Логотип журнала "Провизор"








Качество — это система

C 7 по 9 июня в Одессе проходил отраслевой семинар «Современные тенденции в обеспечении качества лекарственных средств», организованный Государственным департаментом по контролю за качеством, безопасностью и производством лекарственных средств и изделий медицинского назначения, Государственной инспекцией по контролю качества лекарственных средств, Государственным фармакологическим центром, ГНЦЛС, Научно-экспертным фармакопейным центром, Физико-химическим институтом им. Богатского НАН Украины, ОАО СП «Интерхим». На обсуждение был вынесен широкий круг вопросов, касающихся технических, организационных и методических аспектов создания системы обеспечения качества на предприятиях. Особое внимание как докладчиками, так и участниками было уделено внедрению стандартов GMP, регистрации и контролю качества лекарственных средств, лицензированию фармацевтической деятельности. Подобный семинар проводится в третий раз. О его новом качественном уровне свидетельствует участие не только представителей фармацевтических предприятий Украины, но и их коллег из Молдавии, Беларуси, Италии. Всего семинар собрал 108 специалистов из 42 предприятий и организаций.

Тенденции развития фармацевтической промышленности и практика лицензирования

Количество выданных лицензий в последнее время свидетельствует о росте интереса предпринимательских структур к сфере производства лекарственных средств,— отметил начальник Госинспекции по надлежащей производственной практике Государственного департамента по контролю за качеством, безопасностью и производством лекарственных средств и изделий медицинского назначения, доктор фарм. наук Ю. В. Подпружников. Среди предприятий, которые недавно вышли на рынок, но уже успели зарекомендовать себя следует отметить: ЗАО «Индар», ООО «Стиролфарм», СП «Сперко Украина», «Лекхим Харьков» (производство ГЛС), НППФ «Эйм» (препараты на основе лекарственного растительного сырья), ООО «Апитек» (продукты пчеловодства), ООО «Арника» (гомеопатические препараты), СП «Интерхим», НИИ «Химтехнология», НПФ «Микрохим» (синтез субстанций).

За годы независимости отечественными предприятиями внедрялось в производство ежегодно около 80 препаратов.

В основном это генерики. Оригинальные препараты, для разработки и внедрения которых необходимо вложение значительных средств и времени, практически отсутствуют. Хотя надо отметить активность отдельных предприятий (например, «Борщаговский ХФЗ», «Интерхим», «Стиролфарм», «Фармак») по созданию научных центров по разработке и внедрению новых лекарственных средств. Государством поддерживаются такие начинания. В будущем бюджетное финансирование планируется сохранить только для социально значимых программ: сахарный диабет, туберкулез и др.

Более подробно докладчик остановился на итогах работы Государственной инспекции по надлежащей производственной практике. В результате проверки способности выполнения лицензионных условий производства лекарственных средств на 64 предприятиях был выявлен целый ряд нарушений (таблица).

Основные выявленные нарушения лицензионных условий производства лекарственных средств

№ п/п Нарушения % от проверенных предприятий
1 Складские помещения Не отделены зоны отбора проб, карантина, отбракованной продукции 72
Не измеряется температура и влажность 72
Отсутствует вентиляция 56
2 Производственные помещения Нарушения в системе подготовки воздуха для помещений определенных классов чистоты 56
Внешний вид помещений 36
Не соответствие производственных и вспомогательных помещений отраслевым нормам 52
3 Технологический процесс Отклонения от норм регламента ведения ТП 44
Несоответствие объема серий нормам регламента 12
Неудовлетворительное отображения ведения ТП в документации 68
4 Контроль качества Несоответствующее оснащение 52
Отсутствие договоров на проведение части работ 20
Отсутствие надлежащего микробиологического контроля 48
5 Санитария, гигиена Несоответствующая санитарная подготовка персонала 24
Несоответствующая технологическая одежда, ее подготовка 28
6 Документация Отсутствие технологических инструкций, указанных в регламентах 8
Отсутствие действующих регламентов, ФС, ВФС 4

GMP в Украине — объективная необходимость

Сегодня для отечественных производителей является актуальным внедрение стандартов GMP, иначе для предприятий будет закрыт не только рынок дальнего зарубежья, но с 2005 г. и России. Позицию Госдепартамента по срокам введения GMP на фармацевтических предприятиях сформулировал Ю. В. Подпружников: «Планы и графики перехода на GMP будут разрабатываться при непосредственном участии самих производителей, с учетом их возможностей. При этом Госдепартаментом допускается наличие производств регионального масштаба, отвечающих только национальным требованиям».

Госдепартаментом сделаны первые шаги по внедрению GMP на предприятиях отрасли — разработана стратегия поэтапного внедрения системы сертификации лекарственных средств. Принципиальным в этой стратегии является существование двух параллельных схем сертификации. Одна из них — сертификация продукции отечественных предприятий на соответствие условий их производства национальным требованиям. Внедрение этой схемы необходимо для создания условий осуществления экспорта в страны третьего мира.

Для выхода на международные рынки требуется сертификация лекарственных средств для международной торговли. Первым этапом ее внедрения стало издание приказа Госдепартамента о рекомендации излагать технологическую документацию в формате досье производственного участка (Site Master File). На рассмотрение технологической комиссии Госдепартамента предприятием «Сперко Украина» уже подан первый Site Master File для проведения экспертизы с целью получения рекомендаций к утверждению. Готовы сертифицировать производственные участки и ряд других производителей.

Второй и третий этап включают получение заключения уполномоченных международных организаций о соответствии украинского текста GMP содержанию документа GMP ЕС и формирование национального штата подготовленных инспекторов, имеющих сертификаты GMP ЕС. На сегодня проект украинского GMP подан на рассмотрение специалистов программы Taсis. Проводится работа по созданию национального органа инспектирования, признанного на международном уровне: определяются кандидатуры, составляется график обучения инспекторов.

Четвертый этап (реально это может быть 2002 г.) включает разработку, утверждение и подачу документов, необходимых для вступления национальной инспекции в PIC/S (Систему сотрудничества по фармацевтическим инспекциям) как члена этой организации.

От контроля качества к концепции его обеспечения

Существовавшая в Украине система контроля качества лекарственных средств показала свою неэффективность. Сегодня, учитывая опыт ряда развитых стран, отечественные производители стремятся к созданию системы обеспечения качества. Все элементы обеспечения качества должны быть отражены в законодательных и руководящих документах.

Сегодня производителям недостаточно только Руководства по GMP — необходима система нормативной документации по надлежащей производственной практике. В результате подробного рассмотрения системы документации по GMP и сравнения тенденций ее развития в мире и Европе проф., доктор фарм. наук, зав. лабораторией ГНЦЛС Ляпунов Н. А. выделил 9 блоков документов по обеспечению качества лекарственных средств, актуальных для создания отраслевых документов по системе GMP в Украине:

  1. Директивы ЕС.
  2. Информация для заявителей ЕМЕА.
  3. Руководство по качеству и биотехнологии.
  4. Руководство ЕС по GMP с приложениями.
  5. Руководство ICH по GMP активных фармацевтических ингредиентов.
  6. Руководство ЕС по оптовой реализации.
  7. Документы PIC — PIC/S.
  8. Стандарты ISO.
  9. Некоторые документы ВОЗ.

Одним из отраслевых документов по надлежащей производственной практике стало введение в апреле 2001 г. приложения к ГНД 09-001-98, регламентирующего требования к досье производственного участка и гармонизированное с документом РН 4/93 Системы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям (PIC/S).

Досье производственного участка (Site Master File) является частью отчета об инспектировании предприятия: этот документ подготавливается производителем и содержит информацию по соблюдению правил GMP на предприятии. Структура досье производственного участка предусматривает общую и специфическую информацию о предприятии. Последняя характеризует выполнение на предприятии GMP и касается персонала, помещений, оборудования и санитарии, документации, технологического процесса, контроля качества производства и анализа по контракту, распределения, рекламаций и отзыва продукции, самоинспекции. То есть структура Site Master File соответствует структуре Руководств по надлежащей производственной практике ЕC и PIC — PIC/S.

Требованиям к оформлению технологической документации в соответствии с требованиями GMP был посвящен доклад канд. фарм. наук., ст. научн. сотр. ГНЦЛС Н. П. Безуглой. Она подчеркнула, что при составлении собственного стандарта, регламентирующего требования к технологической документации, предприятие имеет возможность учесть все особенности своего производства и выпускаемой номенклатуры с тем, чтобы максимально оптимизировать технологическую документацию. При этом, хотя и имеются общие рекомендации и требования, практически отсутствует опыт создания таких документов. Согласно плану стандартизации Государственного департамента в ГНЦЛС проводится разработка методических указаний «Лекарственные средства. Технологическая документация», в которых будут даны рекомендации по разработке и составлению стандартов предприятия, оформлению технологической документации.

Государственная фармакопея Украины

Актуальным для всех субъектов фармацевтического рынка является введение с 01.10.2001 г. Государственной фармакопеи Украины. С ее структурой ознакомил участников семинара зав. отделом «Государственная фармакопея Украины» Научно-экспертного Фармакопейного центра доктор хим. наук М. Г. Левин.

Первый выпуск Государственной Фармакопеи Украины содержит 101 общую (методы анализа, реактивы, общие тексты, субстанции и лекарственные формы) и 100 частных статей. Монографии и общие статьи ГФУ содержат требования Европейской фармакопеи и национальные требования. Такая схема построения обусловлена тем, что обязательным требованием Европейской фармакопеи (ЕФ) является производство ЛС в условиях GMP, которые предусматривают достаточно высокий уровень требований к качеству ЛС и валидации производства. В связи с этим данные требования не дублируются в ЕФ. Простое применение ЕФ без GMP означает во многих случаях значительное ухудшение качества ЛС даже по сравнению с требованиями ГФ XI издания. Введение дополнительных национальных требований к качеству ЛС компенсирует отсутствие GMP на предприятиях. Эти требования не противоречат европейской части, а лишь дополняют их или являются более жесткими. В частности, устанавливаются требования к допускам содержания для всех лекарственных форм, альтернативные методики контроля качества. Особо оговорено, что национальные требования не применяются к ЛС, выпускаемым в условиях GMP ЕС. При переходе отечественных производителей на требования GMP и вступлении Украины в ЕФ в качестве полноправного члена национальная часть будет исключена.

Поскольку все статьи ГФУ основаны на Европейской Фармакопее, то ГФУ существенно отличается от ГФ XI: используются различные эталоны цветности, системы названий титрованных растворов и т. д. Поэтому в текстах всех АНД необходимо приводить ссылки только на ГФУ. Параллельные ссылки на ГФ XI недопустимы.

Особенностью монографий ГФУ является использование стандартных образцов (СО), без которых ее существование невозможно. Разработка ГФУ потребовала создания в Украине системы СО — фармакопейных СО (ФСО) и рабочих СО (РСО) предприятий. Формирование такой системы в настоящее время завершается.

Доклад доктора биол. наук Чайки Л. А., ГНЦЛС, был посвящен биологическим методам контроля качества лекарственных средств для оценки их безопасности. Эти методы включают:

  • испытания на пирогены и бактериальные эндотоксины;
  • испытания на аномальную токсичность;
  • испытания на депрессорные вещества (вещества гистаминоподобного действия)

Общая статья ГФУ «Пирогены» состоит из двух частей: соответствующей Европейской фармакопее, которая носит информационный характер, и соответствующей Американской фармакопее с рядом важных дополнительных разъяснений, следовать которым необходимо до получения предприятием сертификата GMP ЕС.

Так как испытание на пирогены, проводимое на кроликах, возможно далеко не для всех препаратов, в последние 10 лет получил всеобщее признание и включен во все фармакопеи мира наряду с тестом на пирогенность, постепенно его вытесняя из все большего числа препаратов тест на «Бактериальные эндотоксины» или ЛАЛ-тест. Он характеризуется высокой специфической чувствительностью и позволяет выявлять эндотоксины в количестве, которое в 100 раз ниже их минимальной пирогенной дозы на кроликах. Среди групп инъекционных препаратов, технологического оборудования и материалов, контроль которых на пирогены в тесте на бактериальные эндотоксины необходим или желателен следует выделить:

  • препараты, вызывающие специфическое понижение температуры тела (транквилизаторы, нейролептики, кортикостероиды, ненаркотические анальгетики-антипиретики);
  • препараты, вызывающие повышение температуры тела (вакцины, новокаин, препараты плаценты);
  • радиофармацевтические препараты;
  • препараты для интретрекального введения;
  • инфузионные препараты, суточный объем введения которых превышает 500 мл и др.

Испытание на бактериальные эндотоксины необходимо и при осуществлении экспорта продукции. Поэтому отечественные заводы, чьи препараты не могли контролироваться на пирогенность на кроликах, должны будут по истечении срока действия фармакопейных статей или вводить этот тест, или приостанавливать производство таких препаратов. Помощь в разработке методик контроля на бактериальные эндотоксины осуществляется лабораторией фармакопейного анализа Научно-экспертного центра.

В соответствии с ЕФ-1997 с внесением некоторых дополнительных разъяснений и требований построены общие статьи по испытанию на аномальную токсичность и депрессорные вещества.

Валидация фармацевтического производства

Чтобы доказать инспектирующим органам, что производственный участок или технологический процесс соответствует требованиям GMP необходимо провести валидацию и подготовить необходимые валидационные отчеты и протоколы. Опытом проведения валидационных исследований поделился зам. главного инженера по сертификации и валидации ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» В. А. Михайленко.

В процессе проведения валидации двух производственных участков сотрудники Отдела валидации Борщаговского ХФЗ столкнулись со многими трудностями: отсутствием отраслевых и общегосударственных нормативных документов, методик проведения валидационных исследований, необходимых измерительных приборов. Поэтому предприятие заключило контракт с чешской фирмой, специализирующейся на валидации по GMP, сотрудники завода смогли посетить ряд фармацевтических производств Чехии и Словении, пройти курс обучения правилам GMP.

Предварительно были подготовлены в соответствии с требованиями GMP документация, оборудование, коммуникации, осуществлялась комплектация необходимыми контрольными и измерительными приборами, получены сертификаты соответствия на оборудование, материалы, сертификаты калибровки.

Процесс валидации занял 4 месяца. За этот период были квалифицированы чистые помещения на стерильном производстве в соответствии с классами чистоты А, В, С и нестерильном класса D, а также все технологическое оборудование, методы очистки оборудования, системы водоподготовки очищенной и инъекционной воды, технологический процесс производства трех лекарственных препаратов.

При квалификации оборудования выявлены ряд недостатков и замечаний. Валидирующей компанией предлагались пути их устранения. В частности, проблемы возникали с герметизацией чистых помещений, отклонениями от допустимых пределов при работе оборудования и системы водоподготовки.

Устранение недостатков, выявленных при валидации, требовало существенных финансовых затрат и времени. Поэтому предприятиям рекомендуется предварительная валидация проектной документации на предмет соответствия правилам GMP. Кроме того, значительные затраты при проведении валидационных работ связаны с остановкой производства, уменьшением производительности оборудования, более тщательными и длительными процедурами очистки помещений и оборудования, потерями лекарственных препаратов в процессе многочисленного отбора проб.

После проведения первичной валидации далее следует проведение внеплановых и плановых повторных валидаций. Поэтому на заводе решили подготовить собственный персонал, приобрести оборудование и приборы, необходимые для проведения валидации.

ISO и GMP — два взаимодополняемых стандарта

«Система менеджмента качества — это система внутрифирменного управления, все функционирование которой нацелено на критерии качества выпускаемой продукции, процессов и всей многообразной деятельности. Система менеджмента качества, созданная в соответствии со стандартами ISO (Международной организации по стандартизации) серии 9000, позволяет предприятию реально измерять качество задолго до того, как продукт попадет к потребителю. И самое убедительное подтверждение этому как для внутреннего, так и для внешнего рынка — сертификат на соответствие ISO 9000, выданный одним из авторитетных международных органов сертификации. Наиболее известными из них являются Bureau Veritas Quality International (Франция), Det Norske Veritas (Норвегия), Lloyds Register Quality Assurance Ltd. (Великобритания), SGS (Швейцария), KEMA (Голландия), TUV-CERT (Германия). Эти организации аккредитованы для сертификации в большинстве развитых стран мира, что означает безоговорочное признание выдаваемых ими сертификатов всеми этими странами»,— отметил сотрудник компании SGS Украина, проводящей сертификацию предприятий по стандартам ISO, Александр Каток.

Сертификат, полученный на систему качества, свидетельствует о том, что предприятие из года в год, независимо от каких бы то ни было внешних и внутренних обстоятельств, всегда будет выпускать только качественную продукцию. Стандарты ISO серии 9000 применимы для компаний любого рода деятельности, различных масштабов и форм собственности, расположенных в любых регионах. Необходимость создать и сертифицировать систему менеджмента качества возникает не столько потому, что этого требуют условия работы с зарубежным партнером, сколько в связи с необходимостью оптимизации работы самой компании. Предотвращение дефектов до или во время производства экономичнее, чем их выявление или устранение.

Стандарты ISO серии 9000 требуют построить всю деятельность предприятия специальным образом — так, чтобы обеспечение гарантий качества охватывало все без исключения подразделения производства. В соответствии с этими требованиями любой промежуточный продукт производства предназначен, прежде всего, для потребителя внутреннего — для одного или нескольких последующих участников производства. Требования именно этого, «локального» потребителя, и стремится в первую очередь удовлетворить каждый отдельно взятый участок, не теряя при этом ориентацию на требования конечного, внешнего потребителя.

Минимумом процедур, обеспечивающих систему управления качеством, являются:

  1. управление документами
  2. управление записями
  3. внутренний аудит
  4. управление несоответствующей продукцией
  5. корректирующие действия
  6. предупреждающие процедуры

Пути внедрения системы управления качеством избрали такие фармацевтические предприятия, как «Фармак», «Галичфарм» и др.

Участники семинара также ознакомились с особенностями валидации производственных помещений и технологических процессов, системой обучения персонала, задействованном в производстве ЛС, технологиями «чистых помещений», принципами выбора оборудования и технологических линий, механизмами обеспечения контроля качества продукции и др.

В целом, как отметили сами участники семинара, он был полезен не только знаниями, полученными в ходе лекций, но возможностью пообщаться с коллегами и представителями госструктур, обменяться опытом, наладить контакты. В результативности семинара, получившего постоянную прописку в Одессе, никто не сомневался. За создание теплой дружеской обстановки следует выразить особую благодарность коллективу СП «Интерхим», выступившему инициатором проведения семинара и взявшему на себя решение большинства организационных вопросов.

Мирослава Закотей





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика