Логотип журнала "Провизор"








Оксалиплатин (элоксатин®): новые возможности лечения больных раком и лимфомой

М. Р. Личиницер
Российский онкологический научный центр РАМИ, Москва

Оксалиплатин (препарат «Элоксатин®» фирмы «Санофи-Синтелабо») — комплекс платины с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном является представителем нового поколения производных платины для лечения онкологических больных. Уникальные характеристики оксалиплатина обеспечили его важную роль в современной химиотерапии.

В настоящее время оксалиплатин широко применяется при раке толстой и прямой кишки, яичника. Препарат проявляет также активность при раке легкого, мезотелиоме, раке молочной железы, лимфоме и других опухолях.

На стадии доклинических испытаний показано, что оксалиплатин отличается токсичностью от цисплатина и карбоплатина (табл. 1); обладает синергизмом с фторурацилом и кальция фолинатом (лейковорин), а также с другими ингибиторами тимидилатсинтетазы, например ралтитрекседом (томудекс), капецитабином и др.; обладает синергизмом в сочетании с аддитивным эффектом с другими противоопухолевыми препаратами, например иринотеканом; характеризуется отсутствием полной перекрестной резистентности с цисплатином и карбоплатином; обладает широким спектром противоопухолевой активности.

Таблица 1

Сравнительная токсичность цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина у больных со злокачественными опухолями

Токсичность Цисплатин Карбоплатин Оксалиплатин
Гематологическая + +++ +
Нефротоксичность +++ - -
Ототоксичность +++ - -
Нейротоксичность ++ - +++
Примечание: - - отсутствие токсичности; + - низкая токсичность; ++ - средняя токсичность; +++ - высокая токсичность.

Оксалиплатин применяется в основном в двух режимах: по 135 мг/м²: 1 раз в 3 нед. или по 85 мг/м² 1 раз в 2 нед. Вводится внутривенно в виде 2-часовой инфузии. В используемых режимах оксалиплатин низкотоксичен, что позволяет широко применять данный препарат в комбинациях с другими цитостатиками; при этом используются полные лечебные дозы.

При детальном анализе побочных эффектов у 244 больных, получавших только оксалиплатин, показано, что нейтропения III–IV степени наблюдалась менее чем в 3%, тромбоцитопения III–IV степени — менее чем в 3%, диарея — менее чем в 5%, воспаление слизистых оболочек — менее чем в 1%, рвота III–IV степени — менее чем в 5%, нарушение функции почек — менее чем в 1% случаев. У оксалиплатина отсутствует ото-, кардио- и гепатотоксичность. Аллергические реакции были отмечены значительно реже, чем при использовании цисплатина — всего в 0,5% случаев.

Причиной ограничения применения оксалиплатина может стать периферическая сенсорная нейропатия. Проявления нейротоксичности оксалиплатина могут быть непосредственными и кумулятивными (при длительном лечении). Острая сенсорная нейропатия проявляется дистальной или парафарингеальной дизестезией и/или парестезией. Симптомы могут появиться в течение нескольких минут или дней после приема препарата. Частота развития фаринголарингеальных нарушений составляет 1–2%. Возможной причиной является дизестезия или миотония глотки, что вызывает кратковременное затруднение дыхания. Этот симптом чаще возникает при вдыхании холодного воздуха или приеме напитков со льдом во время введения оксалиплатина. При этом никогда не наблюдается гипоксия или бронхоспазм. Во всех случаях затруднение дыхания исчезает без лечебных мероприятий в течение нескольких минут. Повторное возникновение этих симптомов можно предупредить, увеличив время инфузии оксалиплатина до 4–6 ч.

Дизестезия и парестезия конечностей могут появляться в случае длительного лечения. При общей дозе оксалиплатина 800 мг/м² возникает риск развития функциональных нарушений у 10–15% больных, которые исчезают после прекращения лечения в среднем через 13 нед. Установлено, что нейротоксичность проявляется повреждением только чувствительных нейронов.

В случае сохранения парестезии между курсами функциональные нарушения могут быть предотвращены или сведены к минимуму при снижении дозы оксалиплатина на 25% В ряде случаев эффективно увеличение интервалов между курсами на 1–2 нед.

Оксалиплатин успешно применяется при лечении больных раком толстой и прямой кишки. Рак толстой кишки представляет серьезную угрозу для жизни человека. Ежегодно в мире регистрируется почти 700 тыс. новых случаев заболевания, около 500 тыс. больных умирают. Доказано, что при раке прямой кишки оксалиплатин активен в виде монотерапии (продолжительность ответной реакции на лечение у 12–24% больных составила 6–7 мес.) [1]. Однако основное значение в химиотерапии первого-второго ряда при запущенном раке толстой кишки имеет комбинация оксалиплатина с кальция фолинатом и фторурацилом. Оксалиплатин не только усиливает противоопухолевое действие фторурацила, но и изменяет возникшую резистентность к нему.

В настоящее время комбинация оксалиплатина с фторурацилом и кальция фолинатом является в Европе лучшим стандартом химиотерапии первого ряда для больных раком толстой кишки. Различные режимы комбинации оксалиплатина, кальция фолината и фторурацила, эффективные при раке толстой кишки, приведены в табл. 2 [2–6].

Таблица 2

Режимы комбинации оксалиплатина с фторурацилом и кальция фолинатом*

Химиотерапия Оксалиплатин Фторурацил в сочетании с кальция фолинатом или без него
Первого ряда 85 мг/м² каждые 2 нед. ФУ: 500 мг/м² в 1-2-й дни
КФ: 60 мг/м² в 1-2-й дни
Каждые 2 нед.
Второго ряда 85-130 мг/м² каждые 2 нед. ФУ: 2,6 г/м², 24-часовая инфузия
КФ: 500 мг/м², 24-часовая инфузия
Каждые 2 нед.
Третьего ряда 85 мг/м² каждые 2 нед. ФУ: 500 мг/м² струйно
КФ: 20 мг/м² струйно
1 раз в неделю
Четвертого ряда 130 мг/м² каждые 3 нед. ФУ: 250 мг/м² в виде длительной ежедневной инфузии
Пятого ряда 85 мг/м² каждые 2 нед. ФУ: 400 мг/м² струйно, затем 600 мг/м² в виде 22-часовой инфузии
КФ: 200 мг/м²
Каждые 2 нед. в 1-2-й дни
Шестого ряда 85 мг/м² каждые 2 нед. ФУ: 400 мг/м² струйно, затем 2,4 г/м² в виде 46-часовой инфузии
КФ: 400 мг/м² в виде 2-часовой инфузии в 1-й день
Седьмого ряда 100 мг/м² каждые 2 нед. ФУ: 1,5-2,0 г/м² в виде 24-часовой инфузии
КФ: 500 мг/м² в виде 2-часовой инфузии
Каждые 2 нед. в 1-2 дни
Примечание: ФУ - фторурацил; КФ - кальция фолинат

* во всех случаях лейковорин вводили до фторурацила


При проведении 413 больным химиотерапии первой линии сравнили режимы комбинации фторурацила с кальция фолинатом и оксалиплатином (1-я группа) либо фторурацила с лейковорином (2-я группа). Ответная реакция на лечение наблюдалась в 50,7 и 22,3% случаев, а длительность ремиссии составила 45 и 46 нед. соответственно. Столь выраженный эффект в результате добавления оксалиплатина сопровождался незначительным увеличением токсичности III–IV степени. Так, тромбоцитопения отмечена в 0,5 и 2,5%, диарея — в 5,3 и 11,9%, воспаление слизистых оболочек — в 1,5 и 5,8% случаев соответственно. Только частота нейтропении возросла с 5,3 до 41,7%, в то время как инфекционные осложнения были редкими (всего в 0,9% случаев). Кумулятивная нейротоксичность отмечена в 16,3% случаев при средней общей дозе препарата 870 мг/м².

Полученные данные о высокой активности комбинации оксалиплатина с кальция фолинатом и фторурацилом подтверждаются результатами других рандомизированных испытаний. Так, у 433 больных метастазирующим раком толстой кишки, получавших в качестве химиотерапии первого ряда фторурацил в комбинации с кальция фолинатом и оксалиплатином (1-я группа) либо фторурацил с кальция фолинатом (2-я группа), частота ответной реакции на лечение составила 32,6 и 14,4%, а длительность ремиссии — 27,6 и 22 нед. соответственно. В другом исследовании с участием 420 больных полная и частичная ремиссия была достигнута в 49,5 и 28,6% случаев, а длительность ремиссии составила 35,6 и 26,9 нед. соответственно.

У 59 больных метастазирующим раком толстой кишки в качестве химиотерапии первого ряда применили оксалиплатин (по 85 мг/м² каждые 2 нед.) и фторурацил (еженедельно по 2,25 г/м² в виде 48-часовой инфузии). Полная и частичная ремиссия достигнута в 65,5% случаев, при этом диарея III–IV степени наблюдалась в 20%, воспаление слизистых оболочек — в 3%, гранулоцитопения — в 3% случаев.

Значительные успехи, достигнутые при использовании комбинации оксалиплатина с кальция фолинатом и фторурацилом, позволили разработать рациональную тактику лечения онкологических больных, включающую удаление метастазов в печени. Так, при лечении 151 больного с метастазами в печени эффект от химиотерапии наблюдался в 59,6% случаев; 77 больных с хорошей ответной реакцией на лечение были оперированы и затем продолжили химиотерапию, при этом 5-летняя выживаемость составила 50%; без операции данный показатель составил 28% [7, 8].

Определенный интерес представляет режим лечения, при котором учитывается время введения препарата при инфузии фторурацила. В таком режиме лечились 200 больных, часть из которых получала, а часть — не получала оксалиплатин. При этом лечебный эффект был достигнут в 53 и 16% случаев соответственно. В то же время нейтропения развилась всего в 2 и 1%, тромбоцитопения — в 1 и 0%, диарея — в 43 и 5%, воспаление слизистых оболочек — в 10 и 4% случаев соответственно (указана частота токсичности III–IV степени).

Эффективность комбинации оксалиплатина с кальция фолинатом и фторурацилом в качестве химиотерапии второй линии при развившейся резистентности к фторурацилу оказалась неожиданно высокой [9]. Обычно использовался тот же режим комбинации фторурацила с кальция фолинатом, но с добавлением оксалиплатина. Частота полной и частичной ремиссии составила 23–46%, во многих случаях наблюдали стабилизацию заболевания (табл. 3).

Таблица 3

Результаты применения комбинации оксалиплатина с кальция фолинатом в качестве химиотерапии второй линии при метастазирущем раке прямой кишки (в случае резистентности к фторурацилу)

Число больных в подгруппах Полная и/или частичная ремиссия, % Стабилизация заболевания, %
46 46 46
57 23 29,8
60 27 45
36 28 27

В последнее время интенсивно изучаются комбинации оксалиплатина с различными цитостатическими препаратами при раке толстой кишки. Выражен положительный эффект при использовании у больных метастазирующим раком толстой кишки в качестве химиотерапии первого ряда комбинации иринотекана по 175 мг/м² в виде 1-часовой инфузии, затем оксалиплатина по 100 мг/м² в виде 2-часовой инфузии, затем кальция фолината по 200 мг/м² в виде 2-часовой инфузии, затем 48-часовой инфузии фторурацила из расчета 3,8 г/м²: среди 19 больных у 2 (11%) получена полная и у 12 (63%) — частичная ремиссия [10].

В другом исследовании 40 больных метастазирующим раком толстой кишки в качестве химиотерапии первого ряда получали ралтитрексед по 3 мг/м² в виде 15-минутной инфузии, после чего через 45 мин.— оксалиплатин по 130 мг/м² в виде 2-часовой инфузии. При этом частичная ремиссия получена у 27 (67,5%) больных.

Завершена 1 фаза клинических испытаний комбинации оксалиплатина (по 130 мг/м² и виде 2-часовой инфузии каждые 3 нед.) и капецитабина (по 2000 мг/м2/сут. в 1–14-й дни каждого курса) [11].

Получен опыт применения химиотерапии с включением оксалиплатина и лучевой терапии при запущенном раке прямой кишки. Режим химиотерапии включал оксалиплатин в дозе 25 мг/м² в виде 30-минутной инфузии, лейковорин в дозе 20 мг/м² струйно, фторурацил из расчета 375 мг/м² струйно в 1–4-й дни в 1-ю и 5-ю недели, лучевую терапию проводили в течение 1–5 нед., при этом общая курсовая доза составила 50 Гр. Больные были оперированы через 4 нед. В результате у 5 из 12 больных достигнута полная морфологическая ремиссия. Через 12 мес. рецидив болезни наблюдали только у 1 из 12 больных [12].

Применение оксалиплатина в качестве химиотерапевтического препарата первого ряда при раке яичников открывает новые возможности лечения данного заболевания. В сравнительном исследовании у 182 больных с запущенным раком яичников в качестве химиотерапии первого ряда изучались комбинации оксалиплатина по 130 мг/м² с циклофосфаном по 1000 мг/м² (1-я группа) и цисплатина по 100 мг/м² с циклофосфаном по 1000 мг/м² (2-я группа), установлена сходная лечебная активность. После проведения 6 курсов химиотерапии лечебный эффект достигнут в 51,5 и 65% случаев соответственно. При этом полная ремиссия достигнута в 34 и 40%, полная морфологическая ремиссия — в 15 и 12% случаев соответственно. Переносимость комбинации оксалиплатина с циклофосфаном оказалась значительно лучше. Нейтропения III–IV степени в обеих группах отмечалась у 18 и 37%, рвота — у 8 и 31% соответственно. Вместе с тем поражение периферической сенсорной нейропатии III–IV степени отмечено только в группе больных, получавших оксалиплатин в комбинации с циклофосфаном (2%) [13].

Оксалиплатин является эффективным и малотоксичным препаратом второго ряда при химиотерапии рака яичников (ответная реакция на лечение достигается в 16–30% случаев) [14]. Результаты лечения резистентных к цисплатину 86 больных раком яичников оксалиплатином по 130 мг/м²: и паклитакселом по 175 мг/м² оказались сходными (ответная реакция на лечение достигнута в 16 и 17% случаев, а время до прогрессирования составило 12 и 14 нед. соответственно), а также [15]. Результаты применения оксалиплатина не отличались от таковых и в случае химиотерапии другими препаратами второго ряда: при лечении доцетакселом ремиссия достигнута в 20–32%, при использовании гемцитабина (гемзар) — в 19–28%, топотекана — в 20% случаев.

Накапливается опыт применения оксалиплатина при других злокачественных опухолях. Так, комбинация оксалиплатина (по 130 мг/м²) и гемцитабина (по 1 г/м² в 1-й и 8-й дни) оказалась эффективной при лечении больных немелкоклеточным раком легкого. При этом из 16 больных у 1 достигнута полная и у 6 — частичная ремиссия, что в общей сложности составило 46,6% случаев ремиссии.

Выраженный лечебный эффект получен в 1 случае при использовании комбинации оксалиплатина с кальция фолинатом и фторурацилом при метастазирующем раке почки [16]. Установлена возможность получения противоопухолевого эффекта при лечении оксалиплатином больных раком молочной железы в случаях резистентности к антрациклинам (21%). У больных метастазирующим раком молочной железы при прогрессировании после использования таксанов и антрациклинов использовали оксалиплатин (по 130 мг/м² в 1-й день) и фторурацил (по 1 г/м²/сут. в виде постоянной инфузии в 1–4-й день). При лечении 53 больных частичная ремиссия достигнута в 25%, а длительная стабилизация заболевания (6 мес. и более) — в 45% случаев [17].

У больных со злокачественной мезотелиомой выраженный лечебный эффект получен в случае комбинации ралтитрекседа (по 3 мг/м² в виде 15-минутной инфузии) и оксалиплатина (по 130 мг/м² в виде 2-часовой инфузии), когда интервалы между курсами составили 3 нед. Среди 58 леченых больных у 15 (26%) достигнута частичная ремиссия, а у 31 (53%) — длительная стабилизация заболевания. Среди побочных эффектов отмечались диарея (7%), нейтропения (9%), астении (16%), повышение уровня трансаминаз (20%).

При раке поджелудочной железы оксалиплатин (по 70 мг/м²) используют в комбинации с гемцитабином (по 700 мг/м²) каждые 2 нед.

Выраженный эффект отмечен при лечении оксалиплатином (по 130 мг/м² каждые 3 нед.) больных с резистентной неходжкинской лимфомой. Ремиссия достигнута у 40% больных, а средняя продолжительность ее составила 27 мес. Существует хорошая перспектива применения оксалиплатина в новых лекарственных комбинациях при лечении больных неходжкинской лимфомой [18].

Таким образом, оксалиплатин является новым высокоэффективным противоопухолевым препаратом, применение которого позволяет значительно улучшить результаты лечения онкологических больных.

Литература

  1. Becouarn Y., Rougier P. Clinical efficacy of oxsaliplatin monotherpy: Phase II trails in advanced coloreactak. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 5): 23-31.
  2. de Gramont A.,el al. Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in prcetrealed metastaic colorectal cancer. Eur J. Cancer I997; 33:214-17.
  3. de Gramont A., et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first -line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; l8:2938-47.
  4. Gerard В., et al. Oxaliplatin combined with 5-fuorourocil and folinic acid: an effective therapy in patients with advanced colorectal cancer. Anticancer Drugs 1998:9:301-5.
  5. Levi F., et al. Randomized, multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil and folinic acid in metastatic colorectal cancer. The Lined 1997:350:681-86.
  6. Marcuello F., et al. Biweekly oxaliplatin plus weekly 48-h continuous infusion and 5-fluorouracil for the first line treatment of advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2000:4:49.
  7. Borner M. M. Neoadjuvant chemotherapy for unresectable liver metastases of colorectal cancer: too good to be true? Ann Oncol 1996;14:2950-8.
  8. Giacchetti S.. et al. Phase III multicenter ramdomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fuorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J. Clin Oncol 2000: 18:136-47.
  9. Andre T., Bensamaine M.A., Louvet C., et al. Multicente,. phase II study of bimonthly high-dose leucovorin, fluorouracil infusion, and oxaliplatin for metastatic colorectal cancer resistant lo the same leucovorin and fluorouracil regimen. J Clin Oncol 1 949; I 7: 3560-68.
  10. Falcone A., et al. Evidence of significant antitumor activity in a phase I-II study with bi-weekly irinotecan, oxaliplatin, leucovorin and 5-fluoroumcil 48-hrs continuos infusion in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2000.4:60.
  11. Evans J., et al. Safety profile and preliminary of capecitabine in combination with oxaliplatin in patiens with advanced of metastatic solid tumors. Ann Oncol 2000; 4(Suppl):222.
  12. Carraro S., et al. Unresectable rectal cancer: oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin with concurrent radiotherapy followed by surgery. Ann Oncol 2000;4(Suppl):48.
  13. Misset J. L., el al. Multicentre phase II-III trial of oxaliplatin + cyclophosphamide versus cisplatin + cyclophosphamide in advanced chemotherapy — naive ovarian cancer: final results: Proc ASCO 2000; ab.1502.
  14. Chollet C., et al. Single agent of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 1996:7:1065-70.
  15. Piccart M., et al. Oxaliplatin or Paclitaxel in patients with platinum-pretreated advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2000; 18:1193-202.
  16. Chauffert В., et al. Metastatic renal cell cancer: Major response to oxaliplatin. 5-fluorouracil, folinic acid combination. Pressemed 1998:27:859.
  17. Grufi C., el al. Oxaliplatin (L-OHP) activity in anthracycline-resistant metastatic breast cancer (MUC) patiens’ ASCO 1997;16:А595.
  18. Germann N., el al. Preliminary results on the activity of оxaliplatin in refractory recurrent non-Hodgkin’s lymphoma patients Ann Oncol 1999.10:357-4.

Материал предоставлен фирмой «Sanofi synthelabo»
Представительство в Украине:
01032, г. Киев, бульв. Т. Шевченко, тел. (044) 216-04-29, факс 216-91-13





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика