Логотип журнала "Провизор"








А. В. Беляев, Н. В. Алексеенко

Клинико-фармакологический дайджест по наркотическим анальгетикам

Национальный медицинский университет им. акад. А. А. Богомольца, г. Киев

Современная медицина обладает представлениями об антисистемах, согласно которым каждая система организма имеет свой контроль — антисистему. Классическим примером такого контроля по отношению к ноцицептивной системе (от лат. nocere — повреждать, cepere — воспринимать), ответственной за восприятие и ощущение боли, является антиноцицептивная система.

Антиноцицептивная система является сложной многоуровневой организацией. Ее механизмы реализуются во всех отделах болевой чувствительности начиная от афферентного входа в спинном мозге и кончая корой головного мозга [3]. В функционировании антиноцицептивной системы принимают участие эндогенные соединения — энкефалины и эндорфины. Таким же спектром действия обладают наркотические анальгетики, или опиаты. Опиатами называют производные морфина, наркотическими анальгетиками — любые центральные анальгетики [4, 6]. Но различия между двумя приведенными терминами в настоящее время обычно не делают.

Сходный спектр действия наркотических анальгетиков и эндогенных опиодов — энкефалинов и эндорфинов — подтверждают следующие данные: существование эндогенных пептидов — антагонистов опиатов, энкефалинов, эндорфинов и их аналогов; сходство пространственной структуры указанных веществ; способность налоксоноподобных антагонистов опиатов устранять или предотвращать действия наркотических анальгетиков и эндогенных пептидов; сходство механизмов взаимодействия наркотических анальгетиков и эндогенных пептидов с различными медиаторами и внутриклеточными модуляторами [1].

В настоящее время общепринята точка зрения: наркотические анальгетики взаимодействуют со специализированными участками клеточной мембраны — опиатными рецепторами. Выделяют пять типов таких рецепторов: m (mu), k (kappa), s (sigma), d (delta), e (epsilon). Дополнительно среди отдельных типов различают подтипы: m1, m2, k1, k2 [8]. Основные сведения о физиологическом значении активации различных типов опиатных рецепторов приведены в табл. 1.

Таблица 1. Физиологические эффекты активации опиатных рецепторов (приведено по M.L. Buck, J.J. Blumer, 1991, с изменениями)
Эффекты Опиатные рецепторы
m 1 m 2 k s d
Анальгезия + - + - ?
Седация - + + - ?
Дисфория - - - + -
Тошнота, рвота + - - - +
Изменение температуры тела + - - - -
Угнетение дыхания - + +/- - +
Стимуляция дыхания - - - + -
Брадикардия - + - - -
Запор + -(?) - - -
Задержка выведения мочи + - - - -
Стимуляция диуреза - - + - -
Зуд кожи + - - - +
Толерантность/зависимость + +(?) - - +

Условные обозначения:

“+” — эффект;
“–” — отсутствие эффекта;
“+/–” — частичный эффект;
? — данные отсутствуют.

Эффекты активации e-опиатных рецепторов изучены недостаточно хорошо.

d, e-рецепторы изучены недостаточно. Поэтому при характеристике наркотического анальгетика в основном учитывают его взаимодействие с m, k, s-рецепторами. В зависимости от взаимодействия с ними опиаты делят на четыре группы: полные агонисты, частичные агонисты, агонист—антагонисты, полные антагонисты (табл. 2).

Полные или частичные агонисты вызывают анальгезию в результате взаимодействия с m-рецепторами. При этом для полных агонистов в пределах доз, используемых в клинической практике, характерен дозозависимый эффект: с увеличением количества вводимого лекарственного средства возрастает степень анальгезии [4, 10]. Препараты из группы частичных агонистов также обладают аффинностью к m-опиатным рецепторам. Но при их использовании анальгезия возрастает до определенной степени, при дальнейшем увеличении дозы препарата степень анальгезии не меняется.

Агонист—антагонисты по отношению к m-опиатным рецепторам являются антагонистами. За счет этого они могут вызвать синдром абстиненции или купировать явления передозировки в случаях введения пациенту, принимающего полные агонисты (с целью терапии передозировки полными агонистами в настоящее время практически не используются). Анальгезия и ряд других эффектов при применении агонист—антагонистов обусловлены взаимодействием с k и s-опиатными рецепторами.

Налоксон, налтрексон и налмефен являются полными антагонистами по отношению ко всем типам опиатных рецепторов [4].

В настоящее время основные области клинического использования наркотических анальгетиков таковы: 1. терапия острой боли во время операции и в раннем послеоперационном периоде; 2. лечение хронического болевого синдрома; 3. применение антагонистов наркотических анальгетиков в комплексной интенсивной терапии отдельных критических состояний; 4. лечение наркомании.

Таблица 2. Классификация наркотических анальгетиков в зависимости от взаимодействия с различными типами опиатных рецепторов (приведено по M.L. Buck, J.J. Blumer, 1991, с изменениями)
Препараты Взаимодействие с опиатными рецепторами
m k s
Полные агонисты
— морфин Агонист Агонист -
— меперидин Агонист Агонист -
— метадон Агонист Агонист -
— гидроморфон Агонист Агонист -
— фентанил Агонист Агонист -
— альфентанил Агонист Агонист -
— суфентанил Агонист Агонист -
— оксиморфон Агонист Агонист -
— альфапродин Агонист Агонист -
— леворфанол Агонист Агонист -
Частичные агонисты
— бупренорфин Частичный агонист - -
— дезоцин Частичный агонист - -
Агонист—антагонисты
— налорфин Антагонист Агонист Агонист
— пентазоцин Антагонист Агонист Агонист
— буторфанол Антагонист Агонист Агонист
— налбуфин Антагонист Агонист Агонист
Полные антагонисты
— налоксон Антагонист Антагонист Антагонист
— налтрексон Антагонист Антагонист Антагонист
— налмефен Антагонист Антагонист Антагонист

Как следует из табл. 2, набор наркотических анальгетиков, предлагаемых для современной медицины, достаточно большой. Из них для терапии острой боли во время операции преимущественно используются полные агонисты m-опиатных рецепторов. При этом, кроме традиционно применяемых в нашей стране фентанила, морфина и промедола, интересны широко используемые за рубежом альфентанил и суфентанил. Эти средства, как и фентанил, по химической структуре являются производными анилинопиперидина. В сравнении с фентанилом альфентанил характеризуется более быстрым развитием, но и менее длительным периодом анальгезии. А для фентанила характерен выраженный анальгетический и анестетический эффект [7].

Полные агонисты m-рецепторов традиционно используются для терапии острой боли и в после операционном периоде. С этой целью с успехом может также применяться частичный агонист бупренорфин. При этом эффективность анальгезии, частота побочных эффектов аналогична препаратам из группы полных агонистов, но длительность действия больше [13]. Кроме того, бупренорфин практически не оставляет картины абстинентного синдрома. И как агонист m-опиатных рецепторов может использоваться в качестве средства терапии опиатной зависимости [2].

Основанием для совершенствования препаратов из группы агонист—антагонистов была потребность в анальгезии при дальнейшем уменьшении вероятности серьезных побочных эффектов, характерных для m-агонистов: дыхательной недостаточности, передозировки, зависимости. Хотя отличия данной группы препаратов от агонистов m-рецепторов имеются, агонист—антагонисты не смогли занять их место в терапии острой боли [2].

В настоящее время разделяют острую и хроническую боль. Международная ассоциация по изучению боли определяет хроническую боль как “... боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления” [2]. Длительно существующая боль вызывает серию изменений в организме человека, которые могут самостоятельно поддерживать болевой синдром [11]. Сейчас выделяется дисциплина, занимающаяся проблемой хронической боли, как отдельная. Это диктуется социальным запросом: увеличением количества больных с онкологическим и неонкологическим длительно существующим болевым синдромом.

Спектр возможных методов лечения хронической боли широк. При этом для таких больных из группы наркотических анальгетиков возрастает потребность в препаратах класса агонист—антагонисты (в частности в буторфаноле (стадол, дорфанол, морадол)), обладающих меньшей вероятностью тяжелых побочных эффектов, характерных для полных агонистов [9]. В этом отношении интерес представляет и часто используемый с целью терапии острой боли в послеоперационном периоде истинный опиодный агонист m-опиатных рецепторов трамал [2].

Для анестезиологии и интенсивной терапии высока потребность в полном антагонисте опиатных рецепторов налоксоне. Препарат ликвидирует все эффекты наркотических анальгетиков, включая анальгезию, седацию, угнетение дыхания, зуд, желчную колику, задержку мочи. Основным показанием для применения налоксона является купирование явлений передозировки наркотических анальгетиков в анестезиологии и неотложной токсикологии. Препарат используется также для профилактики и терапии более “мягких” побочных эффектов при использовании опиатов [4].

Налоксон обладает относительно большим сродством к m-опиатным рецепторам. Поэтому для купирования эффектов агонист—антагонистов необходимо увеличение дозы препарата [5]. Поскольку бупренорфин может связываться с m-опиатными рецепторами с такой же аффиинностью, как и налоксон, то последний может оказаться неэффективен для купирования передозировки бупренорфина [12].

Налоксон является относительно короткодействующим лекарственным средством (45–90 мин.). Поэтому его широкое распространение в анестезиологической практике в Украине, вероятно, сдерживается не только малой доступностью препарата, но и слаборазвитым мониторным контролем за состоянием пациента в послеоперационном периоде и возможностью угнетения дыхания из-за повторной “волны седации” даже после применения во время наркоза короткодействующего альфентанила. [14].

Кроме потребности налоксона для купирования передозировки наркотических анальгетиков, антагонист может быть использован в токсикологии с целью терапии передозировки угнетения ЦНС неопиодными депрессантами. Так, налоксон может способствовать восстановлению нормальной функции ЦНС у больных с передозировкой бензодиазепинов в связи с влиянием препарата на ГАМК-рецепторы, прекращением действия выделяющихся при использовании бензодиазепинов эндогенных опиатов, неспецифическим аналептическим эффектом налоксона. Антагонист может также использоваться для терапии интоксикации этиловым спиртом, поскольку ряд продуктов его превращения (изохинолины) обладают опиодноподобным действием. Налоксон обладает антагонизмом по отношению к барбитуратам, кетамину и закиси азота [7].

За рубежом широкое распространение получили новые антагонисты опиатных рецепторов — налтрексон и налмефен. Налтрексон в отличие от налоксона обладает гораздо большей длительностью эффекта (период полужизни 8–12 ч в сравнении с 0,5–1,5 ч у налоксона, однократная доза налтрексона сохраняет свой эффект в течение 24 ч). Кроме того, налтрексон в меньшей степени разрушается в печени, поэтому применяется per os. Препарат в небольшой дозе рекомендован для профилактики побочных эффектов при спинальном (эпидуральном и интратекальном) введении наркотических анальгетиков, а при увеличении дозы налтрексон может быть применен во время поддерживающей терапии отравления наркотическими анальгетиками. Новый антагонист опиатных рецепторов налмефен также обладает длительным по сравнению с налоксоном эффектом. Может использоваться как per os, так и парентерально, показания аналогичны налоксону и налтрексону [7].

К сожалению, наркотические анальгетики используются и с целью получения психического удовлетворения. Во всем мире обращает на себя внимание катастрофический рост наркомании и токсикомании, принимающий почти эпидемический характер. Постоянное увеличение потребления психотропных препаратов отмечается в первую очередь среди молодежи и подростков. Такова же тенденция и в Украине. По данным отделения интенсивной терапии острых отравлений г. Киева, частота отравления психотропными препаратами составляет 75–85% от общего числа поступивших токсикологических больных. Так, за медицинской помощью в это отделение с диагнозом отравление психотропными препаратами обратились в 1996 г. 217 больных, 1997 г. — 326, 1998 г. — 417 человек. Особое внимание обращает тот факт, что средний возраста пациентов, доставляемых в отделение острых отравлений в связи с острой интоксикацией наркотическими веществами, не превышает 27 лет. Частота отравлений различными опиоидами в структуре отравления наркотическими анальгетиками представлена в табл. 3.

Токсикологическая ситуация осложняется и целым рядом факторов. Во-первых, распространением в Украине психотропных веществ, изготовляемых кустарным способом, что затрудняет проведение клинической и лабораторной диагностики. При этом фактором, усиливающим токсическое действие суррогатного опия, является загрязнение раствора в процессе его приготовления частицами жира, волокнами ткани, растворителями, добавками, используемыми с целью усиления токсического эффекта или с целью обмана “покупателя” (тальк, мел, крахмал, сода, сахарная пудра, хинин, сульфат, силикат магния). В таких случаях клиническая картина обусловлена не только разнообразными эффектами самих наркотических анальгетиков, но и “эффектом второго соединения”.

Во-вторых, в токсикологии часто встречается отравление комбинацией психотропных препаратов, в частности “уличными наркотиками”. При этом на фоне клиники отравления опиоидами чаще всего встречаются проявления приема бензодиазепинов, атропина, димедрола, амфетаминов. Особенно тяжело протекают отравления смесями наркогенов, например при комбинации героин/кокаин (“спид-болл”). Подобная тенденция есть и за рубежом. Так, по данным центрального департамента и центра токсикологического контроля Нью-Йорка, 1996, за период 1995–1996 гг. зарегистрировано 325 случаев передозировки “уличными наркотиками”; в клинической картине отравления героином преобладали клинические эффекты скополамина, антихолинергических веществ. Последние несколько лет появляются данные об отравлениях “польским” героином, или “компотом”. Готовится наркотическое вещество в виде различных комбинаций на основе нескольких компонентов: героина, 6-МАМ.3-МАМ, морфина, ацетилкодеина, кодеина, папаверина. Такое сложное сочетание иногда дополняется бензодиазепинами или барбитуратами, что несомненно делает диагностику и лечение крайне затруднительными.

Таким образом, группа наркотических анальгетиков в современной медицине представлена достаточно большим количеством препаратов, обладающих различными механизмами взаимодействия с опиатными рецепторами. В настоящее время определились области предпочтительного клинического применения разных препаратов данной группы лекарственных соединений. Отмечаемый рост наркомании требует дополнительных социальных и медицинских мероприятий.

Таблица 3. Частота встречаемости отравлений различными опиоидами в структуре отравления наркотическими анальгетиками по данным лаборатории отделения интенсивной терапии острых отравлений г. Киева
Вещество Год регистрации
1997 1998
Морфин 55% 50%
Героин “черный” (один из вариантов “уличного” героина) 36% 45%
Трамал < 1% < 1%
Промедол < 1% < 1%
Бупренорфин < 1% < 1%
Фентанил < 1% < 1%
Кодеин < 1% < 1%
Ламотил (антидиарейный препарат) 1% 1%
Имодиум (антидиарейный препарат) 2% 1%

 

Литература

  1. Булаев В. М. Рецепторы опиатов и их лиганды // Итоги науки и техники. Фармакология. Химиотерапевтические средства.— 1982.— Т. 13.— С. 101–184.
  2. Вейн А. М., Авруцкий М. Я. Боль и обезболивание.— М.: Медицина, 1997.— 280 с.
  3. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы: Руководство.— М.: Медицина, 1977.— 352 с.
  4. Acute Pain / Ed. By G.Smith, B.G. Covino.— London: Butterworths, 1985.— 283 p.
  5. Alfille P. H., Roscow C. E. Opiod antagonists // International anesthesiology clinics.— 1991.— V. 29.— № 2.— P. 83–92.
  6. AMA drug evaluations.— 5-th ed.— Chicago, Illinois: American Medical Association, 1985.— 1885 p.
  7. Bailey P. L., Stanley T. H. Narcotic intravenous anesthetics // Anesthesia (R.D. Miller eds.).— Churchill Livingstone: New York.— 1990.— P. 367–386.
  8. Benedetti C. Acute pain: A review of its effects and therapy with systemic opioids. In Benedetti C., Chapman C. R., Giron G. (eds): Opiod Analgesia: Recent Advances in Systemic Administration. New York, Raven Press.— 1990.— P. 367–424.
  9. Bovill J. G. Pharmacokinetics of opiod agonists and antagonists // Bailliere’s clin. Anaesthesiol.— 1991.— V 5.— № 3.— P. 593–613.
  10. Buck M. L., Blummer J. L. Opioids and other analgesics. Adverse effects in the intensive care unit // Critical care clin.— 1991.— V. 7.— № 3.— P. 615–637.
  11. Cross S. A. Pathophysiology of pain // Mayo clinic proceedings.— 1994.— V. 69.— № 4.— P. 375–383
  12. Gal T.J. Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratory depression (abstract) // Anesthesiology.— 1988.— V. 69.— № 3A.— P. A.818.
  13. Hoskin P. J., Hanks G. W. Opiod agonist-antagonist drugs in acute and chronic pain states // Drugs.— 1991.— V. 41.— № 3.— Р. 326–344.
  14. Krane B. D., Kreutz J. M., Johnson D. L., Mazuzan J. E. Alfentanil and delayed respiratory depression: case studies and review // Anesth. analg.— 1990.— V.70.— № 5.— P. 557–561.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика