Логотип журнала "Провизор"








А. С. Дудниченко, проф., зав. кафедрой онкологии и детской онкологии

Новые возможности в лечении рака

Харьковская медицинская академия последипломного образования

Поиск и создание новых классов лекарственных препаратов с улучшенными фармакокинетическими свойствами составляет одно из главных направлений фармакологии. Особую актуальность развитие новых технологий получения лекарственных препаратов приобретает в онкологии в связи с низким терапевтическим индексом известных противоопухолевых препаратов [1–3].

Эффективность противоопухолевых препаратов, используемых в онкологии, ограничена их высокой общей токсичностью, метаболической неустойчивостью в организме и плохим проникновением в раковую клетку. В ряде фундаментальных работ была показана принципиальная возможность применения липосом, которые зарекомендовали себя как лучшие носители противоопухолевых препаратов [4–10].

До недавнего времени внутривенно вводились только истинные растворы. Присутствие частиц эмульсии или суспензий может привести к закупорке капилляров — эмболии. Легко рассчитать, какими размерами должны обладать частицы, чтобы избежать эмболии. Диаметр эритроцитов, которые свободно проходят через любые сосуды, составляет 7 мкм. С учетом их деформируемости, считается, что безопасными могут быть дисперсии с размером частиц меньше 1 мкм, т. е. нанодиапазона [4, 8, 11].

Липосомы представляют собой микроскопические сферические везикулы — наночастицы, состоящие из одного или нескольких сплошных липидных слоев, разделенных водной фазой.

Величина липосом, наиболее часто используемых для создания лекарственных препаратов, составляет от 60 нм до 250 нм (10-9 м) в диаметре.

Липосомы создаются искусственно при смешивании липидов с водой, что объясняется двойственной природой молекул липидов и приводит к образованию замкнутых бислойных структур.

Мембрана липосом состоит из природных фосфолипидов, что определяет их свойства. Липосомы нетоксичны, биодеградируемы, их мембрана может сливаться с клеточной мембраной, что приводит к внутриклеточной доставке содержимого липосом.

В липосомы могут включаться вещества различных классов, при этом низкомолекулярные водорастворимые препараты содержатся преимущественно во внутренней водной фазе липосом, а высокомолекулярные липофильные вещества сорбируются на их наружных поверхностях, в основном за счет образования водородных связей с полярными группами липидов.

Вещество, заключенное в липосомы, защищено от воздействий ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях, например в крови. Еще одно важное преимущество липосом как лекарственной формы — постепенное высвобождение лекарственного препарата из липосом, что увеличивает время действия лекарства.

Соотношение размеров липосом и диаметра пор капилляров стало основой для создания противоопухолевых препаратов нового класса. Так как размер липосом больше диаметра пор капилляров, их объем распределения ограничивается областью введения. Например, при внутривенном введении они не выходят за пределы кровотока, т. е. должны плохо проникать в органы и ткани. Следовательно, резко понижается токсическое действие препарата, заключенного в липосомы. С другой стороны, это свойство служит основой для направленной доставки химиотерапевтических препаратов в солидные опухоли и очаги воспаления, так как капилляры, снабжающие эти области кровью, как правило, сильно перфорированы. Следовательно, липосомы будут накапливаться в опухоли. Это явление получило название “пассивное нацеливание” [4, 11, 12].

Таким образом, эффективность липосомальных противоопухолевых препаратов, в отличие от обычных растворов препаратов, обусловлена снижением токсичности и пассивным нацеливанием в опухолевые клетки.

Специалисты многих стран мира работают над созданием готовых лекарственных форм цитостатиков, инкапсулированных в липосомы. Несмотря на тот факт, что исследования находятся на различных этапах, использование липосомальных форм цитостатиков уже не вызывает сомнений.

В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке появилось несколько липосомальных противоопухолевых препаратов, принадлежащих к классу антибиотиков антрациклинового ряда [12,13,14].

“Даунозом” (Daunoxome, Nexstar Pharmaceutical, USA), представляющий собой липосомы, состоящие из дистеарилфосфатидилхолина и холестерина, величиной около 60 нм в диаметре, содержащие даунорубицин.

“Доксил” (Doxil, Sequus Pharmaceutical, USA), представляющий собой липосомы, состоящие из фосфатидилхолина и холестерина, величиной 80–120 нм в диаметре, содержащие доксорубицин.

“Келикс” (Caelyx, Schering-Plough, USA), представляющий собой липосомы, состоящие из фосфатидилхолина и холестерина, величиной около 100 нм в диаметре, содержащие доксорубицин.

“Липодокс” (ЗАО “Биолек”, Харьков, Украина), представляющий собой липосомы, состоящие из яичного высокоочищенного фосфатидилхолина, величиной около 120 нм в диаметре, содержащие доксорубицин.

Отличительной особенностью липосомальных препаратов производства фармацевтических компаний США, в частности “Доксила” и “Келикса”, является дополнительное покрытие липосом полиэтиленгликолем (ПЭГ), который защищает липосомы от обнаружения и захвата фагоцитарной системой: ПЭГ-липосомы позволяют поддерживать более высокую концентрацию доксорубицина в крови длительный период.

Однако присутствие ПЭГ породило возможность возникновения некоторых новых побочных эффектов, в первую очередь, эритродисестезию ладоней и подошв (от обычного покраснения до появления язв на коже), а также гиперчувствительность, включая анафилактические реакции. Кроме того, стабильность ПЭГ-липосом при хранении сохраняется не более 6 месяцев (жидкие липосомы).

Препарат “Липодокс”, созданный харьковскими учеными, не содержит полиэтиленгликоля и лишен присущих ему нежелательных эффектов. В то же время, благодаря оригинальному способу получения и составу липосом [7], “Липодокс” обладает пролонгированным и избирательным противоопухолевым действием, а стабильность его при хранении сохраняется в течение 1 года (лиофилизированная форма выпуска).

Кардиотоксичность противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда — один из основных факторов, ограничивающих их применение в онкологии. Поскольку проявление кардиотоксического действия зависит от дозы и резко повышается при высоких кумулятивных дозах, противоопухолевую активность антрациклиновых антибиотиков нельзя использовать полностью. В связи с этим включение антибиотиков в липосомы позволяет не только использовать их в полном объеме, но и повысить дозу препаратов. Последнее возможно в связи с измененной фармакокинетикой липосомального доксорубицина и меньшим накоплением его в сердечной мышце. Кроме того, фосфатидилхолиновые липосомы снижают процессы перекисного окисления липидов и уменьшают их непосредственное влияние на митохондрии и ядро миокардиоцитов.

Преимуществом использования липосомальной формы доксорубицина является снижение не только кардиотоксичности, но и других его побочных действий — миелотоксичности, периферических нейропатий, уменьшение тошноты и рвоты, алопеции, снижение угнетения иммунной системы, а главное — накопление липосомальной формы доксорубицина в опухоли в больших концентрациях по сравнению со свободной формой доксорубицина [5, 6, 12].

Таким образом, значительное снижение токсического действия липосомального доксорубицина, увеличение его активности в опухоли приводит к повышению терапевтического эффекта липосомального препарата, что дает определенную надежду на лечение больных раком.

Литература

  1. Будкер В. Г., Вахрушева Т. Е., Киселева Е. В. и соавт. Получение липосом с лекарственными препаратами // Химико-фармацевтический журнал.— 1987.— № 21.— С. 347–352 .
  2. Липосомы: применение в биологии и медицине / Под ред. В. Ф. Антонова, В. П. Торчилина.— Москва: Медицина, 1985.
  3. Торчилин В. П., Клибанов А. Л. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств // Журнал ВХО им. Д. И. Менделеева.— 1987.— № 32.— С. 502–514.
  4. Каплун А. П., Ле Банг Шон, Краснопольский Ю. М., Швец В. И. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ // Вопросы медицинской химии.— 1999.— № 45.
  5. Дудниченко А. С., Дранов О. Л., Краснопольський Ю. М., Теміров Ю. П. Ліпосомальна форма протипухлинних антибіотиків як новий напрям в хіміотерапії раку // Вісник Фармації.— 1994.— № 3–4.— С. 88–92.
  6. Дудниченко А. С., Дранов А. Л., Мезин И. А., Мензелеев Р. Ф., Краснопольский Ю. М., Швец В. И. Эффективность липосомальных форм цитостатиков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.— 1996.— № 1.— С. 85–88.
  7. Дудниченко А. С., Краснопольский Ю. М. Разработка и перспективы использования липосомальных форм цитостатиков в онкологии // Проблеми медичної науки та освіти.— 1999.— С. 42–45.
  8. Fumlyoshi I., Ahiro Т. Preparation and characterization of lipid vesicles containing magnetite and an anticancer drug. J. Dispress Se. TechnoL.— 1990.— № 1l.— С. 581–592.
  9. Gregorladis G., Davis C. Stability of liposomes In vivo and in vltro Is promoted by their cholesterol content and the presence of blood cells // Biochem Blophys Rec Commun.— 1979.— № 89.— С. 1287–1293.
  10. Harwood JL. Understanding liposomal properties to aid their clinical usage // Trends Blochem Scl.— 1992.— № 17.— С. 203–206.
  11. Jullano R. L. Factors affecting the clearance kinetics and tissue distribution of liposomes, microspheres and emulsions // Аdvanced Drug Delivery Review.— 1988.— № 2.— С. 31–54.
  12. Kettan J., Droz J. P., Couvreur P. et al. Phase I clinical trial and pharmacokinetic evaluation of doxorubicin carried by polylsohexylcyanoacrylate nanoparticles // Invest New Drugs.— 1992.— № 10.— С. 191–192.
  13. Ostro M. J. Industrial application of liposomes; What does that mean? Liposomes as drug carriers. Ed. by G.GregorladIs // John Wiley. Sons Ltd.— 1988.— P. 855–862.
  14. Ostro M., Cullls P. R. Use of liposomes as Injectable-drug delivery systems // Amer J of Hospital Pharmacy.— 1989.— № 46.— С. 1576–1587.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика