Логотип журнала "Провизор"








Л. В. Львова, канд. биол. наук

Один из многих

Известно более сотни гормонов, регулирующих функционирование организма. Но даже сбоя в секреции одного-единственного гормона достаточно, чтобы запустить цепную реакцию нарушений...

Место встречи двух систем

Природа наделила наш организм удивительной способностью поддерживать относительное постоянство своей внутренней среды при помощи механизмов саморегуляции.

Схема работы таких механизмов довольно проста. Специфические чрезвычайно чувствительные рецепторы «собирают» информацию о малейших изменениях внешней и внутренней среды и в виде нервных импульсов передают ее в головной мозг, а точнее — в гипоталамус. Именно здесь, в гипоталамусе, «встречаются» две важнейшие системы человеческого организма — нервная и эндокринная. Встреча неслучайна, ведь этот филогенетически древний участок мозга имеет в своем распоряжении два типа клеток. Одни (типичные нейроны) генерируют потенциал действия. Другие (нейросекреторные клетки) — подобно типичным нервным клеткам, возбуждаются, принимая импульс через синапс. Но, в отличие от нейронов, их синаптическое окончание выделяет не обычный нейромедиатор, а биологически активные вещества.

Когда поступивший нервный импульс информирует о необходимости синтеза определенного гипофизарного гормона, нейросекреторная клетка тотчас гипоталамуса «выбрасывает» соответствующий либерин.

Через портальную систему сосудов он устремляется в гипофиз и там, действуя через специальные клеточные рецепторы, стимулирует синтез необходимого гормона.

На информацию противоположного содержания нейросекреторная клетка отвечает выделением статина. Тем же путем, что и либерин, он попадает в гипофиз и, действуя опять-таки через рецепторы, тормозит синтез гормона.

Вот таким способом гипоталамус регулирует деятельность гипофиза, своего собрата по центральной эндокринной системе. Причем для каждого гипофизарного гормона (а их немало) нейросекреторные клетки синтезируют индивидуальные, предназначенные только для него, либерин и статин.

Гипоталамо-гипофизарная система регулирует функционирование периферической эндокринной системы (половых желез, надпочечников и т. п.) при помощи посредников — гормонов гипофиза. Именно эти гормоны контролируют работу эндокринных желез. А продуцируемые этими железами гормоны непосредственно влияют на обменные процессы. Действуя через мембранные или цитоплазматические рецепторы, они либо активируют тканевые ферменты (быстрый тип реакции), либо стимулируют их синтез de novo (медленный тип реакции).

Так по «линии прямой связи» указание из центра доходит до периферии. Но любой механизм саморегуляции имеет в своем распоряжении не только прямые, но и обратные связи. Благодаря им, периферические эндокринные железы имеют возможность влиять на гипофиз и гипоталамус. А в роли приемных устройств, как всегда выступают рецепторы, специфичные к периферическим гормонам.

Мал золотник, да дорог

В основании черепа в турецком седле расположилась крошечная питуитарная железа или, как ее еще называют, гипофиз.

Формируется гипофиз на ранних стадиях эмбрионального развития. Уже на четвертой-пятой неделе беременности он выявляется в виде самостоятельного образования, а примерно через месяц — «принимается» за работу. Вначале (на девятой неделе) он синтезирует гормон роста, адренокортикотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. Чуть позже (на десятой-одиннадцатой неделе) в нем накапливаются гипоталамические гормоны — вазопрессин и окситоцин. А к девятнадцатой-двадцатой неделе в гипофизе образуется пролактин (кстати, как раз к этому времени заканчивается и дифференцировка гипофизарных клеток).

Масса гипофиза зависит от возраста и пола человека. У новорожденного гипофиз совсем маленький, всего 0,1 грамма.

В пубертантный период гипофиз заметно увеличивается, и у взрослого человека его масса достигает 0,6–0,7 грамма. Правда, у рожавших женщин гипофиз обычно больше, чем у мужчин того же возраста. И все потому, что во время беременности из-за высокой функциональной активности гипофиза его масса возрастает (до 1 грамма), а после родов до исходного уровня уже не снижается. У женщин, рожавших много раз, гипофиз может быть огромным (1,6 грамма!)

Все клетки, синтезирующие гормоны, сосредоточены в передней доле гипофиза — аденогипофизе. По старой классификации, основанной на гистологических исследованиях, выделяли три типа клеток: эозинофилы, базофилы и хромофобные клетки. С помощью более современных методов (иммуноцитохимического и электронно-микроскопического) эту классификацию удалось усовершенствовать. И сейчас клетки гипофиза подразделяют в соответствии с их функциональными особенностями на соматотрофы, лактотрофы, тиреотрофы, гонадотрофы и кортикотрофы.

Численность различных типов клеток неодинакова. Половину всех клеток аденогипофиза составляют соматотрофы. Они вырабатывают гормон роста (соматотропин).

Второе место разделили между собой лактотрофы и кортикотрофы. На их долю приходится по 15–20%. Специализация у этих клеток разная. Лактотрофы синтезируют пролактин. (Кстати, с увеличением количества лактотрофов связано увеличение гипофиза при беременности.) А в кортикотрофах из одного общего предшественника образуется достаточно много гормонов, в том числе и кортикотропин.

Третье место занимают гонадотрофы. Их численность достигает 10–15%, и продуцируют они гонадотропины.

Последнее четвертое место принадлежит тиреотрофам. Их доля не превышает 5%, а синтезируется в них тиреотропный гормон.

Но помимо этих клеток в аденогипофизе есть еще и так называемые нулевые клетки. Их предназначение до сих пор остается загадкой. С одной стороны, они могут служить источником для дифференцировки «работоспособных» гипофизарных клеток. С другой стороны, они содержат секреторные гранулы и, следовательно, могут секретировать пока еще неидентифицированные гормоны.

Оба предположения не лишены определенной логики, но, к сожалению, ни одно из них не получило экспериментального подтверждения.

Киты — наши родственники?

В геноме кортикотрофов, во второй хромосоме находится ген, кодирующий пропиоомеланокортин (ПОМК), который является общим предшественником некоторых гипофизарных гормонов.

Довольно большая молекула ПОМК (в ее состав входит 241 аминокислотный остаток), претерпевая различные посттрансляционные изменения, «порождает» несколько гормонов. Это адренокортикотропный гормон (АКТГ), меланоцитстимулирующие гормоны, липотропины и b-эндорфин.

АКТГ, или кортикотропин, человека — одиночная полипептидная цепь из 39 аминокислотных остатков. Как правило, она мало чем отличается от молекул АКТГ других млекопитающих — всего одной или двумя аминокислотами между 25 и 33 аминокислотным остатками.

Но из правил, как известно, бывают исключения. В данном случае это АКТГ кита — его молекула полностью идентична молекуле человеческого АКТГ!

И у животных, и у человека за биологические свойства кортикотропина отвечает N-концевой фрагмент из 24 аминокислотных остатков.

Любопытно, что теми же свойствами в той или иной степени обладают и более короткие участки фрагмента, начиная с АКТГ 1-13. По мере удлинения цепи биологические свойства проявляются все ярче, и АКТГ 1-18 ничем не уступает АКТГ 1–24. Правда, синтетический АКТГ 1-24 имеет больший период полураспада, чем АКТГ-18. Это делает АКТГ 1-24 более привлекательным для применения в клинической практике.

Различные участки N-концевого фрагмента имеют свои особенности. Аминокислоты в положении 6-10 (His-Phe-Arg-Trp-Gly) непосредственно влияют на образование кортикостероидов. Примерно тот же участок цепи (т. е. Phe-Arg-Trp-Gly) отвечает за связывание кортикотропина с рецепторами надпочечников.

Аминокислотным остаткам Lys-Lys-Arg-Arg в положении 15-18 АКТГ обязан своей меланоцитостимулирующей активностью.

Фрагмент молекулы 11–21 выполняет несколько функций. Во-первых, обеспечивает узнавание и образование комплекса гормона и рецептора. Во-вторых, во время пребывания кортикотропина в кровяном русле, защищает его от ферментативного разрушения (правда, в этом ему помогает карбоксильный конец молекулы).

Иммунологические свойства АКТГ связаны с участком 22–39. Именно здесь проявляются межвидовые различия молекул, обусловленные изменением последовательности трех аминокислот — серина, глицина и глутаминовой кислоты.

Роль кортикотропина в поддержании нормального функционирования организма чрезвычайно важна. Он усиливает липолиз и стимулирует поглощение мышцами аминокислот и глюкозы, влияет на пигментацию и активирует высвобождение инсулина из b-клеток поджелудочной железы. Но, пожалуй, самые важные функции АКТГ, благодаря которым он и получил свое название, связаны с надпочечниками. Это регулирование стероидогенеза и массы надпочечников.

В процесс биосинтеза кортикостероидов АКТГ «вмешивается» на начальном этапе, когда под действием десмолазы холестерин превращается в прегненолон.

Связываясь со специфическими рецепторами надпочечников, кортикотропин активирует ц-АМФ-зависимые протеинкиназы, которые незамедлительно приступают к работе — ускоряют преобразование эфиров холестерина в холестерин. Одновременно активируется транспортировка холестерина внутрь митохондриальных мембран, где происходит встреча холестерина с десмолазой и начинается биосинтез кортикостероидов, в частности кортизола. Таков механизм быстрого действия АКТГ.

Пролонгированное влияние кортикотропина тоже опосредуется через стимуляцию ц-АМФ-зависимых протеинкиназ. Только в этом случае задействованы другие протеинкиназы. И стимулируют они синтез ДНК, РНК и белков, необходимых для образования новых клеток надпочечников.

Словом, для надзора за функционированием надпочечников кортикотропин обзавелся двумя механизмами. Но и надпочечники не остались в долгу: их «продукция» (кортикостероиды) тоже может влиять на секрецию АКТГ двумя способами.

Кортикостероиды могут угнетать секрецию АКТГ, воздействуя на кортикотрофы, через рецепторы (быстрый тип угнетения). Причем кортикотрофы оснащены двумя типами специальных рецепторов. Рецепторы І-го типа имеют наибольшее сродство к кортикостерону и меньшее к альдестерону и дексаметазону. ІІ-й тип рецепторов характеризуется большей аффиностью к дексаметазону и меньшей к альдестерону и кортикостерону.

В другом же случае кортикостероиды, влияя непосредственно на экспрессию гена ПОМК (медленный тип угнетения), тормозят синтез кортикотропина.

Но секреция зависит и от действия других факторов. Благо, в распоряжении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы есть компоненты, передающие корригирующие сигналы из ЦНС.

К примеру, ацетилхолин и 5-гидрокситриптофан, стимулируя синтез кортиколиберина в гипоталамусе, увеличивают секрецию АКТГ, а ингибируют его секрецию гамма-аминомасляная кислота и опиоиды, тоже действуя через гипоталамус.

Активировать выделение кортиколиберина (следовательно, и кортикотропина) способны и цитокины — интерлейкин-1 и интерлейкин-6. Эти вещества не только активно участвуют в развитии лихорадки, но и сами передают в ЦНС «сигнал тревоги». Получив такие сообщения, гипоталамус начинает интенсивнее стимулировать секрецию АКТГ.

Обычно в гипофизе содержится примерно 0,25 мг кортикотропина. Но гипофиз не спешит расстаться с запасами столь ценного для организма гормона. В течение суток он выделяет всего 25–50 мкг кортикотропина и то не сразу, а постепенно, определенными порциями.

Максимальная секреция АКТГ приходится на утренние часы (6–8 часов утра). Потом она снижается и между 18 и 23 часами становится минимальной (рис.).

рис.
Рис. Суточный ритм секреции АКТГ

Суточный ритм высвобождения гормона устанавливается на первом году жизни, но с возрастом наивысшая точка секреции постепенно сдвигается влево, и в старости наибольшее высвобождение АКТГ происходит на три часа раньше.

У здоровых людей главную роль в поддержании суточного ритма играют внешние факторы. Если человека изолировать от внешних воздействий, то его организм перейдет на «свободный ритм» кортизола с продолжительностью 25–33 часа (повышение уровня кортизола в крови несколько запаздывает по сравнению с АКТГ).

Нарушение суточного ритма может вызвать стрессовая ситуация. И тогда в крови всего через полчаса после начала стресса резко возрастает содержание кортизола.

А при перелете из восточного полушария в западное примерно через неделю суточному ритму секреции АКТГ удается «приспособиться» к новому временному поясу.

Цепная реакция

Клиническую картину этой страшной болезни впервые описал советский невропатолог Николай Иценко в 1924 году. На основе патологоанатомических исследований он пришел к выводу, что причина патологических нарушений кроется в изменениях некоторых областей гипоталамуса.

Чуть позже американский нейрохирург Харвей Кушинг связал клинические признаки этого же заболевания с наличием базофильной аденомы гипофиза.

Спустя 70 лет большинство специалистов рассматривает болезнь Иценко—Кушинга как гипоталамо-гипофизарное заболевание, клиническая систематика которого обусловлена избыточным синтезом кортикостероидов, вызванным гиперсекрецией АКТГ. Правда, некоторые зарубежные исследователи и сейчас придерживаются точки зрения Кушинга и считают эту болезнь гипофизарным заболеванием.

Причина возникновения болезни Иценко—Кушинга до сих пор остается тайной за семью печатями.

Встречается болезнь чрезвычайно редко и чаще поражает женщин. Очень часто болезнь Иценко—Кушинга начинается в период полового созревания, после родов и абортов. В эти периоды гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система особенно активна, а гипоталамус и другие отделы ЦНС легко уязвимы, что предположительно и способствует развитию заболевания. Иногда болезнь Иценко—Кушинга возникает после травмы головного мозга, нейроинфекции и во время беременности. Их считают возможной причиной нарушения секреции кортикотропина.

Вот и все аргументы для объяснения причин патологии. Но механизм запуска изменений пока остается совершенно непонятным.

Далеко не всегда болезнь Иценко—Кушинга обусловлена базофильной аденомой мозга. Зафиксированы случаи, когда базофильные аденомы не вызывали клинических признаков гиперсекреции АКТГ.

Кроме того, при болезни Иценко—Кушинга даже микроаденома диагностируется не всегда (по одним данным, у 50% больных, по другим — у 80%). Любопытно, что и те и другие данные получены с использованием одинаковых методов диагностирования — компьютерной и магниторезонансной томографии.

В развитие заболевания «посильный» вклад может вносить не только гипоталамус, но и другие отделы ЦНС.

При нарушении в каком-либо отделе ЦНС в гипоталамус могут поступать сигналы тревоги по ацетилхолинергическим и серотонинергическим нейронам. В ответ нейросекреторные клетки начинают продуцировать избыточное количество кортиколиберина и направлять его к месту назначения в гипофиз. В передней доле гипофиза избыток кортиколиберина вызывает гиперплазию кортикотрофов. И если такая ситуация сохраняется достаточно долго, то гиперплазия, развиваясь, превращается в микроаденому, а затем и в аденому, автономно продуцирующую АКТГ.

Но чем бы ни было вызвано увеличение секреции кортикотропина, в любом случае оно приводит к гиперплазии надпочечников и гиперсекреции кортикостероидов. Избыток кортикостероидов, и в первую очередь глюкокортикоидов (кортизола, кортикостерона, 11-дезоксикортизола, дезоксикортикостерона), влияет на обменные процессы. А проявляется это влияние в клинической картине болезни Иценко—Кушинга.

Кортизол, обладая способностью активировать глюконеогенез, увеличивает образование глюкозы, необходимой для синтеза жиров. Повышение секреции инсулина усиливает липогенез.

И все это, вполне естественно, приводит к ожирению. Неравномерное перераспределение жировой клетчатки большинство исследователей тоже связывает с избытком кортикостероидов. Правда, механизм их действия в этом случае неясен.

Кортизол не обходит своим вниманием и костную ткань. Уменьшая образование коллагена (а значит, и матрицы костной ткани), гормон стимулирует резорбцию кальция из кости. Одновременно снижается всасывание кальция в кишечнике и возрастает его экскреция с мочой. Вдобавок ко всему в почках кортизол влияет на кальциевый обмен, ингибируя образование биологически активной формы витамина D. Нарушения обмена в костной ткани приводят к остеопорозу, а тяжелые формы остеопороза сопровождаются снижением высоты тел позвонков и уменьшением роста больного, иногда даже на 20 см.

Неизменный спутник болезни Иценко—Кушинга — артериальная гипертензия. Ее развитие стимулирует сразу несколько глюкокортикоидов — кортизол, 11-дезоксикортизол, кортикостерон и дезоксикортикостерон. Все они оказывают влияние на натрий-калиевый обмен.

Действие кортикостероидов проявляется в повышении уровня натрия в организме и содержания воды в стенках артериол при одновременном снижении их просвета, что и приводит к гипертензии.

А вот потеря калия мышечными клетками, вызванная гормонами, повышает тонус сосудов. Кроме того, вследствие гипокалиемии, а также антианаболического воздействия глюкокортикоидов, у больных развивается мышечная слабость.

И у мужчин, и у женщин, страдающих болезнью Иценко—Кушинга, наблюдается снижение секреции гонадотропинов. Но у женщин угнетается только секреция лютеинизирующего гормона, а у мужчин снижается еще и секреция фолликулостимулирующего гормона. Помимо этого, у мужчин уменьшается содержание тестостерона в крови, которое не компенсируется интенсивным продуцированием андрогенов в надпочечниках. Предполагается, что эти нарушения тоже связаны с избытком глюкокортикоидов.

Частота и степень психических нарушений, возникающих при заболевании Иценко—Кушинга, не коррелирует со степенью гиперсекреции кортикостероидов. Вероятнее всего, отклонения психики вызваны нарушением образования b-эндорфина и способностью глюкокортикоидов влиять на некоторые ферменты в клетках ЦНС — глицерофосфатдегидрогеназу, триптофангидроксидазу, митохондриальную НАДФ-оксидазу. Возможно, что избыток кортизола только усиливает нарушения, имевшие место на момент развития гиперкортизолемии.

Но все это только предположения, не подтвержденные экспериментально.

То, что клиническая картина болезни Иценко—Кушинга обусловлена в основном гиперсекрецией глюкокортикоидов, сомнений не вызывает. Но увеличение секреции кортикостероидов вызывают и опухоли надпочечников, и АКТГ-продуцирующие опухоли. Клиническая картина этих заболеваний такая же, как при болезни Иценко—Кушинга. Зато лабораторные исследования значительно облегчают дифференциальную диагностику.

При болезни Иценко—Кушинга увеличивается секреция кортикотропина и нарушается ее суточный ритм — уровень АКТГ остается повышенным в течение суток.

При опухоли надпочечников секреция кортикотропина, наоборот, ниже нормы, поскольку глюкокортикоиды уменьшают его высвобождение.

Помимо содержания АКТГ в плазме крови, полезную информацию дает определение уровня липотропина. При болезни Иценко—Кушинга его содержание в крови повышено, а при опухолях надпочечников или АКТГ-эктопированных опухолях содержание липотропина в плазме ниже нормы вследствие ингибирования функции гипофиза избытком кортизола.

Долгое время для диагностики болезни Иценко—Кушинга использовалось определение уровня метаболитов кортикостероидов — 17-оксикортикостероидов (17-ОКС), но в последнее время этот метод стали использовать все реже. А все из-за того, что при гипертиреозе и ожирении экскреция этих соединений с мочой возрастает, а при гипотиреозе — наоборот, уменьшается. И, конечно же, при наличии таких заболеваний результаты анализов могут привести к ложным выводам.

Идеальным маркером секреции надпочечниками глюкокортикоидов сейчас считается выделение свободного кортизола с мочой, поскольку содержание свободного кортизола в плазме крови является наиболее чувствительным индикатором суточного ритма гормона. (При болезни Иценко—Кушинга в первую очередь в крови повышается уровень свободного, а не связанного кортизола, и исчезают различия между его секрецией в утреннее и вечернее время.)

Помимо определения гормонального статуса для дифференциальной диагностики используются и специально разработанные пробы, основанные на современных представлениях о регуляции синтеза и секреции АКТГ и кортикостероидов.

Синтетический кортикостероид дексаметазон является центральным блокатором секреции АКТГ. У здоровых людей определенные дозы этого препарата ингибируют секрецию кортикостероидов.

Так называемая проба Лиддла проводится в виде малого и большого тестов. При малом тесте назначают прием дексаметазона по 0,5 мг через каждые 6 часов в течение суток.

При болезни Иценко—Кушинга и при АКТГ-эктопированных опухолях такие дозы препарата совершенно не изменяют секрецию глюкокортикоидов.

При большом тесте разовая доза дексаметазона увеличивается до 2 мг, длительность приема возрастает до 2 суток, а периодичность приема сохраняется. В этом случае при болезни Иценко—Кушинга происходит весьма значительное угнетение секреции глюкокортикоидов, а при АКТГ-эктопированных опухолях секреция глюкокортикоидов, как и при малом тесте, не изменяется. У здоровых людей эти дозы почти полностью подавляют секрецию кортизола.

Для дифференциальной диагностики применяется и проба с синактеном — синтетическим аналогом АКТГ. При болезни Иценко—Кушинга введение синактена увеличивает секрецию кортикостероидов, при АКТГ-эктопированных опухолях этот показатель не изменяется.

Причем и в пробе Лиддла, и в пробе с синактеном о секреции глюкокортикоидов обычно судят по содержанию свободного кортизола и 17-ОКС в моче.

Еще одна проба — проба с кортиколиберином. В ней определяется содержание АКТГ и кортизола в плазме крови. При болезни Иценко—Кушинга используемые дозы кортиколиберина повышают уровень кортикотропина примерно на 50%, кортизола — на 20%. А при АКТГ-эктопированных опухолях эти величины практически не меняются.

В подавляющем большинстве случаев такие пробы прекрасно себя зарекомендовали. Но кроме большинства обычно есть и меньшинство. В литературе описаны случаи положительных ответов на пробы с дексаметазоном и кортиколиберином при бронхогенном карциноиде (разновидности АКТГ-эктопированных опухолей), которые не укладываются в рамки существующих представлений.

Медикаментозное лечение при болезни Иценко—Кушинга направлено на нормализацию секреции АКТГ или кортикостероидов.

Одни препараты опосредуют необходимый эффект через гипоталамус. Другие обладают способностью «корректировать» стероидогенез в нужном направлении.

Серотониновые препараты ципрогептадин и метерголин, блокируя серотониновые рецепторы, ингибируют передачу сигналов по серотонинергическим нейронам. В гипоталамусе это приводит к угнетению секреции кортиколиберина, на что гипофиз реагирует снижением секреции кортикотропина.

Вальпроат натрия тоже влияет на передачу сигналов. Но механизм действия у него совершенно иной.

Гамма-аминомасляная кислота (так же как и серотонин) — один из важнейших нейромедиаторов ЦНС. И так же, как серотонин, она может влиять на секрецию кортиколиберина. Только характер ее влияния другой — она уменьшает секрецию этого гормона нейросекреторными клетками. Предполагается, что вальпроат натрия может действовать двумя способами: ингибировать трансаминазу (и тем самым тормозить «дезактивацию» гамма-аминомасляной кислоты) и препятствовать репоглощению этого медиатора нейронами.

Терапевтический эффект лекарственных средств, нормализующих секрецию кортикостероидов, связан с ингибированием различных этапов стероидогенеза.

О,р -DDD (митотан) в митохондриях угнетает действие сразу нескольких ферментов — участников синтеза кортикостероидов. Это 11b-гидроксилаза, 18-гидроксилаза, 3b-гидроксистероидная дегидрогенеза и ферменты, отщепляющие белковую цепь в молекуле холестерина.

Ингибирование ферментов приводит к угнетению образования трех гормонов — кортизола, альдостерона и дегидроэпиандростерона.

Аминоглутетимид блокирует образование кортикостероидов на более ранних стадиях. Ингибируя превращение холестерина в прегненолон, он подавляет образование всех предшественников кортикостероидов. Любопытно, что об этих свойствах аминоглутетимида узнали не сразу, и вначале он был предложен как противосудорожный препарат.

Метопирон снижает секрецию кортизола, ингибируя 11b-гидроксилазу. В этом проявляется его положительное действие. Но в то же время метопирон способствует образованию 11-дезоксикортикостерона — одного из предшественников кортизола. А образование 11-дезоксикортикостерона может стать причиной гипертензии. И это — проявление отрицательного свойства препарата.

Кетоконазол — производное имидазола — вначале применялся как противогрибковое средство. Но в 1987 году N. Sonino обнаружил, что он может блокировать синтез холестерина и тем самым снижать секрецию кортизола в крови. Сейчас этот препарат используют для лечения болезни Иценко—Кушинга.

Чем больше становится известно о механизмах гормональной регуляции, тем больше появляется возможностей для разработки новых методов диагностики и медикаментозного лечения болезни Иценко—Кушинга. Но последняя точка в этом вопросе еще не поставлена...

Литература

  1. Эндокринология http://www.clinpharma.com/library/endo/part3-31.htm
  2. Синдром и болезнь Иценко—Кушинга http://projects.karelia.ru/diagnostika/kardio/razdel10/razdel10_18.htm
  3. Гипофиз: введение http://obi.img.ras.ru/humbio/Endocrinology/0007bc3e.htm
  4. Клиническая фармакология и фармакотерапия. http://www.clinpharma.com/book/part19/part19-21htm
  5. Березов Т. Г., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия.— М.: Медицина, 1990.— С. 542.
  6. Брискин Б. С., Савченко З. И., Хачатрян Н. Н., Некрасова Н. Н. Значение цитокининового статуса и глюкокортикоидной иммуносупрессии при перитоните // Медицинский журнал.— 1998.— № 3.— С. 81–85.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика