Логотип журнала "Провизор"








К 80-летию ГНЦЛС

В. Г. Никитюк, Н. Г. Козлова

Достижения лаборатории мягких лекарственных форм ГНЦЛС и ее роль в развитии отечественной фармации

Государственный научный центр лекарственных средств, г. Харьков

В 1947 году Украинский научно-исследовательский химико-фармацевтический институт был преобразован в Харьковский научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ХНИХФИ) Минздрава СССР. Одним из ведущих научных подразделений стала лаборатория органического синтеза, переименованная в 1965 году в лабораторию мягких лекарственных форм.

С 1947 по 1978 год лабораторию возглавлял кандидат химических наук Моисей Хаскелевич Глузман, будучи одновременно (до 1952 года) доцентом кафедры органической химии Харьковского государственного университета. М. Х. Глузман был основоположником целого ряда ведущих курсов и спецпрактикумов по специальности органической химии для студентов.

Глузман Моисей Хаскелевич
Глузман Моисей Хаскелевич (1907-1988 гг.),
канд. хим. наук, заведующий лабораторией мягких лекарственных форм

М. Х. Глузманом впервые была синтезирована новая группа сахаристых соединений — производных глюкозы, наличие эпоксидных связей в которых позволяло вводить сульфонамиды, производные пиразолона, другие лекарственные вещества. Как было установлено, остаток сахарида в такой молекуле способствует направленной доставке лекарственного ингредиента.

Развитие подобных направлений в исследованиях на стыке органической химии и разделов фармацевтической науки определило дальнейшие направления его трудовой деятельности и работу в лаборатории органического синтеза ХНИХФИ.

Главные направления работы лаборатории: фундаментальные и прикладные исследования в области разработки лекарственных препаратов в различных лекарственных формах, некоторых вспомогательных веществ, необходимых для их изготовления, организация и освоение их промышленного выпуска. Исследования специалистов лаборатории развивались параллельно со становлением и развитием биофармации и учитывали изучаемые и устанавливаемые ею зависимости терапевтической эффективности препаратов от типа лекарственной формы и способов введения.

Значительным вкладом специалистов лаборатории и лично М. Х. Глузмана в отечественную науку явился ряд фундаментальных исследований.

При выделении и изучении флуоренона впервые было обнаружено новое явление в органической химии — хромоизомеризация. В последующем, при работе с отдельными компонентами высшей фракции каменноугольной смолы (карбазол, аценафтен и их производные) и некторыми другими веществами, было обнаружено множество случаев хромоизомеризации. На основании проведенного комплекса исследований впервые найдены и предложены оригинальные пути и методы ее исследования.

В 1949 г., разрабатывая технологию получения фталазола, специалистами лаборатории под руководством М. Х. Глузмана впервые открыта возможность осуществления реакций между органическими реагентами в твердой фазе. В течение последующих 10 лет были разработаны важнейшие теоретические принципы, лежащие в основе твердофазных органических реакций. Было показано, что при простом перемешивании порошкообразных реагентов или слабом нагревании при температуре, далеко отстоящей от температуры плавления низкоплавких компонентов, реакция между твердыми веществами происходит количественно. В этой реакции, помимо непосредственного взаимодействия веществ в кристаллическом виде, принимают участие и другие фазы: эвтектические плавы, а также впервые обнаруженные так называемые квазиравновесные эвтектики.

Самостоятельное значение для теории органической химии имеют и впервые открытые новые фазовые превращения, имеющие место при взаимодействии твердых органических веществ.

Проведенные исследования на стыке органической химии и фармтехнологии получили существенные практические результаты, имеющие большое народнохозяйственное значение. В частности, исследования твердофазных органических реакций позволили разработать и обосновать новые технологические приемы для производства фармацевтической продукции (фталазол, салипирин и некоторые другие фармакологически активные вещества). При этом из производства исключались взрыво- и пожароопасные органические растворители, увеличивался выход и удешевлялась стоимость продукции. В результате, например, на химико-фармацевтическом заводе «Красная звезда» (г. Харьков) без расширения площадей и парка оборудования мощность цеха синтеза была увеличена в 50 раз!

Сегодня, благодаря многочисленным исследованиям отечественных и зарубежных ученых, не вызывает сомнений, что основные терапевтические свойства лекарственных средств (в частности — скорость и полнота высвобождения активных веществ, пенетерация через интактные или поврежденные кожу и слизистые) в значительной степени зависят от правильно подобранных и научно обоснованных комбинаций вспомогательных ингредиентов при изготовлении готовых лекарственных форм (ГЛФ). Для производства высокоэффективных и стабильных при длительном хранении лекарственных средств с заданным высвобождением необходим большой набор вспомогательных материалов. Отсюда одним из важнейших направлений работы лаборатории явился синтез и изучение целого ряда соединений, способных обеспечить высокую, а главное — управляемую терапевтическую активность лекарственных препаратов. Наряду с работами, направленными на совершенствование технологии получения таких лекарственных субстанций, как пирамидон, норсульфазол, фталазол, были проведены исследования в области химии и технологии синтеза большого ряда вспомогательных материалов для получения ГЛФ различного предназначения.

Научная и научно-практическая деятельность специалистов лаборатории в области синтеза, подбора и исследования вспомогательных ингредиентов для получения готовых лекарственных форм развивалась по следующим направлениям.

1. Разработка и организация производства вспомогательных веществ для получения медицинских основ гидрофильной природы. Располагая набором веществ с широким диапазоном растворимости — от ограниченной до полной растворимости в воде — можно, например, создавать суппозитории, капсулы, мягкие и некоторые другие лекарственные формы, отвечающие широкому спектру требований практической медицины и промышленной технологии фармацевтического производства.

Среди таких веществ, разработанных и предложенных специалистами лаборатории И. Б. Левитской и Г. С. Башурой,— водорастворимые эфиры целлюлозы (метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза). При изменении концентрации водных растворов этих компонентов получают основы, имеющие консистенцию от легкотекучих жидкостей до твердых структурированных гелей. Полученные основы обеспечивают однородность и стабильность целого ряда лекарственных форм.

Вторая группа таких вспомогательных веществ — полиэтиленоксиды (ПЭО) различной молекулярной массы: от легкоподвижных жидкостей до твердых воскоподобных веществ — разработаны Б. И. Дашевской и В. М. Бодней. Суппозитории, изготовленные на полиэтиленоксидных основах, обеспечивают растворение лекарственных веществ в слизистой, не подвергаются разрушению под воздействием повышенных и пониженных температур, что позволяет использовать их в районах с экстремальными климатическими условиями и решить проблему сезонности, существовавшую в производстве как суппозиториев, так и других мягких лекарственных форм.

2. Разработка и организация производства ряда вспомогательных веществ для получения медицинских основ липофильной природы. Сотрудниками лаборатории И. Б. Левитской, Р. Г. Заславской и М. А. Труновой разработаны, исследованы и предложены для использования с этой целью спирты шерстного воска, жидкие ланолины и их производные, нашедшие применение при последующем создании ряда лекарственных препаратов в форме мазей.

3. Разработка и организация промышленного производства поверхностно-активных веществ (ПАВ) с широким диапазоном свойств. Их основное предназначение — обеспечить гомогенность масс, содержащих водо- и жирорастворимые вещества. Исследования по созданию этих веществ, разработке технологии их получения и ее масштабирования до промышленного уровня проводились сотрудниками лаборатории: Б. И. Дашевской, Р. Г. Заславской, И. Ю. Левитской, М. А. Труновой. В ходе проведенных работ были предложены эмульгаторы I и II рода, новый эмульгатор повалакс, ряд стабилизаторов и диспергаторов. Была разработана технология получения ряда плюроников и спенов, а также оксиэтилированного касторового масла и твинов 20, 40, 60 и 80. Последние, являясь солюбилизаторами и имея высокое значение гидрофильно-липофильного баланса, способны обеспечивать перевод в водный раствор нерастворимых в воде лекарственных веществ, что имеет важное научно-практическое значение при изготовлении готовых лекарственных форм, обеспечения их стабильности и качества.

4. Разработка и организация промышленного производства некоторых синтетических материалов для производства готовых лекарственных средств. Прежде всего это пленкообразующие материалы для изготовления так называемых кишечнорастворимых твердых лекарственных форм — производные целлюлозы: ацетилфталилцеллюлоза, метилфталилцеллюлоза, работы по созданию которых проводились В. П. Рубцовой и Р. Г. Заславской. Специалистами лаборатории В. П. Рубцовой и Е. И. Погорелым проведены работы по созданию индифферентного наполнителя для твердых лекарственных форм (таблеточных масс и масс для наполнения твердых капсул) — микрокристаллической целлюлозы. Разработан заменитель нелетучих растительных масел — этилолеат (Н. М. Николаева), а также ряд других веществ. Все они нашли и находят широкое практическое применение.

5. Исследования по возможности получения желатина медицинского и установления его основных качественных характеристик. Как известно, желатин является основным сырьем для изготовления оболочек желатиновых капсул (как твердых, так и мягких). От его физико-химических характеристик и реологических свойств зависит, в конечном итоге, качество капсул как лекарственной формы. Организация в начале 70-х годов в Советском Союзе производства препаратов в форме капсул требовало научно обоснованного подхода как к производству этой лекарственной формы и оболочек капсул, так и желатина. Работы, проведенные И. В. Давигорой, позволили разработать ГОСТ на желатин медицинский, обосновать необходимость и условия организации его производства, создать новое направление в работе фармацевтической науки в стране, получившее в дальнейшем развитие и практическое применение. И. В. Давигорой оказана значительная научно-консультационная и практическая помощь в организации производства оболочек твердых капсул на Московском ХФЗ им. Карпова, мягких желатиновых капсул на ПО «Октябрь» (г. Ленинград) и Горьковском ХФЗ.

Для любых научных исследований, прежде всего в области прикладных наук, важна возможность практического использования получаемых результатов. Поэтому особенно актуальным направлением приложения усилий ученых лаборатории явилась организация промышленного выпуска всех вышеперечисленных разработок. Благодаря усилиям М. Х. Глузмана и руководимого им коллектива в Советском Союзе была создана новая отрасль промышленности синтетических материалов для химико-фармацевтической промышленности. В частности, в г. Усолье-Сибирском было освоено производство метилцеллюлозы. Позже на этом комбинате был освоен выпуск целого ряда других синтетических материалов и некоторых фармакологически активных субстанций для лекарственных препаратов. В г. Намангане впервые осуществлен выпуск натрий карбоксиметилцеллюлозы. Впервые организовано производство ацетилфталилцеллюлозы в г. Олайне и г. Владимире. На целом ряде предприятий освоено производство полиэтиленоксидов (режимное предприятие п/я 8333, г. Казань, г. Харьков), спена-80 и твина-80 (Долгопрудный), жидкого ланолина (Ростов). Осуществлены подготовительные мероприятия по организации производства медицинского желатина (Кисловодск).

Важное значение имели работы, проведенные совместно с учеными Харьковского НИИ криобиологии и криомедицины по изучению возможности использования полиэтиленоксида-400 в качестве криофилактика — ингредиента, позволяющего обеспечить сохранность органов и тканей при низких температурах и являющегося средой, в которую их помещают.

При проведении работ по созданию новых вспомогательных ингредиентов и их использования для изготовления готовых лекарственных средств (ГЛС) значительное внимание уделялось необходимости обеспечения технологичности процессов изготовления лекарственных форм. Логическим продолжение работ лаборатории явилось совершенствование существовавших технологий получения ряда препаратов с использованием новых вспомогательных веществ и комбинаций на их основе. Был значительно расширен объем исследований по созданию новых лекарственных препаратов, прежде всего суппозиториев, мазей и других мягких лекарственных форм. Эти работы потребовали разработки методов исследований лекарственных форм и основ (как технологических, так и аналитических).

Специалистами лаборатории впервые был предложен ряд новых методов исследования и установлены некоторые характеристики исследовавшихся вспомогательных веществ и основ, их включающих. В частности:

предложена методика определения ГЛБ эмульгаторов методами центрифугирования, коалесценции и газожидкостной хроматографии (ГЖХ);
установлена зависимость между ГЛБ эмульгаторов и скоростью седиментации, что позволило обосновать подбор ПАВов для ее устранения;
предложена методика оценки полярных свойств ПАВ методом ГЖХ;
предложена методика определения мицеллярной массы ПАВ для оценки их солюбилизирующих способностей;
разработан метод спектральной оценки ланолина и его производных;
предложены некоторые методики бумажной, тонкослойной, колоночной и газожидкостной хроматографий для исследования мазей;
разработан полный анализ вазелинов как основы для мягких лекарственных форм;
разработаны требования и предложены некоторые новые методики определения основных физико-химических характеристик желатинов, пригодных для использования капсулированных лекарственных форм;
разработаны, исследованы и предложены для использования при создании мягких лекарственных форм ряд комбинированных основ. Среди них: эмульсия вазелинового масла, гидрофильные основы на ПЭО, сплав на основе спиртов шерстного воска, мазевая основа на метилцеллюлозе и др.

Данное направление исследований и его сочетание с работами по созданию технологии изготовления новых лекарственных препаратов позволили разработать и составить целый ряд частных и общих статей для Государственных Фармакопей X и XI изданий. Высокая оценка работ специалистов лаборатории подтверждена и тем, что заведующий лабораторией М. Х. Глузман длительное время (с 1956 по 1970 гг.) являлся председателем комиссии стандартизации ХНИХФИ.

Весь этот спектр научных и научно-практических исследований позволил значительно расширить объем работ по разработке новых лекарственных препаратов, а также по созданию новых для отечественной фармации лекарственных форм. Ученые лаборатории явились родоначальниками целого ряда направлений в отечественной фармации, позволивших впоследствии организовать в институте отдельные научные подразделения, занявшиеся более глубокой их проработкой. Среди наиболее существенных из этих работ:

впервые разработан ряд глазных капель на метилциллюлозе: с альбуцидом, с пилокарпином, со скополамином, с гоматропином (И. Б. Левитская). Раствор метилциллюлозы, как было установлено, имеет коэффициент преломления равный коэффициенту преломления слезной жидкости, вследствие чего препарат не «выталкивается» из глаза и, кроме того, обеспечивает стабильность и гомогенность раствора лекарственного средства при длительном хранении, а также пролонгированное действие;
впервые разработана эмульсия на натрий карбоксиметилцеллюлозе — эмульсия стрептоцида (И. Б. Левитская)
впервые разработана новая лекарственная форма — палочки для лечения ринитов (Б. И. Дашевская, Т. И. Трутнева), внедренные на Горьковском ХФЗ;
впервые разработана новая лекарственная форма — аэрозоли, организован выпуск аэрозольных баллонов для лекарственных препаратов. В частности, создан и внедрен в производство аэрозоль Ингалипт Г. С. Башура;
впервые разработаны морозостойкие линименты (например, линимент стрептоцида, внедренный на Горьковском ХФЗ);
впервые разработана новая вагинальная лекарственная форма — шарики. Разработаны шарики с нитазолом, внедренные на Горьковском ХФЗ;
впервые разработана технология нанесения кишечно-растворимых пленочных покрытий на твердые лекарственные формы и на их основе созданы кишечно-растворимые гранулы билистрата с использованием оксипропилметилцеллюлозы, таблетки лобесила и глутаминовой кислоты с использованием ацетилфталилцеллюлозы и ряд других, освоенные на Опытном заводе ХНИХФИ;
впервые разработаны двухслойные суппозитории на основе новых синтетических материалов. Авторы: Б. И. Дашевская в сотрудничестве с начальником ЦЗЛ Горьковского ХФЗ Н. С. Шаровой;
впервые разработана новая лекарственная форма — повязки для лечения ран, созданные по специальному заказу Министерства Обороны (Л. И. Драник, Ю. Н. Кирюхин, Н. Г. Козлова);
впервые разработана целая группа новых отечественных препаратов на основе кортикостероидов — мазь гидрокортизоновая, преднизолоновая, «Синафлан», «Триакорт», «Сульфокорт», линимент «Синафлан» и др. (Ю. Н. Кирюхин, Р. Г. Заславская, Н. Г. Козлова);
лаборатория мягких лекарственных форм ХНИХФИ стала первым научным подразделением в стране, где начали проводить работы в области технологии изготовления желатиновых масс для изготовления оболочек твердых капсул, а также препаратов в форме мягких капсул;
впервые создана новая лекарственная форма ректальные капсулы, внедренные на АО «Нижфарм» (И. В. Давигора, В. Г. Никитюк Н. А. Шемет);
впервые проведены работы по созданию вагинальных капсул. В качестве фармакологически активной субстанции использован высококаротиноидный липофильный комплекс, получаемый в результате комплексной промышленной переработки мякоти плодов шиповника и характеризующийся высокой противовоспалительной, ранозаживляющей активностью и рядом других фармакотерапевтических свойств.

Большое внимание по созданию новых лекарственных препаратов было уделено суппозиториям и мазям, развитию их производства в стране, прежде всего на Горьковском ХФЗ. В этом направлении был проведен большой объем работ по разработке суппозиториев с дигитоксином, корнерином, аспаркамом, эсфлазидом, нистатином, метилурацилом, новокаином, келлином, экстрактом красавки, экстрактом опия, теофиллином, пирамидоном, барбамилом, дипрофиллином, пахикарпином, пропазином, свечей «Анузол», «Анестезол», «Бетиол», многие из которых до настоящего времени пользуются большим спросом. Разработаны мази, пасты, линименты на новых гидрофильных и липофильных основах, а также их комбинациях: линетоловая, ацеминовая, синтомициновая, цинковая, борная, стрептоцидовая, серная, серая ртутная мази, эмульсия вазелинового масла, суспензия нитазола, паста цинковая, линименты синтомицина, стрептоцида, мазь «Салипав» и др. На новой комбинированной основе разработана мазь гепариновая, обладающая более высокой терапевтической активностью и биодоступностью. Впервые получена мазь на основе обессмоленной нафталанской нефти — «Нафтен», противовоспалительного действия. Разработаны новые наружные лекарственные средства с фунгицидной активностью — мази «Ундецин» и «Цинкундан». Кроме того, проводились работы по разработке, внедрению в медицинскую практику и освоению промышленного выпуска отдельных препаратов в форме пластырей, линиментов, гелей, кремов.

Столь значительный объем работ по созданию новых препаратов в мягких лекарственных формах и большой опыт, накопленный научными сотрудниками лаборатории в этой области, обусловил то, что лаборатория мягких лекарственных форм до 1991 года являлась головной в отрасли по данному направлению и курировала производство мягких лекарственных форм на заводах страны (Горьковский, Львовский, Хабаровский, Бакинский, Лубенский ХФЗ и др.).

продолжение № 10'2000





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика