Логотип журнала "Провизор"








Целебрекс — доказанная эффективность и безопасность

(новые данные)

Е. Л. Насонов, директор Института ревматологии РАМН

Важнейшим достижением медицины конца XX века стала расшифровка механизмов действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Эти препараты обладают уникальной противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью, благодаря чему относятся к числу наиболее широко применяемых в медицине и незаменимых лекарственных средств. По некоторым оценкам НПВП принимает каждый седьмой пациент, страдающий ревматическими заболеваниями, и каждый пятый с другими патологическими состояниями, ассоциирующимися с болями и воспалением. Однако даже кратковременный прием небольших доз стандартных НПВП может вызвать развитие патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение функции почек и другие осложнения, которые нередко представляют серьезную угрозу для здоровья и даже жизни пациентов.

Эта проблема стала особенно актуальной в последние годы в связи с увеличением продолжительности жизни населения нашей планеты. Лица старших возрастных групп, у которых риск НПВП-индуцированных побочных эффектов особенно высок, принимают эти препараты примерно в 4 раза чаще, чем молодые. Высокая токсичность НПВП у лиц пожилого возраста связана с сопутствующими заболеваниями и приемом лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Например, по некоторым оценкам, в США около 6–10 млн человек принимают наряду с НПВП непрямые антикоагулянты, 1 млн — метотрексат и 1 из 5 пациентов старше 35 лет — малые дозы аспирина для профилактики тромбоцитарных осложнений. Почечным и сердечно-сосудистым осложнениям уделялось меньше внимания. В то же время, по данным клинических и экспериментальных исследований, на фоне приема НПВП наблюдается снижение почечного кровотока, клубочковой фильтрации, развитие острой почечной недостаточности, хронического повреждения почек, отеков и артериальной гипертензии. По предварительным оценкам у 1–5% пациентов, получающих НПВП, развивается нарушение функции почек, требующее стационарного лечения. Прием НПВП удваивает риск госпитализаций, связанных с обострением хронической сердечной недостаточности (СН), частота которых составляет примерно 500 на 100 тыс. в год. В целом риск СН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелых желудочно-кишечных осложнений: он особенно велик у пожилых пациентов со скрытой СН.

Функциональный механизм действия НПВП, связанный с ингибицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого элемента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов (ПГ), был расшифрован в начале 70-х годов. Однако только в начале 90-х годов обнаружено существование изоформ ЦОГ, играющих различную роль в норме и при патологии. Напомним, что ЦОГ-1 регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, а ЦОГ-2 — в синтезе ПГ, индуцирующих развитие воспаления, боли и лихорадки. Эти данные позволили объяснить хорошо известное сходство положительных терапевтических и побочных эффектов НПВП, поскольку эти препараты, несмотря на различия в химической структуре, примерно в одинаковой степени ингибируют функциональную активность обеих изоформ ЦОГ. Именно открытие изоформ ЦОГ создало реальные предпосылки для целенаправленной разработки нового класса НПВП — ЦОГ-2.

В недавних исследованиях было установлено, что ЦОГ-2 играет более сложную роль в регуляции физиологических и патологических процессов в организме человека (рис. 1). Это заставляет предположить, что ингибиторы ЦОГ-2 также, вероятно, не являются идеальными препаратами и могут проявлять своеобразный спектр побочных эффектов.

ЦОГ-1 конститутивная ЦОГ-2 регулируемая

Гомеостатическая

  • цитопротекция
  • активация тромбоцитов
  • функция почек
  • дифференцировка макрофагов

Патологическая

  • воспаление

Патологическая

  • воспаление
  • боль
  • лихорадка
  • нарушение пролиферации

Репарация тканей

Физиологическая

  • репродукция
  • функция почек
  • ремоделирование кости
  • функция поджелудочной железы
  • сосудистый тонус

Рис. 1. Функциональная активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2

С другой стороны, в последние годы широко изучается роль ЦОГ-2 в развитии не только воспаления, но и других патофизиологических процессов, в первую очередь, злокачественной трансформации клеток. Исследования стандартных НПВП для профилактики злокачественных новообразований лимитируется их токсичностью. Полагают, что это ограничение отсутствует в случае использования специфических ЦОГ-2-ингибиторов.

Представителем класса ингибиторов ЦОГ-2 является препарат целебрекс (целекоксиб) (фирма «Pharmacia»). В рекомендуемых терапевтических дозах целебрекс ингибирует ЦОГ-2, но не оказывает значимого действия на активность ЦОГ-1. В данной публикации основное внимание будет уделено новым данным о применении целебрекса при остеоартрозе (ОА) и ревматоидном артрите (РА), а также первому опыту назначения целебрекса больным семейным аденоматозным полипозом.

P. Emery и соавт. сравнили эффективность и безопасность целебрекса (200 мг 2 раза в день) и диклофенака (75 мг 2 раза в день) у 655 больных РА. Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Выявляемое при эндоскопии язвенное поражение ЖКТ отмечено у 15% больных, леченных диклофенаком, и только у 4% пациентов, получавших целебрекс (p < 0,001). Частота прерывания лечения, связанного с гастроэнтерологическими побочными эффектами (боль в эпигастрии, диспепсия, диарея), была в 3 раза выше в группе получавших диклофенак (16%), чем в группе, получавших целебрекс (6%) (p < 0,001). Сходные данные при ОА получены L. Simon и соавт.

В исследование, проводившееся в 79 центрах США и Канады, было включено 1149 пациентов. Больные были рандомизированы на несколько групп: целебрекс по 100, 200 и 400 мг 2 раза в день (240, 235 и 218 больных соответственно), напроксен по 500 мг 2 раза в день (225 пациентов) и плацебо (213 пациентов). Эффективность обоих препаратов была достоверно выше, чем плацебо. Частота выявляемых при эндоскопии язв ЖКТ в группе плацебо составила 4%, она не отличалась от таковой у пациентов, получавших целебрекс (доза 100 мг 2 раза в день — 6%; доза 200 мг 2 раза в день — 4%; доза 400 мг 2 раза в день — 6%; p > 0,05 во всех случаях). Частота поражения ЖКТ у больных, получавших напроксен, была существенно выше — 26% (p < 0,001 по сравнению с плацебо и всеми дозами целебрекса).

 

Рис. 2. Частота осложнений язв и клинически проявляющихся язв

а — все пациенты, б — пациенты, не принимавшие аспирин. На оси ординат — годовая частота в %, I — осложнения, II — осложнения и клинически проявляющиеся язвы.

 
 

Рис. 3 Причина прекращения лечения

По оси ординат — количество пациентов (в %), I — отсутствие эффекта, II — побочные действия, * — p < 0,05

 

Особенно большой интерес представляют результаты недавно завершенного многоцентрового рандомизированного двойного слепого проспективного исследования CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), проводившегося в 386 клиниках США и Канады. В испытание было включено 8059 пациентов с ОА и РА, которые в зависимости от типа лечения были разделены на несколько групп: целебрекс (800 мг/сут.), ибупрофен (2400 мг/сут.), диклофенак (150 мг/сут.). Анализ полученных результатов продемонстрировал достоверное снижение частоты симптоматических и тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов (эндоскопически выявляемые язвы) на фоне лечения целебрексом по сравнению с другими НПВП (рис. 2а), а это особенно заметно в группе пациентов, не принимающих низкие дозы аспирина (рис. 2б). Общая частота прерывания лечения в связи с неэффективностью или развитием побочных эффектов была достоверно ниже у больных, принимавших целебрекс, чем у больных, получавших другие НПВП (рис. 3).

Принципиальное значение имеют данные о применении целебрекса в течение первых 6 месяцев после регистрации в США. За этот период в целом было зарегистрировано 78 связанных с приемом препарата гастроэнтерологических побочных эффектов у 7 806 664 пациентов в год, что составило всего 0,01% на 100 пациентов в год. Таким образом, частота гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения целебрексом очень низкая и сопоставима с таковой у людей, вообще не принимающих НПВП.

Предварительный анализ продемонстрировал фармакоэкономические преимущества целебрекса перед стандартными НПВП в группах риска развития НПВП-индуцированных тяжелых осложнений со стороны ЖКТ с учетом затрат на их профилактику (использование мизопростола или омепразола). Например, у больных РА, не имеющих риска НПВП-гастропатии, частота этих осложнений составляет 0,4%. Если предположить, что целебрекс снижает частоту этого осложнения на 50%, то предотвращение одного осложнения будет наблюдаться только у 1 из каждых 500 пациентов. В то же время у больных пожилого возраста, имеющих 5-процентный риск НПВП-индуцированных осложнений, лечение целебрексом может предотвратить их развитие уже у 1 из 40 пациентов. Все это послужило основанием для включения ЦОГ-2-ингибиторов (в первую очередь целебрекса) в стандарт лечения ОА в США.

Учитывая, что целебрекс не ингибирует тромбоцитарную ЦОГ-1 и, следовательно, в отличие от стандартных НПВП не влияет на агрегацию тромбоцитов, в последнее время широко обсуждается вопрос о том, не приведет ли прием этого препарата к нарастанию частоты сердечно-сосудистых катастроф, связанных с гиперкоагуляцией (инфаркт миокарда, инсульт), ранее описанных у больных, принимавших другой специфический ингибитор ЦОГ-2 — рофекоксиб. Однако при анализе базы данных, включавшей более 13 тыс. пациентов, леченных целебрексом, и результатов исследования CLASS (табл. 1) у больных ОА и РА не выявлено увеличения частоты этих осложнений.

 

Группа обследованных Целебрекс НПВП
Все пациенты:
инфаркт миокарда 0,3 0,3
инсульт 0,1 0,3
Пациенты, не принимающие аспирин:
инфаркт миокарда < 0,1 0,1
инсульт < 0,1 0,2

Оценка нефрологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов целебрекса особенно актуальна в свете данных об участии ЦОГ-2 в нормальном развитии почек в период эмбриогенеза и поддержании электролитного баланса. Кроме того, в недавних исследованиях было показано, что другой специфический ингибитор ЦОГ-2 — рофекоксиб снижает гипотензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и вызывает зависимое от дозы увеличение артериального давления и развитие отеков. Поэтому особенно большой интерес представляют данные А. Whelton и соавт., которые провели анализ результатов 50 клинических испытаний, включавших около 13 тыс. пациентов, 5 тыс. из которых получали целебрекс не менее 2 лет. Наиболее частым побочным эффектом были периферические отеки (2,1%), артериальная гипертензия (0,8%), однако их развитие не зависело от дозы и продолжительности лечения целебрексом. В целом частота периферических отеков у больных, получавших целебрекс, не отличалась от таковой у получавших плацебо и была ниже, чем на фоне приема стандартных НПВП. Развитие отеков не приводило к увеличению массы тела или артериального давления как в целом по группе, так и у пациентов, имеющих факторы риска этого осложнения, например, получавших диуретическую терапию. Не отмечено отрицательных лекарственных взаимодействий целебрекса с β-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ и диуретиками. Все эти данные убедительно свидетельствуют о том, что целебрекс не только имеет очень благоприятный профиль токсичности в отношении ЖКТ, но и хорошо переносится больными с высоким риском НПВП-индуцированного поражения почек и сердечно-сосудистой системы. Таким образом, развитие нефрологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов не является класс-специфическим свойством ингибиторов ЦОГ-2 и, вероятно, связано с идиосинкразической реакцией на рофекоксиб или его метаболиты.

Ранее было показано, что целебрекс подавляет рост и индуцирует апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo. Недавно было проведено первое исследование целебрекса как прототипа ингибиторов ЦОГ-2 в качестве противоопухолевого и хемопрофилактического средства. По данным 6-месячного двойного слепого контролируемого испытания целебрекса (100 г 2 раза в день и 400 мг 2 раза в день) в сравнении с плацебо у 77 больных семейным аденоматозным полипозом у больных, получавших целебрекс (400 мг 2 раза в день), отмечено достоверное снижение числа полипов (р = 0,003) и уменьшение на 30,7% размера полипов (р = 0,001) по сравнению с плацебо. Целебрекс в дозе 100 мг 2 раза в день оказался не эффективным. Примечательно, что частота побочных эффектов в сравниваемых группах больных не различалась. Эти данные свидетельствуют о возможности использования целебрекса для лечения семейного аденоматозного полипоза, а возможно, и профилактики рака прямой кишки.

Таким образом, внедрение в клиническую практику целебрекса позволило существенно повысить безопасность лечения многих заболеваний, при которых показаны НПВП. Основными преимуществами целебрекса перед стандартными НПВП является низкая частота гастроэнтерологических побочных эффектов, а возможно, и более низкая токсичность в отношении поражения почек и сердечно-сосудистой системы.


По материалам симпозиума «Специфические ингибиторы ЦОГ-2 в клинической практике»
Материал предоставлен компаниями «Фармация Корп.» и «Пфайзер»

Дополнительная информация предоставляется по требованию





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика