Логотип журнала "Провизор"








Л. В. Усенко, Е. Н. Клигуненко,
А. А. Криштафор, А. В. Царев

Перфторуглероды в биологии и медицине.
Клиническая фармакология перфторорганических соединений

Кафедра анестезиологии и интенсивной терапии Днепропетровской государственной медицинской академии

Введение

Вторая половина XX в. ознаменовалась бурным развитием химии и фармакологии, открытием новых химических соединений, среди которых особо выделяются перфторуглеродные соединения. Они обладают уникальным свойством адсорбировать и отдавать различные вещества, в том числе — кислород и углекислый газ. Первые попытки использования этого свойства перфторуглеродных соединений (ПФУС) в медицинской практике были предприняты в середине 60-х гг. S. A. Howlett и соавт. и L. Clark, F. Gollan, применивших перфторбутилтетрагидрофуран (FX-80) для оксигенирования и перфузии изолированных органов животных [1, 2]. Geyer R. P. с соавт. (1968) осуществили полную замену крови крыс эмульсией перфтортрибутиламина (ПФТБА), при этом в качестве эмульгатора использовали плюроник F-68 (сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена) [3].

В 1979 г. фирмой «Green Cross Corporation» был создан и выпущен первый коммерческий плазмозаменитель с газотранспортной функцией «Fluosol-DA», который начал широко применяться в клиниках Японии. В этом же году «Fluosol-DA» был впервые применен R. Andersen в США, а к концу 1983 г. число больных, для лечения которых применялся этот препарат, превысило 500 человек [4, 5]. В настоящее время в США проходят клинические испытания препараты на основе ПФУС: «Oxygent», «LiquiVent» (Alliance Pharm. corp., США), «Therox» (Dupont, США); «Oxyfluor» (HemoGen, США). Препарат «Oxygent» проходит заключительную фазу клинических мультицентровых исследований в США и Европе. В Китае разрешен к широкому клиническому использованию препарат «Emulsion II».

Параллельно с зарубежными исследователями активное изучение перфторуглеродных соединений проводилось и учеными Советского Союза. Основатель отечественной школы фторорганической химии — акад. И. Л. Кнунянц (1906–1990 гг.). Применение ПФУС в биологическом эксперименте, а затем и клинике связано с именем блестящего ученого Феликса Федоровича Белоярцева (1941–1985). В 1975 г. в институте сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева проф. Ф. Ф. Белоярцев впервые в стране выполнил работы по длительной внелегочной оксигенации с использованием фторуглеродных оксигенаторов и по замене газовой среды в легких на жидкий перфторуглерод — так называемое «жидкостное дыхание» [6, 7]. В 1979 г. в секторе медбиофизики Института биофизики АН СССР (дир. чл.-корр. РАН, проф. Г. Р. Иваницкий), который возглавил проф. Ф. Ф. Белоярцев, были проведены первые в стране эксперименты по перфузии сердца и почек ПФТБА [8]. В 1982 г. в этом институте был создан плазмозаменитель с газотранспортной функцией — Перфторан (ПФ), состоящий из смеси перфторметилциклогексилпиперидина (ПМЦП) и перфтодекалина (ПФД), эмульгированной проксанолом-268 (аналог плюроника F-68) [9, 10, 11, 12]. После проведения экспериментальных исследований фармкомитет МЗ СССР в 1984 г. разрешил первую, а в 1985 г. — вторую фазу клинических испытаний ПФ, в ходе которых был собран материал по применению ПФ у 234 пациентов, по 19 нозологическим единицам. Несмотря на актуальность проблемы и положительные результаты исследований, дальнейшие клинические испытания перфторана с 1985 г. были запрещены. В том же году трагически скончался профессор Ф. Ф. Белоярцев. Исследования были возобновлены лишь в 1992 г., и только с 1996 г. МЗ России перфторан был разрешен к промышленному выпуску и широкому клиническому применению.

Приоритет по изучению перфторана в Украине принадлежит кафедре анестезиологии и интенсивной терапии ДГМА (зав. чл.-корр. НАН и АМН Украины, проф. Л. В. Усенко), где в 1984 г. в эксперименте на животных впервые была обоснована целесообразность его применения при тяжелой нейротравме. В 1985 г. впервые в Украине проведены клинические испытания применения перфторана в реанимационной практике. ПФ был применен у 27 пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой и в постреанимационном периоде [13]. С 1993 г. по разрешению фармкомитета МЗ Украины на кафедре анестезиологии и интенсивной терапии ДГМА были возобновлены клинические испытания перфторана, а в июле 1999 г. перфторан был зарегистрирован и разрешен к широкому клиническому применению на всей территории Украины.

Состав и физико-химические свойства перфторуглеродных эмульсий

Уникальные свойства перфторуглеродных соединений обусловлены особенностями их молекулярного строения — основу составляет каркас из атомов углерода, внешние связи которых заняты атомами не водорода, а фтора. Низкая энергия межмолекулярных взаимодействий во фторуглеродных жидкостях обусловливает их способность растворять большие объемы газов, в том числе О2 и СО2. При этом молекулы газов не связываются с перфторуглеродами и свободно выделяются при снижении парциального давления. Этот эффект послужил отправной точкой в разработке методик клинического применения перфторуглеродов. В то же время, благодаря прочной связи между атомами углерода и фтора (116 ккал/моль) и высокой электроотрицательности атома фтора, ПФУС характеризуются высокой химической и температурной стабильностью, что обусловливает их биохимическую инертность [1, 14, 15].

Препараты на основе перфторуглеродных соединений готовят в виде субмикронных эмульсий. В качестве основного компонента используются смеси нескольких перфторуглеродов в различных соотношениях, а в качестве эмульгатора используется проксанол-268 или плюроник F-68.

Существует несколько направлений разработки препаратов ПФУС в зависимости от назначения:

  1. кардиоплегические составы для операций на открытом сердце (на основе эмульсии смеси перфтордекалина и перфтортрибутиламина);
  2. перфузионные составы для сохранения изолированных органов (на основе эмульсии перфторметилциклогексилпиперидина);
  3. плазмозамещающие составы с газотранспортной функцией (на основе эмульсии перфтордекалина и перфторметилциклогексилпиперидина);
  4. рентгенконтрастные составы для диагностики (на основе эмульсии перфтороктилбромида и перфторметилциклогексилпиперидина).

Изначально наиболее широкие исследования были развернуты в направлении поиска оптимального состава плазмозаменителя с газотранспортной функцией, что обусловило значительно большую изученность препаратов именно этой группы. В немалой степени это связано с возрастающим числом людей, отвергающих возможность переливания крови и ее компонентов по религиозным и иным причинам. Кроме того, существенное влияние на интенсификацию поиска «искусственной крови» оказал рост числа инфекционных заболеваний, передающихся парентеральным путем, особенно таких как ВИЧ и вирусный гепатит, а также трудности с заготовкой и хранением донорской крови.

Как было выявлено при экспериментальных исследованиях, эффективность перфторуглеродных эмульсий, пригодных для клинического применения, повышается, а выраженность побочных реакций снижается по мере уменьшения размера частиц эмульсии. Сравнительная характеристика величины частичек наиболее известных перфторуглеродных эмульсий представлена в таблице 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика перфторуглеродных эмульсий
Диаметр частиц (мкм) Перфторан Флюозол-ДА Флюозол-43 Ф-44Е Ф-46 Ф-66Е
< 0,1 86,5% 53% 65% 56% 66% 77%
0,1–0,2 12,6% 26% 26% 28% 31,5% 22%
0,2–0,3 0,9% 13% 6,5% 14% 2,5% 1%
> 0,3 8% 2,5% 2%
средний 0,07 0,096 0,086 0,09 0,08 0,06

Из всех приведенных в таблице препаратов лучшим соотношением размеров частиц обладает эмульсия «Перфторан» (АО НПФ «Перфторан», Россия), что подтверждается низкой частотой развития побочных эффектов при его применении.

Химический состав

Перфтордекалин 13 г
Перфторметилциклогексилпиперидин 6,5 г
Проксанол-268 4 г
Натрия хлорид 0,6 г
Глюкоза 0,2 г
Натрия гидрокарбонат 0,065 г
Калия хлорид 0,039 г
Натрия гидрофосфат 0,02 г
Магния хлорид 0,019 г
Вода до 100 мл

Свойства

Содержание ионов фтора < 10–5 М
Средний размер частиц 0,03–0,15 мкм
Осмолярность 280–340 мОсм
Вязкость 2,5 сП
рН 7,2–7,8
растворимость О2 (рО2 = 760 мм рт. ст.,t = 20°С) » 7,0 об%
растворимость СО2(рСО2 = 760 мм рт. ст., t = 20°С) » 60,0 об%

Растворимость кислорода в цельной крови зависит от уровня гемоглобина, поэтому даже при низком напряжении кислорода отмечается высокий объемный процент кислорода в крови. Растворимость кислорода в плазме значительно ниже. Она носит линейный характер и при напряжении кислорода равном 760 мм рт. ст. достигает 2–2,5 об%. Растворимость кислорода в эмульсии перфторуглеродов тоже носит линейный характер, но значительно превышает растворимость в плазме (рис. 1).

рис. 1
Рис. 1. Растворимость кислорода в различных средах

Несмотря на то, что растворимость кислорода в перфторуглеродах ниже, чем в цельной крови, газообмен в тканях значительно возрастает. Это обусловлено действием нескольких механизмов, ключевыми звеньями которых являются захват, транспортировка и высвобождение кислорода и углекислого газа частицами эмульсии перфторуглеродов.

Эмульсии, стабилизированные проксанолом, имеют ряд положительных свойств, присущих проксанолу: снижение вязкости крови за счет влияния на форменные элементы, уменьшение агрегации эритроцитов, увеличение резистентности эритроцитов к осмотическому и кислотному гемолизу, уменьшение сосудистого сопротивления, улучшение сердечного выброса, увеличение заряда на поверхности клеточных мембран. Поэтому можно сказать, что препараты этой группы представляют собой комплекс «проксанол + перфторуглероды», обладающий полифункциональным действием, обусловленным как каждым из компонентов в отдельности, так и их композицией.

Стабилизированные фосфолипидами эмульсии являются устойчивыми при + 4°С, выдерживают процедуру автоклавирования, менее реактогенны. Однако данные эмульсии характеризуются высокой концентрацией свободных ионов фтора, в 76 раз превышающих данный показатель у ПФУЭ на проксанолах (3,8 мг/л против 0,05 мг/л), что проявляется в полном подавлении роста культуры лимфобластоидных клеток человека. Кроме того, фосфолипиды не обладают выраженными мембранотропными свойствами в отличие от проксанолов, что значительно ограничивает возможности применения препаратов этой группы.

Фармакокинетика

Основная масса перфторуглеродов, введенных в организм, выводится в неизменном виде через легкие с выдыхаемым воздухом и через кожу при испарении. Проксанол-268 выводится с мочой в течение первых суток. Период полувыведения перфторуглеродов из кровеносного русла составляет около 24 часов. До полного выведения частицы эмульсии депонируются в ретикуло-эндотелиальной системе в виде гранул, исчезающих без каких-либо остаточных морфологических изменений. Полное выведение перфторуглеродов из организма происходит в течение 18–24 месяцев.

Фармакодинамика

Эмульсии перфторуглеродных соединений являются полифункциональными, что обусловлено их способностью растворять большие количества газов и высвобождать их при снижении концентрации в окружающей среде (крови, тканях и т. п.) вне зависимости от прочих условий (в отличие от гемоглобина). Благодаря газотранспортной функции препараты этой группы:

повышают кислородный транспорт крови;
обеспечивают собственную потребность эритроцитов в кислороде, вследствие чего повышается пластичность эритроцитов и улучшается кровоток и периферическая микроциркуляция;
ликвидируют гипоксию и ишемию в тканях различных органов — как в целостном организме, так и в изолированных органах;
выступают в качестве мембранопротекторов, блокаторов медленных кальциевых каналов;
увеличивают резистентность эритроцитов к осмотическому гемолизу.

Улучшение реологических свойств крови происходит не только из-за повышения пластичности эритроцитов, но и благодаря наличию проксанола. Кроме того, особенностью этих эмульсий является наличие сорбционных и диуретических свойств. При использовании препаратов ПФУЭ в качестве плазмозаменителя (при массивных кровотечениях) наблюдается их способность поддерживать объем циркулирующей крови.

Побочные эффекты и известные осложнения при применении эмульсий перфторуглеродов

Побочные эффекты при применении перфторуглеродных эмульсий могут проявляться только при их внутривенном введении и по характеру напоминают анафилактоидные. Их появление и выраженность определяются активацией системы комплемента. Они связаны с размером частиц эмульсии, несоблюдением технологии хранения, размораживания и инфузии.

Клинические побочные эффекты: покраснения кожных покровов, гиперемия лица, учащение пульса, снижение артериального давления, повышение температуры тела, появление головной боли, боли за грудиной и в поясничной области. Эти явления встречаются редко и самопроизвольно исчезают при приостановке или замедлении инфузии. Дополнительно можно ввести внутривенно десенсибилизирующие и седативные препараты в комплексе с кортикостероидами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

С большинством фармакологических препаратов перфторуглеродные эмульсии химически и фармакологически совместимы. Исключение составляют производные декстранов (полиглюкин, реополиглюкин) и оксиэтилкрахмала. Их нельзя вводить в одной системе, в одном шприце или в одном аппарате искусственного кровообращения. В то же время ПФУС совместимы с альбумином, донорской кровью и другими кровезаменителями, такими как мафусол и полиоксидин.

Основные показания к клиническому применению

Благодаря полифункциональности препаратов этой группы круг показаний для их применения не ограничивается какой-то узкой группой нозологических единиц. Так как эмульсии перфторуглеродов изначально разрабатывались как плазмозаменители, основное показание к их назначению — острая и хроническая гиповолемия (травматический, геморрагический, ожоговый и инфекционно-токсический шок). Кроме того, наличие у этих препаратов противоишемического и реологического действия позволяет использовать их при нарушениях мозгового (острое нарушение мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма, постреанимационная болезнь), коронарного (острый инфаркт миокарда) и спланхнитического кровообращения (длительные шоковые состояния, синдром системного воспалительного ответа). Препараты этой группы применяют при жировой эмболии. Противогипоксическое действие перфторуглеродов используется в трансплантологии (предварительная подготовка донора и пациента), а также при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения. Более подробно применение перфторуглеродных эмульсий в различных отраслях медицины мы предполагаем осветить в последующих статьях.

Противопоказания к применению

Перфторуглеродные эмульсии противопоказаны при гемофилиях, аллергических заболеваниях, коллагенозах. Несмотря на то, что эмульсии ПФУС не оказывают тератогенного и мутагенного действия, у беременных допустимо их применение только по жизненным показаниям.

Заключение

Обнаружение уникальных свойств перфторуглеродов открыло новые возможности для оказания медицинской помощи как при критических состояниях, так и при состояниях, не требующих интенсивной терапии. Они позволяют в большинстве случаев отказаться от трансфузии крови и ее компонентов. Использование их противоишемических и мембранопротекторных свойств позволяет предотвращать гибель клеток различных органов, определенное время находившихся в условиях неадекватного кровообращения или полного его отсутствия. С каждым годом увеличивается круг патологических состояний, при которых доказана эффективность перфторуглеродных соединений. Это связано не с очередным «увлечением» или поиском очередной «панацеи», а с тем, что эти препараты воздействуют на одни из основных патофизиологических процессов — ишемию и гипоксию.

Группе ученых, создателей Перфторана, была присуждена премия Правительства Российской Федерации 1998 г. в области науки и техники.

Литература

  1. Михайлова Л. Г. Инертные фторорганические соединения как возможные переносчики кислорода // Пробл. гематол., 7:48–51.
  2. Clarc L.C., Gollan F. (1966) Survival of mammals breathiny organic liquids equilibrated. Science.— V. 152, 3720.— 1755–1759.
  3. Geyer R.P., Monroe R.G., Tajlor K. (1968) Survival of rats having red cells totally replaced with emulsifed fluoroccarbons. Federation proceedings, 28: 384–385.
  4. Токарев Ю. Н., Кочетыгов Н. И., Германов В. А. (1981) Разработка современных проблем гематологии и трансфузиологии в США // Пробл. гематол.— № 11.— С. 56–60.
  5. Усенко Л. В., Шифрин Г. А. (1995) Интенсивная терапия при кровопотере (2-е изд.).— Киев: Здоровье.—235 с.
  6. Белоярцев Ф. Ф., Хапий Х. Х., Черников В. С., Мейтина Р. А., Курочкин В. М. (1978) Оценка возможности и адекватности газообмена при вентиляции легких жидкими средами.— № 1.— С. 49–52.
  7. Белоярцев Ф. Ф. (1980) Перфторированные углероды в биологии и медицине.— С. 5–21.
  8. Иваницкий Г. Р., Белоярцев Ф.Ф. (1983) О развитии фундаментальных и прикладных исследований по проблеме «Перфторуглероды в биологии и медицине в СССР. С: 9-39.
  9. Воробьев С. И. (1996) Перфторан — плазмозаменитель с газотранспортной функцией. ОНТИ ПНЦ РАН, Пущино, 48 с.
  10. Голубев А. М. Перфторан — плазмозаменитель с функцией транспорта кислорода // Бюл. экспер. биол.— 1998.— № 5.— С. 484–492.
  11. Мороз В. В, Крылов Н. Л., Иваницкий Г.Р., Кайдаш А. Н., Онищенко Н. А., Симаков В. А., Воробьев С. И. Применение перфторана в клинической медицине // Анестезиология и реаниматология.— 1995.— № 6.— С. 12–17.
  12. Мороз В. В. (1995) Перфторан в профилактике и лечении гипоксии критических состояний. С. 189–200.
  13. Усенко Л. В., Клигуненко Е. Н. (1990) Опыт применения перфторана при тяжелой черепно-мозговой травме (ЧМТ) и постасистолическом синдроме. В кн.: Перфторуглероды и медицина. СО АН СССР, Новосибирск, 1990.
  14. Маевский Е. И. (1980) Биологические эффекты фторуглеродов и проксанолов.— С. 76–81.
  15. Макаров К. Н., Мирзабенянц Н. С., Снегирев В. Ф., Мельниченко Б. А., Прокудин И. П., Максимов Б. Н., Яхлакова О. М., Кнунянц И. Л. (1980) Синтез и физико-химические свойства перфторамина и 1,4-диамина и замещенных циклогексанов.

Консультации по клиническому применению «Перфторана» в Украине: Кафедра анестезиологии и интенсивной терапии ДГМА. Тел. (факс): (0562) 46-04-97, e-mail: anest@dsma.dp.ua, 49600 г. Днепропетровск, Октябрьская пл., 14 ОКБ им. Мечникова





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика