Логотип журнала "Провизор"








Л. В. Львова, канд. биол. наук.

Два взгляда на одну болезнь

В развитых странах бронхиальной астмой страдает довольно много людей: по одним данным — от 3% до 7%, по другим — от 4% до 8% населения. И несмотря на все усилия клиницистов, число заболеваний не сокращается, а напротив, увеличивается с каждым годом.

Взгляд клинициста

На первый взгляд в Украине картина заболеваемости бронхиальной астмой выглядит более благополучной, но это лишь кажущееся благополучие. И вот почему.

Долгое время основным признаком бронхиальной астмы считали экспираторное удушье, а преходящий дыхательный дискомфорт и надсадный кашель (также характерные для бронхиальной астмы) рассматривали как предастму или астматический бронхит, и поэтому нередко ставился неправильный диагноз. Словом, гипердиагностика бронхита искажала реальную картину заболеваемости бронхиальной астмой.

В то же время на ранних стадиях заболевания клинические симптомы слабо выражены и довольно трудно поставить верный диагноз без использования современных методов диагностирования — фибринолитической бронхоскопии, биопсии слизистых периферических отделов бронхиального дерева и бронхоальвеолярного лаважа. А такая возможность есть далеко не во всех лечебных учреждениях

Неизменным спутником бронхиальной астмы является повышенная чувствительность бронхов к различным раздражителям.

При вдыхании аллергенов в организме больного начинают дружно трудиться медиаторы воспаления — лейкотриены С4, D4, простагландины D2, F2A тромбоксан А2, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), гистамин и серотонин.

Каждый из них вносит свой “посильный” вклад в развитие патологического процесса. А совместная деятельность всех медиаторов приводит к бронхообструкции, обусловленной спазмом гладкой мускулатуры бронхов, отеком бронхиальной стенки и геперсекреции бронхиальных желез.

Самые распространенные источники аллергенов — домашняя пыль, четвероногие друзья, плесневые грибы и пыльца цветущих растений. Но спровоцировать бронхиальную астму могут и различные соединения, витающие в воздухе: окислы азота и двуокись серы, окись и двуокись углерода, формальдегид и озон.

В роли аллергенов могут также выступать нестероидные противовоспалительные средства, в частности аспирин. А холод и чрезмерная нагрузка порой становятся причиной очередного приступа бронхиальной астмы.

Современная наука рассматривает бронхиальную астму как “хроническое воспалительное заболевание стенок дыхательных путей”. В подходах к классификации этого заболевания существует два направления.

В одном из них основное внимание уделяется этиологии, в другом — степени тяжести заболевания и выраженности бронхиальной обструкции.

Классификация по этиологическому принципу имеет существенные недостатки: далеко не всегда можно четко разграничить атопическую и инфекционно-аллергическую формы. К тому же многие больные страдают так называемой смешанной формой бронхиальной астмы. А многолетний клинический опыт показывает, что вне зависимости от формы бронхиальной астмы, прослеживается явно выраженная зависимость между степенью характерного воспаления бронхиального дерева и тяжестью клинико-функциональных проявлений заболевания. Поэтому в 90-е годы международными соглашениями была предложена ступенчатая классификация астмы.

Ступень 1. Интермиттирующее течение.

Клиническая картина

кратковременные симптомы реже одного раза в неделю
короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней)
ночные симптомы не чаще двух раз в месяц
отсутствие симптомов и нормальные показатели функции внешнего дыхания (ФВД) между обострениями
пиковая объемная скорость выдоха (ПОСВ) или объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ), равный 80% должных, разброс показателей до 20%.

Ступень 2. Легкое персистирующее течение

Клиническая картина

симптомы от одного раза в неделю до одного раза в день
обострения могут ограничивать физическую активность и нарушать сон
ночные симптомы два раза в месяц
ПОСВ или ОФВ — 80% должных, разброс показателей 20–30%

Ступень 3. Среднетяжелое течение

Клиническая картина

ежедневные симптомы
обострения приводят к ограничению физической активности и нарушению сна
ночные симптомы чаще одного раза в неделю
ПОСВ и ОФВ — 60–80% должных, суточный разброс показателей 30%

Ступень 4. Тяжелое течение

Клиническая картина

постоянное наличие симптомов
частые и длительные обострения
частые ночные симптомы
резкое ограничение физической активности
ПОСВ и ОФВ менее 60% должных величин, суточный разброс показателей более 30%

Два показателя — ПОСВ и ОФВ-1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) — выбраны неслучайно. Они позволяют объективно оценить изменения проходимости бронхов как в течение суток, так и на протяжении более длительного времени.

ПОСВ и ОФВ-1 непосредственно связаны с величиной просвета бронхов и эластическими свойствами окружающей легочной ткани, а устройство для измерения ПОСВ — пикфлоуметр — настолько прост, что им можно пользоваться даже в домашних условиях.

Величина и суточные колебания ПОСВ позволяют объективно оценить состояние больного. Если суточный разброс ПОСВ превышает 20%, то это свидетельствует о наличии астмы. И чем тяжелее протекает заболевание, тем больше суточные колебания ПОСВ. Кроме того, изменения ПОСВ помогают определить вклад различных факторов в обострение болезни, обнаружить ранее еще не имеющие клинического проявления признаки обострения и оценить эффективность применяемых лекарств. Правда, при легкой астме, как и при крайне тяжелом течении заболевания суточных изменений ПОСВ может и не быть (в последнем случае суточные колебания показателя возобновляются после кортикостероидной терапии).

Тяжелое наследие

“…во всех заболеваниях, исключая травмы, есть та или иная доля влияния генетических факторов”
О. М. Елисеев

По современным представлениям, хронический воспалительный процесс начинается с того, что в ответ на действия каких-либо раздражающих факторов Т-клетки — “помощники ” второго класса (Th2), контролирующие синтез антител-иммуноглобулинов, начинают усиленно продуцировать “цитокиновый бульон”.

В состав этого “бульона” входят регуляторные интерлейкины (ИЛ-4 и ИЛ-13) . Они вынуждают b-лимфоциты переключиться на выработку антител, принадлежащих в основном к классу IgE. Другие биологически активные вещества — ИЛ-5, G-CSF и GM-CSF — вначале привлекают к месту воспаления эозинофилы и тучные клетки, а затем способствуют их переходу в активное состояние.

Эозинофилы и тучные клетки, вовлеченные в воспалительный процесс, в свою очередь начинают синтезировать ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-5 и тем самым стимулируют дифференцировку Th2-лимфоцитов. Порочный круг замыкается. И все повторяется снова и снова, обеспечивая “надежную поддержку” воспалительного процесса. В результате в стенках дыхательных путей возникают гистологические изменения: инфильтрация воспалительными клетками (эозинофилами, тучными клетками и т. п.), утолщение базальной мембраны слизистой оболочки и слущивание клеток эпителия.

Клиницисты давно заметили, что в возникновении бронхиальной астмы определенный, причем немалый, вклад вносит наследственность. У ребенка, родители которого страдают бронхиальной астмой, вероятность получить это заболевание по наследству достаточно велика (более 60%).

Генетики сумели объяснить наблюдения клиницистов, найдя множество генов, “причастных” к наследованию бронхиальной астмы, но создать цельную карту генетического механизма, запускающего воспалительный процесс, пока не удается. Впрочем, обо всем по порядку.

В последние годы внимание исследователей приковано к главному комплексу гистосовместимости человека “HLA”. Оказалось, что формирование многих заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы, не обходится без молекул HLA. Ученые обнаружили HLA второго класса, ответственные за аллергию к совершенно определенным аллергенам, а в некоторых работах была выявлена связь между вариантами молекул HLA второго класса и бронхиальной астмой.

В то же время для этого заболевания типичен и антиген В13, принадлежащий к первому классу HLA. Любопытно, что он встречается не только у больных, но и у их практически здоровых родственников первой степени родства. У остальных родственников с признаками угрозы астмы (аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей, повышенной чувствительностью бронхов к ацетилхолину) довольно часто встречаются те же антигены, что и у астматиков. Это А2, В5, В7, В8, В13, В27 и В35, которые также относятся к HLA первого класса. Кстати, примерно в 30% случаев “затаившиеся” генетические нарушения реализуются в развернутую клиническую картину заболевания.

Справедливости ради нужно отметить, что молекулы HLA первого класса могут служить не только маркерами бронхиальной астмы как таковой, но и маркерами степени тяжести ее течения. К примеру, антиген В35 является маркером тяжелого течения астмы, развившейся в период полового созревания.

И все же наличие определенных аллелей, кодирующих антигены HLA, не всегда ведет к клиническому проявлению бронхиальной астмы. Гораздо чаще у больных, страдающих астмой, определенные варианты аллелей, кодирующие варианты HLA, сочетаются с группой генов, расположенных в пятой хромосоме и отвечающих за синтез некоторых цитокинов.

Но этим вмешательство генома в развитие патологического состояния не ограничивается. Как оказалось, семейная предрасположенность к аллергическим заболеваниям верхних дыхательных путей и повышенной чувствительности бронхов, существующая у кровных родственников больных астмой, коррелирует не только со специфическими вариантами молекул HLA первого класса, но и с уровнем общего IgE. Каков тип наследования этого признак (т. е. уровня общего IgE), сказать трудно — генетики к единому мнению пока не пришли. Но зато выяснили, что с геном, кодирующим уровень общего IgE, сцеплен ген, отвечающий за синтез ИЛ-4. Кстати, в этом же участке генома расположились и другие гены, имеющие непосредственное отношение к развитию бронхиальной астмы. Они кодируют синтез ИЛ-13, ИЛ-5 и GM-CSF. А поскольку уровень специфических антител класса IgE совершенно не связан с полиморфными маркерами из этой части генома, у некоторых ученых возникло достаточно интересное предположение. Суть его в том, что либо ген ИЛ-4, либо ген, расположенный рядом с ним, регулирует уровень общего IgE и одновременно является одним из генов предрасположенности к астме.

Насколько верно такое допущение — покажут последующие исследования. Вполне вероятно, что большое значение имеет связь, обнаруженная между аллелями ИЛ-9 и общим уровнем IgE. Кроме того, пока еще непонятно, почему определенные варианты b2-адренорецепторов являются маркерами ночной астмы.

В то же время на роль главного претендента предрасположенности к астме, по некоторым данным, претендует ген, кодирующий одну из цепей высокоафинного рецептора Fс-рецептора IgE. Исследования, проводившиеся в Англии, показали, что в 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином) приводила к пагубным последствиям — развитию бронхиальной астмы. Аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили.

Индивидуальные особенности ответа у больных астмой на различные аллергены иногда объясняют генетическим полиморфизмом ТСR-рецепторов, так как а-зона локуса, ответственного за синтез рецепторов Т-лимфоцитов, сцеплена с участком генома, кодирующего синтез специфических иммуноглобулинов Е.

Словом, по аллергической астме материала накоплено много, но единый генетический механизм пока еще не вырисовывается.

Не лучше обстоят дела и с неаллергической астмой.

Недавно в литературе появились сообщения о том, что при пересадке стволовой клетки от мышей с врожденной повышенной чувствительностью бронхов у мышей-реципиентов тоже развивалась бронхиальная гиперчувствительность. У некоторых людей бронхиальная астма возникала после трансплантации костного мозга. Причем в обоих случаях признаков классического воспаления, обусловленного Th2-IgE механизмом, не наблюдалось.

В других работах было сделано предположение, что эндогенная бронхиальная астма — аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантитела связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы, который проявляется в накоплении свободных радикалов. Свободные радикалы (в частности, пероксид водорода) обладают способностью модифицировать макромолекулы, превращая их в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к бронхиальной астме.

Болезнь одна —  препаратов много

Все лекарства, используемые при лечении бронхиальной астмы, делятся на две группы.

В первую группу входят длительно принимаемые препараты. К ним относятся противовоспалительные средства и бронхолитики пролонгированного действия.

Ингаляционные (флунизолид, беклометазон, будесонид, флутиказон) и системные (преднизолон, метилпреднизолон) кортикостероиды, кромогликат натрия и недокромил натрия назначаются с целью достижения и поддержания ремиссии заболевания.

Их терапевтический эффект, как правило, связан с ингибированием синтеза и высвобождением первичных и вторичных медиаторов воспаления и восстановлением чувствительности b-адренорецепторов.

Клинический опыт показал, что каждый препарат имеет свою специфику. В частности, кромогликат натрия наиболее эффективен при профилактике приступов удушья, вызываемых вдыханием холодного сухого воздуха и двуокиси серы. А вот недокромил натрия способен оказывать не только противовоспалительной действие, но и подавлять бронхообструкцию нейрогенного характера.

Вторую группу препаратов, применяемых при лечении астмы, составляют средства, купирующие острые симптомы болезни.

Бронхолитики тоже имеют свою специфику. Теофиллины пролонгированного действия (теодур, эуфилонг, теотард) обладают способностью подавлять и раннюю, и позднюю фазы аллергической реакции. Пролонгированные b2-агонисты (формотерол, сальметерол, спиропент) улучшают функциональные показатели дыхания и уменьшают количество ночных симптомов.

b2-агонисты короткого действия (фенотерол, сальбуматол) расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоцилиарный клиренс, снижают проницаемость сосудов и препятствуют высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток.

Причем длительная монотерапия этими средствами вовсе не замедляет прогрессирование воспаления бронхиального дерева, а напротив — медленно, но верно ухудшает функции дыхания.

Антихолинергические препараты (ипратопиум бромид, окситропиум бромид) оказывают бронхолитический эффект, блокируя постганглионарные эфферентные окончания блуждающего нерва. Их эффективность ниже, чем у b2-антагонистов, но сочетанное применение b2-антагонистов и антихолинергических средств (беродуал, комбивент) оказывает синергическое бронхолитическое действие.

Совместными усилиями клиницисты, генетики и другие специалисты проникают в тайны бронхиальной астмы. Уже разработана более совершенная классификация заболевания, постепенно начинают вырисовываться генетические механизмы ее развития. Но до полного понимания причин и механизмов возникновения и развития бронхиальной астмы еще далеко.

Литература

  1. Федосеев Г. Б., Емельянов А. В., Линцов А. Е. и др. Биологические дефекты — основа развития бронхиальной астмы. http://www.mmm.spb.ru/Protect/Allerg/1/Art4.htm
  2. Фещенко Ю. И. Бронхиальная астма // Лікування та діагностика.— 1997.— № 1.— С. 12–18.
  3. Резник И. Б. Генетические механизмы развития бронхиальной астмы.
  4. Кожемяка А. И., Клименко В. А. Бронхиальная астма у детей // Международный медицинский журнал.— 1998.— № 3.— С. 38–41.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика