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим или цефтриаксон) составляла 2 мкг/мл или более [4].

Ниже перечисленные основные отличия цефоперазона от других цефалоспоринов III поколения.

Во-первых, это высокая активность в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов, которая более выражена, чем у других цефалоспоринов III поколения, однако несколько ниже, чем у цефтазидима.

Во-вторых, цефоперазон проявляет более высокую активность нежели цефтазидим в отношении S. pneumoniae, уступая при этом цефтриаксону и цефотаксиму. Однако следует отметить, что наименьшую активность в отношении стрептококков среди цефалоспоринов III поколения проявляет цефтазидим — она в 8–16 раз ниже, чем у цефотаксима и цефтриаксона. Кроме того, цефтазидим активен только в отношении пенициллиночувствительных штаммов пневмококков.

В-третьих, при применении цефоперазона создается наиболее высокая концентрация его в желчи по сравнению с другими препаратами. Высокую концентрацию в желчи, создает также цефтриаксон, но при использовании этого препарата в высоких дозах он может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз. Следовательно, при условии чувствительности возбудителей заболевания желчевыводящих путей цефалоспоринам III поколения цефоперазон будет иметь ряд преимуществ перед цефтриаксоном.

В-четвертых, учитывая, что цефоперазон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, при инфекциях центральной нервной системы (менингит, абсцесс мозга и т. д.), следует отдать предпочтение цефотаксиму или цефтриаксону, которые лучше проникают через гематоэнцефалический барьер.

В-пятых, из организма цефоперазон выводится двумя путями: с мочой и желчью (как и цефтриаксон). Это означает, что при лечении почечной недостаточности коррекции этих антибиотиков не требуется.

Основные отличия цефоперазона от цефтазидима представлены в табл. 3. Прием алкоголя в течение 48–72 ч после инъекции цефоперазона может вызвать дисульфирамоподобную реакцию (тахикардия, прилив крови к лицу, диарея). Эта реакция обусловлена накоплением ацетальдегида и не развивается при употреблении алкоголя до введения первой дозы антибиотика. Следует избегать употребления спиртных напитков во время лечения цефоперазоном спустя 24–72 ч после последнего его введения.

Таблица 3

Отличия цефоперазона от цефтазидима

Цефоперазон можно без ограничений использовать в период беременности. Этот препарат в большей степени, чем другие цефалоспорины III поколения (за исключением цефтазидима), проникает через плаценту. Отрицательного влияния на плод не выявлено. В грудное молоко проникает в незначительном количестве.

Показаниями к применению цефоперазона и цефтазидима являются [2]:

• тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной роли Pseudomonas aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов (Acinetobacter sрр., Stenotrophomonae maltophilia, Burkholderia cepacia и др.);
• инфекции, протекающие на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе фебрильная нейтропения).

В табл. 4 более детально представлены показания для клинического использования цефалоспоринов III поколения с повышенной антипсевдомонадной активностью (ЦПАА), причем в данный перечень не включены заболевания, при лечении которых препаратом выбора является цефтазидим [1]. В качестве аминогликозида, активного в отношении псевдомонад, можно использовать амикацин или нетилмицин. Следует отметить, что широкое применение гентамицина в связи с высоким уровнем резистентности к нему основных возбудителей внутрибольничных инфекций в подобных ситуациях неоправдано. Так, по данным европейского исследования SENTRY, к амикацину устойчивы только 0,4–3% грамотрицательных палочек, в то время как к гентамицину — 2–13,1% [5]. В России уровень резистентности грамотрицательных бактерий к гентамицину во много раз превосходит таковой в большинстве стран Европы и достигает 46–74% [6].

Таблица 4

Показания к применению ЦПАА в эмпирической терапии инфекций разной локализации

Цефоперазон можно также использовать по следующим показаниям:

• острый злокачественный наружный отит у больных сахарным диабетом;
• муковисцидоз (в комбинации с аминогликозидом тобрамицином);
• острый синусит у госпитализированных больных, находящихся на назотрахеальной или назогастральной интубации;
• синдром системного воспалительного ответа, протекающий с лихорадкой, у больных с обычным уровнем иммунитета и нейропенией [1].

В действительности показаний к применению значительно больше. Это обусловлено тем, что, например, одни антибиотики — пенициллины с повышенной активностью в отношении псевдомонад в комбинации с ингибиторами β-лактамаз — не зарегистрированы в Украине, другие — карбапенемы, азтреонам — недоступны большинству населения в связи с их дороговизной.

При использовании цефоперазона следует учитывать следующие предостережения:

• у 1–3% возможна перекрестная аллергия на пенициллин и цефалоспорины III поколения;
• большая часть цефоперазина выводится желчью. При тяжелых поражениях печени следует снизить дозу антибиотика. У больных с патологией печени повышается риск возникновения гипопротеинемии и кровотечений; в целях профилактики рекомендуется прием витамина К;
• следует избегать употребления спиртных напитков во время лечения и спустя 24–72 ч после последнего приема цефоперазона;
• не рекомендуется сочетать цефоперазон с антикоагулянтами, антиагрегантами, тромболитиками из-за повышения риска кровотечений, особенно желудочно-кишечных.

Схемы дозирования цефоперазона при лечении взрослых и детей представлены в табл. 5. Минимальная суточная доза — по 1 г 2 раза в сутки. В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до 12 г.

Таблица 5

Режим дозирования цефоперазона

Таким образом, если синегнойная палочка является возбудителем инфекции, либо имеются веские основания предполагать ее роль в этиологии заболевания, цефоперазон может с успехом заменить цефтазидим. Достоинствами препарата являются меньшая (по сравнению с цефтазидимом) стоимость курса лечения, отсутствие необходимости корректировать дозу и кратность введения при почечной недостаточности, создание высокой концентрации в желчевыводящих путях, безопасность применения в период беременности и кормления грудью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gilbert D.N., Moellering R. C., Sande M. A., editors. The Sanford guide to antimicrobial therapy 1999. 29th ed. Hyde Park (VT): Antimicrobial Therapy, inc.: 1999.
2. Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н. Антибактериальная терапия (Практическое руководство).— М,: РЦ «Фарммединфо», 2000.
3. Березняков И. Г. Резистентность микробов к антибиотикам // Клин. антибиотикотерапия. 1999; (1): 27-31.
4. National Committee for Clinical and Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; Ninth inform suppl 100 — S9. 1999; 18, 1.
5. Schmitz F.-J., Verhoef J. Fluit A. C. and the SENTRY Participants Group. Prevalence of aminoglycoside resistance m 20 European university hospitals participating in the European SENTRY antimicrobial surveillance programme. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 414-421.
6. Решедько І. К. Значение ферментативной модификации аминогликозидов в развитии резистентности у бактерий. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотерапия. 1999; 1 (1): 40–50.

Материал предоставлен отделом маркетинга ОАО «Киевмедпрепарат»