Логотип журнала "Провизор"








Папайя — дынное дерево (Carica papaya L.)

(Аналитический обзор)

Б. М. Зузук, Р. В. Куцик, Л. М. Куровець, Г. Т. Недоступ
Ивано-Франковская государственная медицинская академия

 
   
 
Рус.: Дынное дерево, Папайя.
Англ.:   Papaya, Pawpaw, Melon papaw, Melon tree.
Нем.:   Melonenbaum, Papaya.
Франц.:   Figuier des iles, Papayer.
 
Для получения папаина также используется млечный сок дынного дерева дуболистного — Carica quercifolia Solms.

Ботаническое описание

Многолетнее тропическое пальмоподобное растение высотой до 4–6 м семейства папаевых (Caricaceae). Ствол зеленый, травянистый, не деревянеющий, не имеет ветвей. На верхушке — крона из многочисленных больших красивых пальчатонадрезанных листьев на длинных черенках. Цветы на верхушке ствола невзрачные. Плоды свисают на черенках под кроной, сочные, очень большие (длиной до 30 см, массой до 7-8 кг), по размерам и форме напоминают дыню. Спелые плоды желтого цвета, под толстой кожурой содержат мякоть с приятным запахом, напоминающим дыню. Внутри полость, наполненная черными семечками. Плоды съедобные, употребляются как десерт. Семена имеют пряный вкус и используются для приготовления пищи.

Географическое распространение

Родина дынного дерева — Центральная и Южная Америка. Растение культивируется во всех тропических странах мира как фруктовое дерево. В диком виде встречается в тропической Америке и Азии. Крупными производителями папайи является Индия, Самоа, Филиппины, Конго, Гаити, Куба, Мексика, Бразилия, Уганда, Танзания, Таиланд, Пакистан, Индонезия, Гавайские острова, Таити, Ямайка, Цейлон.

Дынное дерево дуболистное Carica quercifolia Solms., которое имеет более мелкие плоды, может культивироваться в субтропиках.

Лекарственное сырье

В качестве лекарственного сырья используют высушенный млечный сок — латекс. Млечные трубки имеются во всех частях дерева, но для получения папаина используют высушенный млечный сок незрелых плодов. Для сбора млечного сока на уже выросших, но еще недозревших плодах делают надрезы с четырех сторон. Млечный сок свободно вытекает из млечных трубок в течение нескольких секунд и на воздухе вскоре высыхает — получается латекс. Коагулированные комья латекса крошат и высушивают на солнце или при легком искусственном подогревании (в последнем случае получают папаин более высокого качества). Надрезы для сбора латекса делают с недельными интервалами до тех пор, пока из плодов выделяется сок. Полученный латекс растворяют в воде и осаждают спиртом для очистки папаина.

В меньших количествах папаин содержится и в других частях растения, в частности в листьях (Folia Caricae Papayae).

Биологически активные вещества

Методом электрофореза в кислой среде в латексе Carica papaya L. идентифицировано 7 белков: липаза, хитиназа, лизоцим и комплекс протеолитических ферментов:

Папаин (EC 3.4.22.2) —
монотиоловая цистеиновая эндопротеаза. По характеру ферментативного действия ее называют «растительным пепсином». Но, в отличие от пепсина, папаин активен не только в кислых, но и в нейтральных и щелочных средах (диапазон рН 3–12, оптимум рН 5). Он сохраняет активность в широком температурном диапазоне. В каталитическом центре папаина содержится дитиоацильная группа. Фермент связывается с субстратом в местах локализации дисульфидных связей, отдавая преимущество ароматическому аминокислотному остатку в следующей позиции (Jacquet A. etc., 1989). Ген папаина клонирован и секвернирован (Cohen L. W. etc., 1986). Установлено, что он продуцируется растением в виде пропапаина, который после отщепления пептидного фрагмента превращается в активный фермент — папаин. Ген пропапаина, полученный из плодов папайи, клонирован в дрожжах Saccharomyces cerevisiae (Ramjee M. K. etc., 1996).
Химопапаин (EC 3.4.22.6) —
монотиоловая цистеиновая протеиназа. Благодаря субстратной специфичности похожа на папаин, но отличается от него электрофоретической подвижностью, стойкостью и растворимостью. Это полипепдид, состоящий из 218 аминокислотных остатков, проявляет значительное структурное сходство с папаином и протеиназой w папайи, включая консервативный каталитический участок и дисульфидные связи (Watson D. C. etc., 1990). Из латекса в процессе хроматографии выделяется несколько изоферментных фракций химопапаина: химопапаин А, В и М. Тем не менее иммунологические исследования указывают на их гомогенность (Buttle D. J. и Barrett A. J., 1984). Установлено, что химопапаин М идентичен ранее описанным цистеиновым протеиназам папайи пептидазе В и протеиназе IV (Thomas M. P. etc., 1994). По специфичности ферментативного действия напоминает папаин, поскольку связывается с субстратом в сайтах локализации дисульфидных связей, но, в отличие от папаина, расщепление субстрата происходит только в том случае, если в следующей позиции находятся лейцин, валин, треонин или пролин. Активность химопапаина измеряют в нанокаталитических (нКат) и пикокаталитических (пКат) единицах; 1 мг фермента содержит по крайней мере 0,52 нКат единиц
Протеиназа IV —
цистеиновая протеиназа, основная протеиназа латекса, составляет около 30% присутствующего в нем белка (Buttle D. J. etc., 1989). Проявляет высокую степень гомологии с протеиназой III папайи (81%), химопапаином (70%) и папаином (67%). Очень близка к химопапаину по молекулярной массе и заряду молекулы. Загрязнение этим ферментом химопапаина является причиной его гетерогенности в ходе исследований. M. P. Thomas и соавт. (1994) относят этот фермент к фракции химопапаина М.
Карикаин (EC 3.4.22.30) —
наиболее щелочная среди цистеиновых протеиназ латекса папайи. Подобно папаину, он сначала продуцируется в форме неактивного зимогена прокарикаина, содержащего ингибиторный прорегион из 106 N-терминальных аминокислот. Активация фермента заключается в отщеплении прорегиона молекулы без ее последующих конформационных изменений. Строение протеиназ папайи изучено с помощью рентгенструктурного анализа (Maes D. etc., 1996).
Протеиназа w (эндопептидаза А, пептидаза А) —
монотиоловая цистеиновая протеиназа. Это полипептид, содержащий 216 аминокислотных остатков и 3 дисульфидные связи. Для проявления его ферментативной активности важно наличие свободного остатка цистеина в активном центре (Dubois T. etc., 1988). Проявляет высокую степень гомологии с папаином (68,5%). По специфичности ферментативного действия напоминает папаин, поскольку связывается с субстратом в участках локализации дисульфидных связей. Расщепление происходит тогда, когда в следующей позиции находятся лейцин, валин или треонин.
Пептидаза ІІ —
щелочная монотиоловая цистеиновая протеиназа. В каталитическом центре содержит дитиоацильную группу.
Глицил-эндопептидаза (EC 3.4.22.25).

В латексе неспелых плодов папайи содержатся также ингибиторы протеолитических ферментов: цистатин (ингибитор протеиназ с мол.м. 11 262 Да) и белок со свойствами ингибитора цистеиновых протеиназ, молекула которого состоит из 184 аминокислотных остатков, содержит 2 дисульфидные связи и 2 углеводных остатка в позициях Asp84 и Asp90 (Odani S. etc., 1996). Последний обладает способностью блокировать активность трипсина крупного рогатого скота и α-химотрипсина за счет экранирования участков связывания этих ферментов на их субстратах.

Важное медицинское значение имеет комплекс ферментов латекса папайи — папаин. В состав этого комплекса входит несколько протеолитических ферментов, среди которых пептидаза I (расщепляющая белки на ди- и полипептиды), ренинподобный коагулирующий фермент (свертывает казеин молока), амилолитический фермент, свертывающий фермент, подобный пектазе, и слабый липолитический фермент. Папаин расщепляет белки до полипептидов и аминокислот, причем гидролизирует любые пептидные связи, за исключением связей пролина и связей глютаминовой кислоты с дисоциированной карбоксильной группой. Папаин обладает большей способностью к расщеплению белков по сравнению с большинством протеаз животного и бактериального происхождения. Хотя активность препаратов папаина отличается в зависимости от способа приготовления, он обладает способностью расщеплять нежирное мясо в количестве, в 35 раз превышающем его собственную массу. Папаин высокого качества переваривает яичный альбумин, количество которого в 300 раз больше его собственной массы. При кипячении папаин инактивируется. Глютатион, цистеин и тиосульфат повышают активность папаина, а медь и перекись водорода — угнетают ее. Резко повышает активность папаина синильная кислота в микродозах, которые могут быть введены перорально (семена яблок, вишен, миндаля или абрикос).

Е. Smith и соавт. в 1955 г. обнаружил и получил в кристаллическом виде из млечного сока дынного дерева лизоцим, который отличается от лизоцимов другого происхождения (белка куриного яйца, селезенки кролика и собаки) большей молекулярной массой (приблизительно 25000 кДа) и аминокислотным составом.

В плодах папайи найдено 56 летучих органических кислот, среди которых преобладает бутаноевая кислота (1,2 мг/кг), а также терпеновые соединения, в частности линалоолоксиды. В спелых плодах дынного дерева содержится 8–12% сахара, значительное количество витаминов А, В1, В2, С и D, тонизирующие вещества.

В листьях папайи выявлены свободные и связанные фенольные соединения, танины, органические кислоты и алкалоиды.

История применения в медицине

Папайя — древняя культура. Дерево широко культивировалось майя и ацтеками. Издавна папайя считается целебным средством в народной медицине Африки и Азии. Плоды папайи оказывают благоприятное влияние на человеческий организм: улучшают функцию желудочно-кишечного тракта, способствуют быстрому восстановлению сил после перенесенных болезней и переутомлений. Особенно их рекомендуют лицам пожилого возраста. В Бразилии чай из листьев папайи употребляют как желудочное и гипотензивное средство.

Млечный сок папайи жителями тропических стран используется для лечения экзем, язв, бородавок, мозолей и веснушек, а также как глистогонное средство. На Ямайке неспелые плоды папайи применяют для местного лечения хронических язв кожи, а в Африке (Гамбия) — для лечения ожогов, что подтверждено клиническими исследованиями. Наблюдалась стимуляция грануляционного процесса, улучшалось очищение от некротических масс, уменьшалось время заживление язв и ожогов. В Западной Африке (Сенегал) латекс папайи используют как противомикробное средство. Индейцы бассейна Амазонки применяют растертые неспелые плоды папайи с 2–6 таблетками аспирина для вызывания аборта, который наступает приблизительно на протяжении двух дней.

В Индии из листьев папайи, опия и кухонной соли изготавливают мазь для местного лечения дракункулеза — паразитарного заболевания, вызванного самым крупным из тканевых паразитов, поражающих людей, Dracunculus medinensis (гвинейский червь, мединский червь). Глисты, проникшие в организм человека, поселяются в коже и подкожной клетчатке человека. Применение этой мази в течение 3 дней уменьшает симптомы заболевания и облегчает удаление гельминтов из тканей (Sanghvi P. K. etc., 1989). Семена папайи используются в народной медицине Тринидада для лечения глистных инвазий у собак.

Африканцы настоем листьев папайи лечат лихорадку бери-бери, а также используют его как противоглистное средство. В листья папайи местные жители заворачивают мясо, чтобы оно стало более мягким и нежным.

Папаин применяется в виноделии и пивоварении. Небольшая добавка раствора папаина резко увеличивает срок хранения пива и других напитков, поскольку он растворяет белковые вещества, вызывающие порчу и помутнение напитков.

Папаин давно известен как хорошее лекарственное средство при диспепсии. Более ста лет тому папаин был включен в Британскую фармакопею и Фармакопеи других стран, которые имели постоянный источник этого ценного средства в колониях.

Фармакологические свойства

Папаин является протеолитическим ферментом, действие которого напоминает действие пепсина. Заместительная терапия папаином существенным образом улучшает процессы пищеварения в желудочно-кишечном тракте. Исследованиями J. L. Breeling установлено, что папаин проявляет локальное действие в желудочно-кишечном тракте и резорбируется в минимальных количествах, что предотвращает негативное побочное действие на внутренние органы, особенно на печень.

Папаин разрушает токсины многих возбудителей инфекционных заболеваний, в том числе столбняка. Противомикробные свойства проявляет содержащийся в латексе дынного дерева лизоцим, который гидролизирует Я-1,4-связи между остатками N-ацетилмурамовой кислоты и 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозы и таким образом разрушает пептидогликан (муреин) — основной компонент клеточной стенки бактерий. Наибольшей чувствительностью к лизоциму характеризуются граммположительные микроорганизмы.

Папаин проявляет антикоагулянтные (фибринолитические) свойства, обладает способностью активировать плазминоген (профибринолизин), вследствие чего последний превращается в плазмин (фибринолизин), расщепляющий фибрин. Фибринолитическое действие папаина более мягкое по сравнению с трипсином.

Папаин ускоряет заживление ран, трофических язв, пролежней, способствуя их очищению от некротических масс. При лечении экспериментальных ран у морских свинок и мышей он сокращает продолжительность воспалительной фазы раневого процесса, ускоряет очищение раны от патогенной микрофлоры (стафилококков), создает оптимальные условия для репаративных процессов. Папаин стимулирует переваривание нежизнеспособных белковых масс, но вместе с тем является безопасным для жизнеспособных тканей в связи с присутствием в них ингибиторов протеаз. Тем не менее при самостоятельном применении папаин малоэффективен, поскольку для проявления переваривающей функции требуется активатор. Поэтому в препаратах, применяемых в хирургической практике, папаин часто сочетают с цистеином (донором сульфгидрильных групп) или мочевиной, которая обеспечивает активацию сульфгидрильных групп, находящихся в поврежденных нежизнеспособных тканях, но не всегда доступных. Кроме того, мочевина содействует денатурации нежизнеспособных белковых масс и таким образом делает их более чувствительными к ферментативному перевариванию. В эксперименте доказано, что комбинация папаина с мочевиной обеспечивает более сильное (почти вдвое) переваривание телятины в сравнении с чистым папаином.

В экспериментальной травматологии продемонстрировано положительное влияние папаина на заживление травматических повреждений. Введение этого фермента в виде препарата «Лекозим» в зону перелома позвонка и лучевой кости кролей содействует лизису некротических структур и созданию условий для ангиогенеза и остеогенеза.

При экспериментальных эрозиях роговицы у кроликов инстиляция 0,5–1% раствора папаина ускоряет процесс эпителизации.

Действие на слизистую оболочку конъюнктивы кроликов и ротовой полости человека 10% раствора папаина (что в 10 раз превышает лечебные дозы) проявляется в кратковременном слущивании поверхностных пластов эпителия, которые быстро регенерируются без дальнейших последствий.

Папаин и млечный сок папайи проявляют также противогельминтные свойства.

Папаин широко применяется в биологических и биомедицинских научных исследованиях и в биотехнологии, незаменим при исследовании рецепторного аппарата клеток, структуры белков, при химическом анализе и очистке различных биологически активных веществ. Классическими стали исследования структуры иммуноглобулинов путем их ограниченного протеолиза папаином, проведенные Нобелевскими лауреатами G. M. Edelman (нар. 1929) и R. R. Porter (1917–1985). С помощью папаина получают блокирующие F(ab)2-фрагменты моноклональных антител, которые нашли применение как в экспериментальной, так и в клинической медицине.

Папаин входит в состав полиэнзимных препаратов, содержащих естественные ферменты растительного и животного происхождения. В последнее время они нашли широкое применение в клинической практике как лекарственные средства, влияющие на разные звенья метаболизма. Новым направлением клинического применения ферментных препаратов является метод системной энзимотерапии. Он базируется на комплексном влиянии на гомеостаз специально подобранных комбинаций гидролитических ферментов животного и растительного происхождения. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что полиэнзимные препараты более эффективны в сравнении с моноэнзимными.

Фармакологические свойства полиэнзимных препаратов обусловлены их влиянием на разные процессы, обеспечивающие гомеостаз. Они улучшают реологические свойства крови, обладают противовоспалительным, некролитическим, обезболивающим, фибринолитическим и иммуномодулирующим действием, улучшают региональную микроциркуляцию и регенеративные процессы.

Гемореологическое действие полиэнзимных препаратов обусловлено угнетением агрегации тромбоцитов (антитромботический эффект), повышением фибринолитической активности, уменьшением временного периода спонтанного фибринолиза за счет активации плазминогена, увеличением эластичности (флексибельности) эритроцитов, снижением адгезии форменных элементов крови к сосудистой стенке.

Противовоспалительное действие энзимных препаратов обусловлено влиянием на иммунные и неиммунные механизмы воспаления. Ферменты разрушают медиаторы воспаления, в том числе простагландины, лизоцим, гаптоглобин, брадикинин, С-реактивный белок, а также влияют на разные звенья процесса воспаление (метаболизм арахидоновой кислоты, системы комплемента, кининов и факторы свертывания крови). Инактивация медиаторов воспаления предопределяет обезболивающий эффект. Энзимные препараты расщепляют плазматические белки, которые проникают при остром воспалении в соединительную ткань, облегчают элиминацию белкового детрита и депозитов фибрина из зоны воспаления, что обеспечивает улучшение микроциркуляции в зоне повреждения и уменьшение локального отека. Поддерживая физиологический процесс ликвидации воспаления, энзимные препараты препятствуют переходу его в хроническую форму. Кроме того, они повышают локальную концентрацию антибиотиков в тканях и содействуют их проникновению в очаг воспаления, способны потенцировать и пролонгировать действие антибиотиков. Доказана способность энзимных препаратов улучшать переносимость полихимиотерапии при онкологической патологии.

Полиэнзимные препараты проявляют иммуномодулирующее действие. Их влияние на иммунную систему заключается прежде всего в модификации иммунного ответа за счет стимуляции иммунокомпетентных клеток, регулирующего действия на молекулы межклеточной адгезии (IСАМ-1, LFА и др.) и иммуносупрессивные механизмы, разрушении и противодействии образованию иммунных комплексов. Основными механизмами иммуномодулирующего действия энзимных препаратов является: стимуляция фагоцитоза, повышение цитотоксичной активности макрофагов, активация в 8–100 раз NК-клеток (естественных киллеров), индукция синтеза цитокинов (фактора некроза опухолей — TNF, интерлейкина-1), угнетение активации комплемента и уменьшение индуцированных ним повреждений, элиминация фиксированных в тканях иммунных комплексов, предотвращение образования новых иммунных комплексов, участие в разрушении циркулирующих иммунных комплексов, влияние на аутоиммунные процессы через систему Т-хелперов.

Подробно изучена фармакокинетика полиэнзимного препарата «Вобэнзим», в состав которого входит папаин. После приема внутрь энзимы всасываются в тонком кишечнике в активной форме, сохраняя гидролитическую активность. Всасывание в тонком кишечнике некоторых ферментов достигает 20%. В крови макромолекулы энзимов связываются с антипротеазами α1-антитрипсином и α2-макроглобулином. Благодаря этому экранируются антигенные детерминанты протеаз, которые не вызывают сенсибилизацию организма. Максимальная концентрация компонентов полиэнзимных препаратов достигается через 2 часа, поддерживается на стабильном уровне в течение 4 часов, а потом снижается в течение 2 часов. Период полувыведения составляет 8 часов. Энзимы, циркулирующие в крови, частично захватываются звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами печени и другими клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Около 10% препарата выводится с мочой, около 45% — с калом. Препарат, не абсорбировавшийся в кишечника, участвует в процессах пищеварения.

При экспериментальной алиментарной гиперхолестеринемии кроликов подтверждено, что препарат «Вобэнзим» проявляет выраженное гиполипидемическое и антиатерогенное действие. Наряду со снижением уровня холестерина сыворотки он тормозит в 2,8–3,2 раза интенсивность захвата липопротеидов плазмы культурой мышинных макрофагов. Предотвращение резкого повышения атерогенности плазмы связывают со снижением интенсивности процессов перекисного окисления липидов (замедлялось увеличение концентрации малонового диальдегида в плазме и моноцитах, повышалась скорость снижения индуцированной хемилюминесценции) при сохранении активности антиоксидантных ферментов (каталазы), снижением активности моноцитов.

В опытах in vitro полиферментный препарат «Вобэ-Мугос» нейтрализует инфекционную активность вирусов полиомиелита и осповакцины в культурах клеток мышей, НeLa и амниона человека, а также вируса табачной мозаики при экспериментальном инфицировании растений.

Доказаны противоопухолевые свойства комбинированных энзимных препаратов. При общем культивировании эксплантатов нормальной и раковой ткани установлено, что препараты проявляют выборочное цитолитическое действие только на трансформированные клетки. На животных доказаны антиметастатические свойства препарата «Вобэ-Мугос».

Химопапаин гидролизирует неколлагеновые полипептиды и белки, поддерживающие третичную структуру хондромукопротеина. Уменьшение осмотической активности и абсорбции жидкости приводит к снижению внутридискового давления, уменьшению компрессии, следовательно, и болей в пояснице. Этот механизм действия установлен в опытах на животных in vitro и in vivo. В экспериментах на взрослых собаках через 48 часов и 14 дней после введения химопапаина в поясничный межпозвоночный диск с помощью радиографии выявлено сужение межпозночного пространства. При патологоанатомическом исследовании собак на 14-й день эксперимента наблюдалась кавитация пульпозного ядра. Химопапаин растворяет пульпозное ядро собак и кроликов в дозе 100 и 50 пКат единиц на диск соответственно. Опытами in vitro доказано, что химопапаин гидролизирует белково-мукополисахаридный комплекс пульпозного ядра межпозвоночного диска человека, но не действует на его коллагеновые структуры.

Экстракты эпикарпа, эндокарпа и семян как неспелых, так и спелых плодов папайи обладают выраженной бактериостатической и бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Salmonella typhi, Shigella flexneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella pneumoniae (Emeruwa A. C., 1982; Osato J. A. etc., 1993). МIС для граммотрицательных бактерий составляет 0,2–0,3 мг/мл, для граммположительных — 1,5–4 мг/мл. Установлено, что антибактериальные вещества плодов папайи имеют белковую природу. Сведения о противомикробных свойствах экстракта листьев папайи довольно противоречивы: J. A. Osato etc. (1993) и C. A. Jimenez Misas etc. (1979) указывают на антибиотическую активность экстракта листьев, а A. C. Emeruwa (1982) — отрицает ее.

Экстракт спелых семян папайи обладает противоамебными свойствами (МІС < 100 мкг/м) (Tona L. etc., 1998).

In vitro препарат папайи проявляет выраженную противогельминтную активность в отношении паразита птиц Ascaridia galli, причем активность превосходит действие пиперазина гексагидрата (Lal J. etc., 1976). Латекс папайи (2–8 г/кг в виде водной суспензии per os на протяжении 22 дней) проявляет дозозависимые антигельминтные свойства при естественном аскаридозе свиней (Satrija F. etc., 1994), оксиуридозе мышей (Mehta R. K. и Parashar G. C., 1966), экспериментальной инвазии мышей интестинальными нематодами Heligmosomoides polygyrus (Satrija F. etc., 1995).

Латекс папайи угнетает рост дрожжеподобных грибов Candida albicans при добавлении в культуру в экспоненциальной фазе роста. Полное угнетение роста грибов наблюдается при концентрации белка около 138 мкг/мл (Giordani R. etc., 1996). Из латекса выделено 2 фермента — a-D-маннозидаза и N-ацетил-b-D-глюкозаминидаза, которые, особенно первый, угнетают рост грибов Candida, а в комбинации их действие потенцируется. Фунгистатический эффект обусловлен разрушением клеточной стенки грибов, поскольку после обработки ферментами латекса она теряет полисахариды в поверхностном слое (а при применении N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы — и во внутреннем) (Giordani R. etc., 1991). В дозе 0,41 мг белка/мл латекс вдвое потенцирует противогрибковую активность флуконазола в отношении Candida albicans (Giordani R. etc., 1997). Как установлено с помощью электронной микроскопии, в основе этого синергического эффекта лежит частичное повреждение клеточной стенки грибов.

Экстракт латекса папайи обладает утеротоническими свойствами, максимально проявляющимися на поздних сроках беременности крыс, которая коррелирует с пиковым уровнем эстрогенов в плазме крови (Cherian T., 2000). Не беременная матка крыс также проявляет чувствительность к экстракту латекса. Предшествующая экспозиция ткани матки с феноксибензамином неконкурентно блокирует эффект экстракта, а блокада рецепторов 5-гидрокситриптамина метисергидом частично угнетает утеротоническую активность. Ингибитор циклооксигеназы индометацин на этот процесс не влияет. Эксперименты со стабилизатором тучных клеток кромогликатом исключают опосредованность утеротонического эффекта экстракта латекса дегрануляцией тучных клеток и их медиаторами (гепарином, биогенными аминами, простагландинами). Очищенный папаин в небольших дозах вызывает кратковременное сокращение мускулатуры матки, а в высоких — его энзиматическое влияние испытывают рецепторные белки. Таким образом, утеротонические свойства экстракта латекса обусловливаются комплексом ферментов, алкалоидов и других веществ, влияющих на a-адренорецепторы матки.

Неспелые семена папайи при пероральном введении крысам в дозе 100 мг/кг на протяжении 8 недель вызывают дегенеративные изменения в герминативном эпителии яичек, уменьшение количества клеток Лейдига. Наблюдалось опустошение трубочек придатков яичек, обнаруживались дегенеративно измененные сперматозоиды (Udoh P. и Kehinde A., 1999). Аналогичное действие проявляет водный экстракт семени папайи при пероральном и внутримышечном введении (Chinoy N. J. и George S. M., 1983; Lohiya N. K. etc., 1994). Результаты исследований указывают на то, что вещества с антисперматогенными свойствами локализуются в хлороформном экстракте семени папайи, в частности в бензольной хроматографической фракции и этилацетатной субфракции (Lohiya N. K. etc., 1992, 1999, 2000). При пероральном введении кролям в дневной дозе 50 мг на животного в течение 150 дней бензольная фракция экстракта уже на 15-й день эксперимента индуцировала азооспермию, которая сохранялась на протяжении всего периода исследования. При этом гематологические параметры, концентрация тестостерона в крови, масса яичек, придатков яичек, семенных пузырьков, простаты и уровень фруктозы, глицерофосфохолина, кислой фосфатазы и лактатдегидрогеназы в плазме спермы оставались нормальными, не изменялось либидо животных, но они были бесплодными. У кролей наблюдалось угнетение подвижности сперматозоидов, олигоспермия и повышение процента аномальных сперматозоидов при минимальных изменениях пролиферативных процессов в яичках. На протяжении 60 дней после отмены препарата жизнеспособность спермы кролей восстанавливалось. Исследование in vitro подтверждают, что этилацетатная субфракция хлороформного экстракта семени папайи угнетает подвижность сперматозоидов животных и человека (Lohiya N. K. etc., 2000). При этом движение сперматозоидов человека через 20–25 минут экспозиции полностью прекращалось. С помощью сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопии доказано, что биологически активные вещества экстракта семян папайи приводят к повреждению цитоплазматической мембраны в головке и шейке сперматозоидов. Тест на жизнеспособность и анализ числа аномальных сперматозоидов показывают, что после инкубации они становятся бесплодными. Эффект является спермицидным и необратимым. Водный экстракт семени контрацептивными свойствами не обладает. Таким образом, биологически активные вещества семян папайи могут рассматриваться как перспективное контрацептивное средство обратимого действия для мужчин, мишенью которого являются сперматозоиды.

Методом электронно-спинорезонансной спектрометрии доказано, что экстракты эпикарпа, эндокарпа и семени плодов папайи действуют как эффективные скавенджеры радикалов супероксида (ІС50 2,1; 10,0 и 8,7 мг/мл соответственно); проявляют также супероксиддисмутазную активность (соответственно 32, 98 и 33 ЕД/мл). В качестве возможных антиоксидантных компонентов папайи рассматриваются витамин С, глюкоза, малатная и лимонная кислоты (Osato J. A. etc., 1993). Выраженные антиоксидантные свойства сохраняются и в продуктах дрожжевой ферментации папайи, входящих в состав пищевой добавки Bio-Normalizer (Bio-catalyzer № 11). Методом электронно-спинового резонанса доказано, что в концентрации 50 мг/мл продукты дрожжевой ферментации папайи поглощают 80% гидроксильных радикалов, образовавшихся в ходе реакции Фентона (IC50 12,5 мг/мл). Bio-Normalizer эффективно угнетает образование свободных радикалов кислорода в бесклеточной среде (в реакции Фентона, в системах ксантин/ксантиноксидаза, перекись водорода/пероксидаза хрена, перекись водорода/гидрохлорид/пероксидаза хрена), а также частично уменьшает спонтанную и стимулированную менадионом продукцию аниона супероксида в эритроцитах. Одновременно он усиливает безвредную внутриклеточную продукцию аниона супероксида как неактивированными, так и активированными нейтрофилами периферической крови человека и перитонеальными макрофагами крыс (Osato J. A. etc., 1995). Кроме того, он дозозависимо усиливает индуцированные интерфероном-g (IFN-g) продукцию оксида азота, фактора некроза опухолей b (TNF-b) и интерлейкина-1b (IL-1b) макрофагами мышей RAW 264.7 (Kobuchi H. и Packer L., 1997). Пероральное введение ферментированного препарата папайи крысам в течение 4 недель уменьшает накопление липидных перекисей в коре головного мозга и угнетает формирование эпилептиформных очагов под влиянием внутрицеребрального введения солей железа. При этом в коре мозга и гипокампе повышалась активность супероксиддисмутазы (Santiago L. A. etc., 1991, Imao K. etc., 1998). В связи с этим препарат имеет перспективы для применения с целью профилактики неврологических нарушений, обусловленных старением и влиянием свободных радикалов.

Латекс неспелых плодов папайи проявляет терапевтический эффект при экспериментальной язве желудка крыс, значительно снижает желудочную секрецию, индуцированную внутривенной инфузией гистамина. Аналогичным эффектом обладает очищенный папаин (Chen C. F. etc., 1981). Экстракты папайи обладают терапевтическим эффектом при экспериментальной желтухе, вызванной у крыс введением сапонозидов Brenanis brieyi (Boum B. etc., 1978).

Карпаин, выделенный из листьев папайи, тонизирует сердечную деятельность.

Неочищенный этанольный экстракт неспелых плодов папайи проявляет выраженный гипотензивный эффект у крыс с гипертензией, вызванной дезоксикортикостероном и солевой нагрузкой. Вазорелаксирующие свойства этого экстракта подтвердили исследования in vitro на полосках аорты, почечных и мозговых артериях кролей (Eno A. E. etc., 2000). Поскольку гипотензивное действие исследуемого экстракта не проявлялось на фоне предшествующего введения животным пропранолола, а вазорелаксирующему эффекту противодействует фентоламин, авторы делают вывод о a-адреноблокирующей активности компонентов этого экстракта.

Токсикология и побочное действие

Папаин малотоксичен. Только быстро созданная внутривенная концентрация 30 мг/кг массы вызывает смерть животных. Но она в тысячи раз превышает концентрации, которые достигаются при парентеральном применении в терапевтических дозах. В концентрации 1% и выше папаин гемолизирует эритроциты. Для предотвращения гемолиза внутривенное введение папаина не рекомендуется, а на живую подкожную клетчатку в дозе 1 мг в 1–2 мкл папаин не оказывает действия. В опытах на мышах подкожное и внутрибрюшинное введение даже 10% раствора папаина не приводило к гибели животных и к возникновению патологических изменений. Исследования на канцерогенность показали, что введение мышам подкожно 0,1–0,3 г сухого латекса вызывает обычную воспалительную реакцию, продолжительностью 2-4 недели. Затем папаин рассасывался, и никаких пролиферативных и бластоматозных явлений не наблюдалось.

Химопапаин при внутривенном, внутридисковом и эпидуральном введении собакам в дозах, в 100 раз превышающие необходимые для удаление пульпозного ядра, хорошо переносятся животными. Но при интратрахеальном введении химопапаин чрезвычайно токсичен — LD50 для кроликов 15 пКат/кг, для собак — 150 пКат/кг, а для обезьян бабуинов — 200 пКат/кг. Одноврменное введение бабуинам в спинномозговую жидкость химопапаина с рентгеноконтрастными веществами вызывает нейротоксический эффект — слабость, паралич и смерть.

Приблизительно у 1% населения наблюдается сенсибилизация к химопапаину (Moneret-Vautrin D. A. etc., 1985). Встречаются аллергические реакции на инъекции препарата Chymodiactin®, содержащего 70% химопапаина, 20% карикаина, 4% глицил-эндопептидазы и 0,1% папаина. В сыворотках пациентов обнаруживаются при этом антитела Ig ко всем перечисленным протетиназам, но в разных пропорциях (Dando P. M. etc., 1995). Часто обнаруживаются антитела против глицил-эндопептидазы, и потому, очевидно, отсутствие этого фермента у препаратов химопапаина уменьшает частоту аллергических осложнений во время хемонуклеолизиса.

Сенсибилизацию организма могут вызвать также пыльца цветков, плоды папайи и папаин, что доказано путем кожных аллергических проб и выявления специфических Ig при обследовании пациентов с сезонным риноконъюнктивитом и бронхиальной астмой (Blanco C. etc., 1998).

В 60–70-х гг. возникла мысль о том, что препараты папайи при пероральном и внутрибрюшинном введении отрицательно влияют на ход беременности — проявляют антиимплатанционную активность, увеличивают частоту постимплантационных потерь, обладают эмбриотоксическими свойствами. Так, исследование M. Gopalakrishnan и M. R. Rajasekharasetty (1978) указывает на то, что неспелые плоды папайи увеличивают эстральный цикл у крыс и вызывают аборты. Этому эффекту противодействует введение экзогенного прогестерона. Абортогенное действие плодов папайи уменьшается по мере их созревания. Тем не менее эксперименты на крысах, проведенные H. Schmidt в 1995 г., продемонстрировали, что пероральное введение очищенного папаина в дозах до 800 мг/кг не оказывают отрицательного влияния на развитие плода и не токсичны по отношению к материнскому организму.

Продолжение следует.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика