Логотип журнала "Провизор"








Бетаксолол (Локрен®) при артериальной гипертензии

В. С. Моисеев, д.м.н., член-кор. РАМН, проф., Университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы
С. В. Моисеев, д.м.н., 1-й Московский медицинский институт им. Сеченова

В настоящее время вопрос о целесообразности лечения артериальной гипертензии (АГ), в том числе мягкой, ни у кого не вызывает сомнений. Более того, в последние годы наметилась тенденция к ужесточению критериев диагностики АГ (АД > 140/90 мм рт. ст., а не АД > 160/95 мм рт. ст, как ранее) и назначению антигипертензивных средств на более ранней ее стадии. Однако вопрос об оптимальной терапии продолжает дискутироваться. Традиционно средствами первого ряда при лечении АГ считали диуретики и β-адреноблокаторы. Сейчас к ним добавлены ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), антагонисты кальция, α-адреноблокаторы. Тем не менее диуретики и β-адреноблокаторы не утратили своего значения при лечении больных АГ. Прежде всего, это связано с тем, что в крупных контролируемых исследованиях было убедительно показано, что эти препараты не только снижают АД, но и повышают выживаемость больных АГ, в то время как благоприятное влияние других антигипертензивных средств на отдаленный прогноз таких больных еще предстоит доказать.

Необходимо отметить, что практика антигипертензивной терапии в России имеет определенные особенности. С одной стороны, врачи стали шире применять современные антигипертензивные препараты, в частности антагонисты кальция (особенно нифедипин) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, с другой — они продолжают активно использовать средства, которые нигде в мире не относят к препаратам первого ряда (клофелин, адельфан), или заведомо мало эффективные препараты (раунатин, дибазол, папазол и т. п.). Последние обычно рассматривают как «слабые» и назначают на ранних стадиях АГ, при этом по сути дела создается видимость лечения. Подобная практика выделения «сильных» и «слабых» препаратов не имеет под собой никаких оснований. Правильнее, вероятно, говорить об эффективных и неэффективных средствах. Очевидно, что для лечения АГ любой тяжести следует использовать только первые. К сожалению, β-блокаторы в нашей стране долго не пользовались популярностью как антигипертензивные средства. Это, видимо, объясняется двумя причинами. Во-первых, многие врачи считают гипотензивную активность β-адреноблокаторов не очень высокой, во-вторых, преувеличивают риск побочных эффектов, прежде всего атриовентрикулярной блокады, выраженной брадикардии и т. д. И то, и другое совершенно необоснованно. β-адреноблокаторы оказывают выраженное гипотензивное действие и по активности не уступают другим антигипертензивным средствам. Риск же серьезных осложнений при лечении препаратами этой группы минимален; к тому же их легко выявить и принять соответствующие меры. Надо отметить все же, что пропранолол имеет ряд серьезных недостатков, это прежде всего отсутствие селективной активности в отношении β1-адренорецепторов и малая продолжительность действия, что вынуждает принимать его 2–4 раза в сутки. Этих недостатков лишены кардиоселективные β1-адреноблокаторы пролонгированного действия, в частности бетаксолол (локрен, «Synthelabo Group», Франция), который был разработан еще в 1975 г., однако в нашей стране появился сравнительно недавно.

Фармакологические свойства

 
 

Бетаксолол селективно блокирует β1-адренорецепторы, не обладает собственной симпатомиметической активностью и дает очень слабый мембраностабилизирующий эффект (Beresford R. et. al., 1986). Высказано предположение, что бетаксолол в отличие от большинства других β-адреноблокаторов оказывает прямое вазодилатирующее действие. В эксперименте in vitro на артериях и венах морских свинок было показано зависимое от дозы ингибирующее влияние бетаксолола на кальциевые каналы в гладких мышечных волокнах (Setoguchi M. et al., 1995). Этот эффект был сопоставим с таковым дилтиазема и нифедипина. Бетаксолол быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте и подвергается минимальной биотрансформации (20%) при первом прохождении через печень, что определяет высокую биодоступность бетаксолола при приеме внутрь. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 2–4 ч после приема внутрь. Межиндивидуальная вариабельность максимальной концентрации бетаксолола в отличие от пропранолола невелика. Связывание с белками составляет около 50%. При биотрансформации бетаксолола образуются в основном неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой. Около 15% дозы выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 14–22 ч (это позволяет назначать бетаксолол 1 раз в сутки), он увеличивается при выраженной почечной недостаточности, но не зависит от изменений функции печени (Beresford R. et al.,1986).

Антигипертензивная эффективность бетаксолола

С практической точки зрения представляют интерес результаты крупного открытого исследования действия бетаксолола, в которое было включено 4685 больных с умеренной и мягкой АГ (средний возраст 54±11 лет, 649 больных были старше 65 лет) (Dijan J. et al., 1985). Бетаксолол назначали по 20 мг 1 раз в сутки и продолжали лечение в течение 6 мес.

В зависимости от полученного эффекта дозу разрешалось снижать до 10 мг/сут или повышать до 40 мг/сут. Через 3 мес 79% больных получали бетаксолол в дозе 20 мг/сут, 7% — 10 мг/сут, 6% — 30 мг/сут и 8% — 40 мг/сут. В результате лечения было отмечено достоверное снижение систолического и диастолического АД в положении больных сидя и стоя (табл. 1). Выраженный гипотензивный эффект (снижение систолического АД на 15 мм рт. ст. и более или снижение диастолического АД до уровня ниже 90 мм рт. ст.) наблюдался у 80% больных (в том числе 86% пациентов в возрасте от 25 до 55 лет и 72% — в возрасте от 56 до 85 лет). Частота сердечных сокращений снизилась в среднем на 17 уд./мин.

Таблица 1

Динамика АД и ЧСС у больных после 3 и 6 месяцев лечения бетаксололом (M ± m)

Показатель До начала лечения Через 3 мес. лечения Через 6 мес. лечения
Число больных 4685 4221 4006
Систолическое АД, мм рт. ст.:
в положении сидя 181,2 ± 0,3 150,2 ± 0,3* 147,6 ± 0,2*
в положении стоя 179,6 ± 0,3 148,4 ± 0,3* 145,6 ± 0,2*
Диастолическое АД, мм рт. ст.:
в положении сидя 105,8 ± 0,1 87,4 ± 0,1* 86,6 ± 0,1*
в положении стоя 105,8 ± 8,0 87,6 ± 9,4* 85,9 ± 0,1*
Частота сердечных сокращений, уд./мин. 80,8 ± 0,2 63,6 ± 0,1* 63,6 ± 0,1*
*p < 0,001 по сравнению с исходным показателем

Динамика ее была наиболее значительной у больных с исходно высокой частотой сердечных сокращений.

В другом многоцентровом исследовании эффективность бетаксолола была изучена у 238 больных с умеренной гипертензией (средний возраст 43 ± 15 лет) (Weber S., 1985). Препарат назначали в дозе 20 мг/сут, а эффект оценивали через 3 и 6 дней, а затем через 3 и 6 мес. К концу 3-недельного плацебо-периода АД в среднем составляло 176,7 ± 19,7/104,8 + 9,4 мм рт. ст., а частота сердечных сокращений — 80,8 ± 11,7 уд./мин. Уже на 3-й день лечения систолическое АД снизилось в среднем на 24,6 мм рт. ст., а диастолическое — на 16,0 мм рт. ст. ЧСС уменьшилась в среднем на 15,0 уд./мин. К этому сроку эффект лечения был расценен как хороший (снижение диастолического АД до уровня ниже 90 мм рт. ст. или по крайней мере на 10%) у 67,5% больных, умеренный (снижение диастолического АД по крайней мере на 15%, но сохранение в пределах от 90 до 110 мм рт. ст.) — у 21,5%. Лишь 11% пациентов не ответили на лечение. У 90% больных, первоначально хорошо ответивших на терапию, в течение 6 мес. эффект сохранялся при применении бетаксолола в дозе 20 мг/сут. У 10% пациентов пришлось увеличить дозу или добавить другой антигипертензивный препарат. Следует обратить внимание на то, что среди больных, у которых первоначально эффект бетаксолола был умеренным, при продолжении лечения препаратом в той же дозе (20 мг/сут) наблюдалась нормализация АД. Остальным 30% пациентов была увеличена доза или добавлен другой препарат.

В целом результаты двух крупных исследований показали, что монотерапия бетаксололом позволяет добиться хорошего эффекта у 70–80% больных умеренной и мягкой АГ, в том числе у пациентов пожилого возраста. В большинстве случаев для этого достаточно применять препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки; значительно реже дозу удается снизить до 10 мг/сут или, наоборот, ее приходится увеличивать до 30–40 мг/сут. АД снижается уже в первые дни после начала лечения. При продолжении терапии гипотензивный эффект не меняется или увеличивается. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность четырехнедельной терапии бетаксололом в дозах 5 мг, 10 мг или 20 мг 1 раз в день у 317 больных АГ (Williams R. et al., 1992). Препарат во всех трех дозах достоверно снижал диастолическое АД. У пациентов, получавших препарат в дозах 10 и 20 мг/сут, гипотензивный эффект был более значительным, чем у больных, которым бетаксолол назначали в дозе 5 мг/сут. Процент пациентов, ответивших на лечение бетаксололом в дозах 5,10 и 20 мг/сут, составил 59, 66 и 76 соответственно, что указывает на зависимость гипотензивного действия препарата от его дозы.

Завершено клиническое исследование бетаксолола в России, обобщенные результаты которого были представлены на годичной научной сессии КНЦ РАМН (1996). В это исследование были включены 106 больных умеренной АГ (преимущественно женщины) в возрасте около 50 лет. У 74 человек в течение 3 мес. проводили монотерапию бетаксололом, у 36 — его применяли в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или антагонистами кальция. Дозу препарата титровали от 10 до 20 мг/сут. Эффект считали хорошим при снижении диастолического АД до нормы (< 90 мм рт. ст.) или по крайней мере на 10%, удовлетворительным при снижении диастолического АД менее чем на 10%. При монотерапии бетаксололом на 7-й день хороший эффект был получен у 60% больных, удовлетворительный — у 85%, через 3 мес. (после коррекции дозы) — у 80 и 15% соответственно (т. е. на лечение ответили практически все пациенты). Комбинированная терапия оказалась эффективной у 94% больных (хороший эффект у 83%). Таким образом, было показано, что бетаксолол можно с успехом применять в виде монотерапии, а также добавлять к другим антигипертензивным средствам, если они не дают достаточного эффекта.

Как уже отмечено, одним из главных достоинств бетаксолола является длительность действия. В одном из исследований у 8 больных АГ проводили суточное мониторирование АД в 1-й день приема препарата и после 14 нед лечения. В 1-е сутки достоверное снижение АД и частоты сердечных сокращений наблюдалось через 8 ч, оно достигало максимума через 12 ч и сохранялось 24 ч. На фоне 24–48-часовой отмены бетаксолола после 14-недельной терапии антигипертензивный эффект сохранялся 30 ч с последующим постепенным повышением АД без признаков симпатикотонии, характерной для синдрома отмены β-адреноблокаторов короткого действия. Бетаксолол благоприятно влиял на дневную и ночную фазы суточного цикла АД, достоверно снижая его уровень и «нагрузку давлением» (Кобалава Ж. Д. и соавт., 1995). В другом исследовании при суточном мониторировании АД на фоне 3-недельной терапии бетаксололом у 22 больных гипертонической болезнью выявили достоверное снижение АД в дневное и ночное время (Соболева Г. Н. и соавт., 1997). Авторы отметили, что препарат предотвращал повышение систолического АД и снижал диастолическое АД в ранние утренние часы. Известно, что именно в этот период часто наступает внезапная смерть, развиваются инфаркт миокарда, инсульт и транзиторные ишемические атаки (Tofler G., 1987).

Как и другие β-адреноблокаторы, бетаксолол вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, наличие которой считают неблагоприятным прогностическим признаком у больных АГ, учитывая повышение риска ишемии миокарда, аритмий и сердечной недостаточности. Длительное лечение бетаксололом в дозе 20 мг/сут у 14 больных АГ, приведшее к развитию гипертрофии левого желудочка, уже через 3 мес. привело к снижению массы миокарда левого желудочка на фоне достоверного снижения систолического и диастолического АД (рисунок) (Dimitrou R. et al.,1985).

 
Динамика массы миокарда левого желудочка при лечении бетаксололом
 

В ряде исследований была сопоставлена гипотензивная активность бетаксолола и других антигипертензивных препаратов — пропранолола, атенолола, хлорталидона и др. (Burris J. et al., 1989; Mroczek W. et al., 1988; Waeber В., 1985). В целом полученные данные показали, что бетаксолол не уступает этим препаратам или превосходит их по эффективности. Так, при проведении двойного слепого сравнительного исследования бетаксолола (10–40 мг 1 раз в день) и пропранолола (40–160 мг 2 раза в день) у 141 больного с легкой или умеренной АГ констатировано, что по гипотензивному эффекту эти препараты достоверно не различаются. Однако у больных, получавших бетаксолол, реже встречались нежелательные эффекты со стороны ЦНС (бессонница, кошмары, депрессия, головокружения) (10 и 23% соответственно) (Daviciov E. et al., 1988). В другом рандомизированном исследовании (Mroczek W et al., 1988) была сопоставлена эффективность бетаксолола (10–40 мг/сут.) и атенолола (25–100 мг/cyт.) у 146 больных АГ. Систолическое и диастолическое АД, измеренное через 24 ч после приема бетаксолола, было существенно ниже, чем после приема атенолола, на протяжении всего исследования. В течение первых 12 нед. 24-недельного исследования различия между препаратами по влиянию на диастолическое АД были достоверными. В целом эффективность бетаксолола в дозах 10 и 20 мг/сут была сопоставима с таковой атенолола в дозах 50 и 100 мг/сут, соответственно. Частота побочных действий препаратов в двух группах больных была сходной (Mroczek W et al., 1988). В. Johnson и соавт. (1990) провели 48-часовое мониторирование АД после приема атенолола (n = 57) и бетаксолола (n = 57). В течение первых 24 ч АД и частота сердечных сокращений под влиянием этих препаратов снизились в одинаковой степени, однако в последующем у больных, получавших атенолол, они вернулись к исходным значениям, в то время как антигипертензивный эффект бетаксолола сохранялся в течение 48 ч. Этот факт может иметь большое значение, например для больных, которые не очень строго выполняют рекомендации врача.

Бетаксолол и ИБС

Большинство исследований, посвященных изучению бетаксолола, было посвящено его применению у больных АГ. Однако бетаксолол, как и другие селективные β-адреноблокаторы, является эффективным антиангинальным средством. Антиангинальный эффект бетаксолола в различных дозах определяли у 24 больных стабильной стенокардией напряжения. В результате лечения число приступов стенокардии снизилось в среднем с 6,6 ± 1,9 до 0,2 ± 0,5 за неделю (р < 0,0005), а длительность нагрузки на тредмиле возросла с 3,1 ± 1,7 до 7,3 ± 2,3 мин.

(р < 0,0005). Доза бетаксолола, необходимая для снижения частоты приступов стенокардиии на 75% и более, составила 12 ± 5 мг (от 5 до 40 мг) (Alpert М. et al., 1990). В 10-недельном двойном слепом исследовании была сопоставлена антиангинальная активность бетаксолола (20 и 40 мг 1 раз в день) и пропранолола (40 и 80 мг 4 раза в день) у 92 больных стенокардией напряжения (Narahara К., 1990). В результате лечения обоими препаратами частота приступов стенокардии снизилась, а переносимость физической нагрузки увеличилась (различия между группами недостоверны). Бетаксолол в дозе 40 мг/сут предупреждал снижение сегмента ST при максимальной физической нагрузке в большей степени, чем пропранолол в дозе 320 мг/сут. Снижение сегмента ST на 1 мм и более наблюдалось у 32 и 815 больных соответственно. Таким образом, бетаксолол в дозах 20 и 40 мг/сут. не уступает по антиангинальной активности пропранололу в дозах 160 и 320 мг/сут. или даже превосходит его. Бетаксолол может быть использован для лечения стенокардии напряжения как у пациентов с АГ, так и без нее.

Переносимость и безопасность

Бетаксолол является безопасным препаратом и хорошо переносится. По данным открытого исследования с участием 4685 больных, переносимость бетаксолола была очень хорошей у 65% из них, хорошей — у 24%, средней — у 5%. В течение первых 3 мес. лечения из-за нежелательных эффектов из исследования были исключены всего 250 (5,3%) больных, в течение последующих 3 мес — 62 (1,5%). В табл. 2 перечислены побочные эффекты, которые служили причиной прекращения исследования. По данным R. Williams и соавт. (1992), головная боль при приеме плацебо встречается достоверно чаще, чем при приеме бетаксолола (16,9 и 3,3% соответственно; р < 0,01). Бетаксолол вызывал зависимое от дозы снижение частоты сердечных сокращений. Частота возникновения брадикардии (менее 50 уд./мин.) при лечении бетаксололом в дозах 5,10 и 20 мг/сут. составила 1,3, 3,8 и 7,5% соответственно. Частота других нежелательных эффектов была сопоставимой у больных основной и контрольной групп.

Таблица 2

Частота основных побочных эффектов бетаксолола, вынуждавших прекращать лечение

Побочные эффекты Первые 3 мес Вторые 3 мес.
абс. % абс. %
Утомляемость и/или импотенция 83 2,0 24 0,6
Желудочно-кишечные нарушения 39 0,9 12 0,3
Синдром Рейно 30 0,7 9 0,2
Брадикардия 27 0,6 9 0,2
Головокружение 14 0,3 2 0,1
Одышка 22 0,5 2 0,1
Другие эффекты 35 0,8 4 0,1

Влияние на липидный обмен

Многие β-адреноблокаторы снижают сывороточный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и повышают уровень триглицеридов (Johnson В. et al., 1989). Эти изменения увеличивают риск развития атеросклероза. В открытом исследовании у 4685 больных АГ лечение бетаксололом не оказывало влияния на сывороточные уровни общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПВП. Динамики уровня глюкозы сыворотки также отмечено не было (Dijan J., 1985). J. Os и соавт. (1992) изучали антигипертензивный эффект бетаксолола (20 мг/сут) и его влияние на метаболические показатели у 35 больных с ожирением (индекс Кетле более 25,0) и АГ. Длительность терапии составляла 6 мес. До начала лечения бетаксололом и после его отмены в течение 2 нед применяли плацебо. Достоверных изменений сывороточных уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и холестерина ЛПВП выявлено не было. После 4 мес лечения наблюдалась тенденция к повышению уровня триглицеридов (с 2,2 ± 0,3 до 2,8 ± 0,4 ммоль/л), который снизился после отмены бетаксолола, однако указанные изменения были статистически недостоверными. Полученные данные свидетельствуют о том, что длительная терапия бетаксололом в стандартной дозе не вызывает неблагоприятных изменений показателей липидного обмена.

Влияние на бронхиальную проводимость

β-Адреноблокаторы, в том числе неселективные, не влияют на бронхиальную проходимость у пациентов, не страдающих заболеваниями легких.

У здоровых добровольцев бетаксолол в острых пробах при внутривенном введении (до 0,6 мг/кг) и приеме внутрь (5–40 мг) не оказывал влияния на объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в покое и при физической нагрузке (Beresford R. et al., 1986).

7-дневный его прием также не сопровождался изменением бронхиальной проходимости (Patrick J. et al., 1985).

P. von Dorow (1987) сопоставлял влияние пропранолола (40 мг 2 раза в сутки) и бетаксолола (20 мг 1 раз в сутки) на показатели функции внешнего дыхания у 20 больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Спирографию проводили до и через 2, 4 и 6 ч после приема препаратов. На фоне приема пропранолола отмечено снижение ОФВ1, а также мгновенной объемной скорости выдоха на уровне 75, 50 и 25% форсированной жизненной емкости легких, в то время как бетаксолол не вызывал изменения этих показателей.

В плацебо-контролируемом исследовании у 13 больных с различными формами бронхиальной астмы изменения ОФВ и дозы ацетилхолина, вызывавшей снижение ОФВ1 на 20%, при приеме бетаксолола выявлено не было (Grandordy В., 1985). Приведенные данные демонстрируют некоторые преимущества бетаксолола перед пропранололом у больных с бронхиальной обструкцией, хотя в длительных исследованиях отмечены отдельные случаи возникновения бронхоспазма при применении бетаксолола (Bergis К., 1983; Kilborn J., 1983). Вероятно, селективность действия бетаксолола относительна, и в ряде ситуаций возможно проявление его эффекта и на β2-адренорецепторы легких.

В связи с этим применение бетаксолола, как и других β2-адреноблокаторов, при бронхиальной астме нецелесообразно. У больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких назначение бетаксолола возможно только при наличии обратимой бронхиальной обструкции, хотя и у таких пациентов для лечения АГ желательно использовать другие средства.

Влияние на качество жизни

Важным аспектом антигипертензивной терапии является ее влияние на качество жизни больных. АГ часто протекает бессимптомно, в то время как сам факт установления диагноза, необходимость регулярного наблюдения и постоянного приема лекарственных средств могут негативно отразиться на качестве жизни. Существенный вклад в ухудшение качества жизни могут вносить нежелательные эффекты антигипертензивных препаратов, неудобная схема применения. Необходимо отметить, что с этой точки зрения значение имеют не только серьезные, но и, на первый взгляд, незначительные побочные эффекты (например, сухость во рту, слабость и т.п.), на которые врачи порой не обращают особого внимания. Влияние бетаксолола на качество жизни больных АГ было изучено в перекрестном плацебо-контролируемом исследовании (Ameling E. et al., 1991). При переводе пациентов с приема плацебо на прием бетаксолола или наоборот (длительность каждой фазы лечения составляла 4 нед) достоверных изменений качества жизни не отмечено (за исключением некоторого влияния бетаксолола на способность к обучению в пробе на когнитивную функцию).

Заключение

Бетаксолол (Локрен®) является эффективным и безопасным антигипертензивным средством и может рассматриваться как препарат первого ряда при лечении больных с АГ. Основными преимуществами бетаксолола перед пропранололом являются кардиоселективность (а соответственно — более низкий риск нежелательных эффектов, связанных с подавлением β2-адренорецепторов) и большая длительность действия, позволяющая назначать его 1 раз в сутки. Монотерапия бетаксололом эффективна у 70–80% больных мягкой и умеренной АГ; при необходимости его можно сочетать с другими антигипертензивными средствами, например с диуретиками или антагонистами кальция. Бетаксолол не влияет на липидный обмен и не ухудшает качество жизни больных артериальной гипертензией.


Материал предоставлен представительством компании «Санофи-Синтелабо» (Франция) в Украине





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика