Логотип журнала "Провизор"








Л. В. Львова, канд.биол.наук

Лекарство — друг, лекарство — враг

Опиоидные анальгетики дают последний шанс хотя бы на время избавиться или, в крайнем случае, притупить нестерпимую боль. Но, усмиряя боль, они часто провоцируют развитие очень неприятных побочных эффектов, в том числе и наркотической зависимости.

Сигнал SOS

Боль — ощущение неприятное и, тем не менее, весьма полезное: зачастую именно боль сигнализирует о неполадках в организме и помогает установить верный диагноз. У людей, совершенно нечувствительных к боли (к счастью, они встречаются крайне редко), порой даже самое тривиальное острое заболевание, требующее немедленного врачебного вмешательства, приводит к чрезвычайно тяжелым последствиям. За примерами далеко ходить не надо. Своевременно нераспознанное воспаление червеобразного отростка может привести к перитониту, а безболевой инфаркт — к фатальным осложнениям и даже летальному исходу.

В формировании болевого ощущения задействованы две системы: восходящая (ноцицептивная) и нисходящая (антиноцицептивная). Функции этих систем различаются. Ноцицептивная система “специализируется” на восприятии и анализировании боли, а антиноцицептивная — контролирует уровень боли. На периферическое болевое раздражение вначале реагирует спинной мозг и уже оттуда с помощью целого ряда нейромедиаторов “сигнал тревоги”, пройдя через некоторые системы ствола головного мозга, таламуса и лимбико-ретикулярной формации, поступает в кору больших полушарий. Естественно, что участие этих церебральных систем вносит психо-эмоциональную компоненту в формирование болевого ощущения. Эмоциональная окраска, как известно, вещь сугубо индивидуальная и приборов для определения ее величины не существует. А следовательно, практически невозможно объективно оценить уровень боли. Речь может идти лишь о разных порогах болевой восприимчивости.

Клинически выделяют два вида боли: острую и хроническую. В их основе лежат различные патофизиологические механизмы. Они имеют различные клинические проявления. Способы их купирования тоже различаются.

Острая боль развивается вследствие повреждения поверхностных или глубоких тканей и ее длительность определяется временем действия повреждающего фактора.

По сути, острая боль является сенсорной реакцией с последующим включением эмоционально-мотивационных, вегетативно-эндокринных и поведенческих факторов, возникающих при нарушении целостности организма.

Степень проявления такой реакции зависит от множества наследственных и приобретенных особенностей индивида. Поэтому даже при сходном местном патологическом процессе люди испытывают различные болевые ощущения.

Хроническая боль по определению международной ассоциации по изучению боли представляет собой “боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления” и длится более трех месяцев. Такое определение не отражает всего спектра различий двух типов боли. Дело в том, в отличие от острой боли хроническая боль развивается по своим собственным законам вне зависимости от заболевания или повреждающего фактора. В основе хронической боли лежат иные нейрофизиологические и биохимические механизмы. Очень часто ведущую роль в ее формировании играют психологические факторы, а не интенсивность периферического болевого раздражения.

Врачам хорошо известны хронические боли психогенного характера, при которых периферическое воздействие либо вовсе отсутствует, либо играет роль запускающего или предрасполагающего фактора, определяя локализацию боли. Такие явления наблюдаются при кардиалгии, абдоминалгии и головной боли.

Сейчас принято выделять три основных клинических признака хронической боли: длительность, монотонность и диффузность, т. е. сочетание головной боли с болью в спине, животе и т. д. Зачастую хроническая боль является единственным выражением скрытой депрессии, о которой пациент даже и не подозревает. Ничего удивительного в такой тесной связи между депрессией и болью нет, поскольку недостаточность такого небезызвестного нейромедиатора как серотонин во многом определяет и формирование депрессивного состояния, и хронического болевого ощущения, поскольку серотонин выступает в качестве одного из основных посредников в нисходящей антиноцицептивной системе, контролирующей уровень боли. Особенно много серотонинергических нейронов содержится в некоторых отделах головного мозга. Снижение уровня серотонина влечет за собой уменьшение активности антиноцицептивной системы. Это проявляется в понижении болевого порога и усилении боли. Есть сведения, что введение серотонина подавляет психо-эмоциональные проявления боли и к тому же усиливает обезболивающее действие морфина. И хоть механизм “благотворного” влияния серотонина понятен не до конца, тем не менее, агонисты трех типов серотониновых рецепторов довольно успешно используются для обезболивания.

Справедливости ради, нужно заметить, что при онкологических заболеваниях, ишемической болезни сердца, болезнях суставов и т.п. хронические боли имеют ограниченную локализацию. Депрессия в таких случаях вторична, она является реакцией на болезнь. Но и здесь так называемый синдром депрессия—боль играет далеко не последнюю роль в усугублении болевых ощущений.

Неиспользованный резерв

В последние годы особый интерес исследователей вызывают синтезируемые в организме опиоидные пептиды — энкефалины. Они контролируют болевую чувствительность, процессы обучения, памяти, аппетита, жажды, дыхания, сексуальной и локомоторной активности, регулируют деятельность нейроэндокринной и иммунной систем, участвуют в развитии и патогенезе многих психических и неврологических расстройств. Регуляторные свойства энкефалинов несомненны, а об участии пептидов в том или ином физиологическом или патологическом процессе судят по изменению уровня энкефалина в соответствующем отделе мозга или органа. В частности, увеличение концентрации энкефалинов в спинном мозге, спинномозговой жидкости и в некоторых структурах головного мозга (стриатуме, гипоталамусе, соматосенсорной коре) оказывает анальгезирующее действие. Кстати, увеличение содержания мет-энкефалина в стриатуме вызывает эйфорию, в то время как возрастание уровня этого же опиоида в таламусе и коре головного мозга индуцирует развитие прямо противоположного эффекта — дисфории.

Каким именно образом регулируется содержание самих энкефалинов не совсем понятно. По современным представлениям интенсивность метаболизма эндогенных опиоидов является одним из механизмов регуляции их уровня, полифункциональности и биологического действия. В регуляции метаболизма энкефалинов задействовано множество факторов, способных изменить гомеостаз на любом уровне — будь то клетка, ткань или организм в целом. Особо важную роль в регуляции метаболизма играют протеолитические ферменты. На сегодняшний день известны три предшественника энкефалинов: пропиомеланокортин, препроэнкефалин А (проэнкефалин) и препроэнкефалин В (продинорфин). Они синтезируются на мембраносвязанных полисомах эндоплазматического ретикулума (ЭПР). На N-конце предшественника находится набор гидрофобных аминокислот, известный под названием “сигнальная последовательность”. Благодаря этой последовательности, предшественник энкефалина легко преодолевает мембрану ЭПР. Внутри ЭПР сигнальная последовательность отщепляется от полипептидной цепи специальной пептидазой, после чего пептид приобретает характерную пространственную структуру, препятствующую его “возвращению” в цитоплазму. При воздействии медиаторов, других регуляторных пептидов или цАМФ в клетках меняется концентрация ионов кальция. Энкефалины покидают клетку и через кровяное русло или синаптическую щель мигрируют к клеткам-мишеням, где, связываясь со специфическими рецепторами, “приступают” к выполнению своих функций. В частности, взаимодействие энкефалинов с опиатными рецепторами, обнаруженными в окончаниях чувствительных волокон, нейронах задних рогов спинного мозга, ретикулярных ядрах ствола, таламуса и лимбической системы является важнейшим механизмом контроля боли. На спинальном уровне обезболивающий эффект энкефалинов обусловлен их способностью блокировать выделение из окончаний чувствительных нервов субстанции Р и тем самым препятствовать передаче болевого сигнала. Более того, существует предположение, что анальгезирующее действие чрескожной электронейростимуляции реализуется с помощью эндогенных опиатных систем.

По современным представлениям все возможные разновидности эндогенных опиоидов не образуются одновременно. Какая из трех белковых молекул подвергнется превращению в биологически активный опиоид, зависит от отдела нервной системы и набора протеолитических ферментов, присутствующих в клетке.

В инактивации энкефалинов в основном участвуют ферменты внешней клеточной мембраны и биологических жидкостей, в том числе и ангиотензинпревращающий фермент. Но качественный и количественный состав энкефалинов определяется не только набором внутриклеточных и внеклеточных ферментов. Как выяснилось, немалое значение имеет и эндогенная регуляция активности ферментов. Регуляция может осуществляться на трех уровнях функционирования организма: на уровне экспрессии структурных генов, на уровне образования активной формы фермента из неактивного предшественника и на уровне зрелого фермента. Если в первом случае изменение активности происходит за счет изменения числа молекул протеолитических ферментов, то в третьем случае при неизменном уровне ферментов меняется их активность. Ионы металлов, величина рН, нейропептиды и их предшественники, эндогенные активаторы и ингибиторы пептидной природы — каждый из этих факторов способен изменить активность зрелого фермента.

Недавно удалось обнаружить, что влияние регуляторных пептидов на активность внутривезикулярных протеолитических ферментов различается in vivo и in vitro. Это означает, что в организме существуют некие, пока еще неизвестные, эндогенные механизмы, опосредующие действие энкефалинов. Аналогичная картина наблюдалась и для внеклеточных ферментов. К примеру, in vitro активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) подавлялась лей- и мет-энкефалинами, лей-энкефалином-арг и медиаторами воспаления — брадикинином и субстанцией Р, in vivo те же энкефалины, наоборот, увеличивали его активность. По всей вероятности, это связано со способностью энкефалинов каким-то образом влиять на эндогенные активаторы или ингибиторы АПФ. К сожалению, in vivo действие медиаторов воспаления на активность ангиотензинпревращающего фермента не изучалось, хотя такое исследование крайне важно для лучшего понимания биологической сущности боли.

Любопытно, что короткоживущие энкефалины, впрочем, как и другие регуляторные пептиды, способны оказывать пролонгированное действие. Одна из наиболее интересных гипотез, объясняющих этот эффект, заключается в следующем.

Организм человека “имеет в своем распоряжении” широкий набор регуляторных пептидов, называемый регуляторным континуумом. Любой представитель континуума может индуцировать выход определенной группы других пептидов, наделенных аналогичными способностями. Другими словами, прямые эффекты того или иного пептида могут запустить целый каскад процессов образования одних и деградации других регуляторных пептидов. В итоге меняется состояние всего пептидного континуума. Причем в новом состоянии регуляторный континуум пребывает достаточно долго по сравнению с продолжительностью первичных эффектов регуляторных пептидов. Не исключено, что образование сложных регуляторных цепей не обходится без протеолитических ферментов, ведь именно им принадлежит ведущая роль и в образовании, и в деградации биологически активных пептидов.

Так что без преувеличения можно сказать, что организм имеет мощное оружие для борьбы с болью. Дело за малым — научиться его использовать.

Агонисты и антагонисты

Великий Парацельс в набалдашнике своей трости постоянно носил опий — самый эффективный анальгетик того времени. Пожалуй, с тех пор мало что изменилось. И поныне опиоидные препараты остаются самыми мощными обезболивающими средствами. Разве что из года в год растет их число и появляется новая информация о механизмах их действия.

Чаще всего опиоидные анальгетики используют при сильной боли травматического и сосудистого происхождения, в послеоперационном периоде и при неинкурабельных формах рака.

Все ныне существующие наркотические анальгетики — производные опия, полусинтетические и синтетические опиоиды — вызывают обезболивание, воздействуя, подобно эндогенным опиоидам, на специфические опиоидные рецепторы в ЦНС. Надо сказать, что из-за некоторых характерных свойств препаратов могут возникнуть весьма неприятные последствия. Их длительный прием приводит либо к нарушению конфигурации и числа рецепторов, либо к уменьшению синтеза эндогенных опиоидов. Для достижения обезболивающего эффекта приходится постепенно увеличивать дозы. Причем при возникновении устойчивости к одному препарату одновременно возникает перекрестная устойчивость и к другим опиоидам. Но, к счастью, из-за разной структуры опиоидов перекрестная устойчивость имеет неполный характер и поэтому замена анальгетика дает неплохой эффект. При этом новый опиоид рекомендуется назначать в начальной дозе, равной половине равнообезболивающей. Кроме того, существует предположение, что при повторном введении опиоидов их относительная эффективность может нарастать.

В последние годы сделаны первые шаги в изучении фармокинетики при прямом введении опиоидов (непосредственно в нервные структуры и в зоны расположения рецепторов). О детальной характеристике “поведения” препаратов говорить пока рановато, но то, что прямое введение наркотических анальгетиков во много раз увеличивает их эффективность, сомнений не вызывает.

При непрямом пути введения, в частности при внутривенном, действие препарата определяется двумя факторами: поступлением опиоидов к рецепторам (распределением) и соответствием опиоидов и рецепторов (аффинитетом связывания). Время начала действия и длительность анальгезии опиоидов коррелируют со способностью жирорастворимой ионизированной фракции этих препаратов диффундировать через мембраны, проникая в ткани, содержащие опиоидные рецепторы, и с их содержанием в крови после распределения препаратов в других тканях.

Следовательно, чем меньше препарат поглощается тканями, тем быстрее после его приема проявится анальгезирующее действие, и тем меньше оно будет длиться. Так что всегда есть выбор между быстродействием и кратковременностью действия и более долгим ожиданием более продолжительной анальгезией.

На сегодняшний день науке известны четыре типа опиоидных рецепторов — m, s, d и k, но клиническое значение имеют лишь три типа рецепторов. m-рецепторы отвечают за реализацию анальгезирующего эффекта на супраспинальном уровне, а d- и k-рецепторы — на спинальном.

Все опиоидные анальгетики по характеру взаимодействия с рецепторами принято делить на четыре группы: полные агонисты, частичные агонисты, агонист-антагонисты и антагонисты.

Широкую известность получила концепция равнообезболивающего действия. Суть этой концепции состоит в том, что при соответствующей коррекции дозирования и с учетом путей введения, физико-химических и фармакологических характеристик можно с помощью разных опиоидов добиться одинакового обезболивающего эффекта (табл.).

Анальгетические эффекты опиоидов
Опиоиды Пути введения Эквианальгетические дозы
Морфин Парентерально 10 мг
Энтерально 30 мг
Кодеин Парентерально 130 мг
Энтерально 200 мг
Оксикодон Парентерально 15 мг
Энтерально 30 мг
Леворфанол Парентерально 2 мг
Энтерально 4 мг
Гидроморфон Парентерально 1,5 мг
Энтерально 7,5 мг
Меперидин Парентерально 75 мг
Энтерально 300 мг
Метадон Парентерально 10 мг
Энтерально 20 мг
Фентанил Парентерально 100 мкг

Практически все опиоиды имеют побочные эффекты. Только у одних препаратов они выражены в большей мере, а у других — в меньшей.

К примеру, все агонисты и бупренорфин угнетают реакцию дыхательного центра в стволе мозга на повышенную концентрацию рСО2 в крови. Причем степень угнетения пропорциональна дозе опиоида, а высокие дозы полных или частичных агонистов вызывают апноэ. Но этим действие опиоидов-агонистов не ограничивается: они также подавляют и дыхательные центры в области моста и продолговатого мозга, где регулируется ритм дыхания.

Это проявляется удлинением пауз между вдохами, замедленным вдохом и появлением периодического дыхания. У агонист-антагонистов негативное влияние на дыхательные центры выражено гораздо слабее. Опиоиды способны изменять эмоциональное состояние и восприятие окружающего мира, но даже высокие дозы препаратов не вызывают потери сознания. Иногда препараты оказывают снотворное действие. Механизм реализации всех этих эффектов не совсем понятен, но предполагается, что в его реализации задействована лимбическая система.

Опиоиды могут вызывать тошноту и рвоту. Для этого в их распоряжении есть два механизма: стимуляция хеморецепторов триггерной зоны продолговатого мозга и замедление прохождения содержимого по желудочно-кишечному тракту.

Препараты из группы полных агонистов способны существенно увеличивать давление в желчных путях. У агонист-антагонистов это свойство выражено гораздо слабее.

Длительный прием наркотических анальгетиков может привести к формированию физической зависимости, которая очень ярко проявляется при отмене препаратов в виде синдрома абстиненции. Начальный период синдрома отмены сопровождается сонливостью, зевотой, потливостью, насморком, тахикардией. Схваткообразные боли в животе, тошнота и рвота достигают максимальной силы через 72 часа после отмены препарата. Характерно, что в подобных случаях восприимчивость к опиоидам сохраняется.

Физическая зависимость — далеко не худшее следствие длительного приема опиоидов. “В результате взаимодействия человеческого организма и препарата, может возникнуть психическое, а иногда и физическое состояние, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, всегда включающими внутреннее принуждение к непрерывному или периодическому приему препарата с целью испытать его действие на психику, иногда для устранения дискомфорта, вызванного отсутствием препарата”, определяемое ВОЗ как наркомания. При этом толерантность либо наблюдается, либо нет.

В группу полных агонистов входят фентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентатил, морфин, притрамил, мепиридин, промедол, просидол, кодеин, омнопон и морфин. Всем представителям этой группы в большей или меньшей мере присуща способность активировать опиоидные рецепторы, уменьшая их проницаемость для ионов натрия, и тем самым индуцировать развитие анальгетического эффекта. “Родоначальник” полных агонистов — морфин является алкалоидом опия. Свой анальгезирующий эффект морфин реализует на спинальном и супраспинальном уровнях, обладая способностью связываться с тремя типами рецепторов. Правда, на m-рецепторы препарат оказывает большее влияние, чем на k- и d- рецепторы. В больших дозах морфин устраняет нарушения сна, связанные с болевыми ощущениями. Кроме того, он оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестетических средств. Под влиянием препарата может повышаться тонус мускулатуры бронхов вплоть до развития бронхоспазма.

Структура кодеина очень похожа на структуру морфина: в его молекуле лишь одна из гидроксильных групп морфина заменена на группу — ОСН3. Лет 40 назад кодеин очень широко использовался как противокашлевое средство. Сейчас же его применяют в качестве анальгетика при умеренных болях. Активным веществом препарата является морфин, в который он превращается в печени с помощью одного их цитохромов, который отсутствует примерно у 10% людей. Любопытно, что небольшая часть морфина (около 10%) превращается в организме в кодеин.

В последние годы изучается эффективность опиоидов при невропатических болях неракового происхождения, резистентных к ненаркотическим анальгетикам, нестероидным противовоспалительным препаратам, антидепрессантам и противосудорожным средствам. Однако мнения исследователей в отношении применения опиоидов расходятся. Некоторые ученые считают, что возможности этих препаратов при невропатических болях ограничены, поскольку побочные действия проявляются раньше терапевтического эффекта. Другие же указывают на важность индивидуального подбора дозы.

Невропатические боли возникают при первичном поражении либо дисфункции периферической или центральной нервной системы. Невропатические боли принято подразделять на три типа: ноцицептивный, деафферентационный и смешанный. При ноцицептивном типе наблюдается болевая чувствительность по ходу нерва с клиническими проявлениями дисфункции нерва и клинико-рентгенологическими признаками повреждения окружающих тканей. Для деафферентационного типа характерны боли с нарушениями чувствительности участка кожи и признаками поражения соответствующего уровня центральной и периферической нервной системы при отсутствии повреждения тканей. Постгерпетические и фантомные боли тоже относятся к этой категории. И, наконец, третьему смешанному типу присущи признаки, характерные для первых двух типов невропатических болей.

Некоторые ученые склонны объяснять купирование боли опиоидами седативным воздействием препаратов. Однако результаты некоторых исследований “идут вразрез” с таким мнением. В частности, при изучении эффективности внутривенного введения фентанила — синтетического производного морфина — обнаружилось, что анальгетический эффект препарата не зависит от типа невропатической боли. Кроме того, фентанил оказывал более сильное обезболивающее действие по сравнению с диазепамом (активное плацебо) и, конечно же, по сравнению с физиологическим раствором (пассивное плацебо). А это означает, что анальгезирующий эффект опиоида нельзя свести исключительно к седативному действию.

Обезболивающее действие препаратов второй группы опиоидов — частичных агонистов — тоже реализуется при связывании с опиоидными рецепторами. Но в отличие от полных агонистов частичные агонисты слабее активируют рецепторы, а это означает, что те же дозы частичных агонистов должны оказывать более слабый обезболивающий эффект. Представителем частичных агонистов является трамадол (правда, иногда его относят к полным агонистам). Обезболивающий потенциал трамадола в три раза меньше, чем у морфина. По всей вероятности, этот препарат обладает опиоидозависимым и опиоидонезависимым действием, которое реализует через адренергические рецепторы. В пользу такого предположения свидетельствует то, что налоксон, впрочем, как и ингибиторы серотониновых рецепторов, лишь частично подавляет анальгезирующее действие препарата.

Трамадол начинает действовать через 15–30 минут после введения. Анальгезия длится от трех до пяти часов. Препарат не угнетает дыхание, но может вызывать тошноту и рвоту. Иногда при его приеме наблюдается спутанное сознание. Категорически противопоказан совместный прием трамадола со снотворными, болеутоляющими и психотропными средствами: после приема ингибиторов МАО препарат можно использовать только по прошествии двух недель.

Опиоиды из группы агонист-антагонистов за их способность связываться с опиоидными рецепторами одного типа и одновременно блокировать опиоидные рецепторы другого типа часто называют препаратами смешанного действия. Представителями этой группы являются пентазоцин, бупренорфин, буторфанол и албуфин. Агонист-антагонисты имеют целый ряд преимуществ по сравнению с агонистами. К примеру, анальгезирующий эффект бупренорфина в 500 раз сильнее, чем у морфина. К тому же этот препарат не оказывает наркотического действия. В высоких дозах бупренорфин действует как антагонист морфина.

Полный антагонист — налоксон — наделен способностью связываться со всеми типами опиоидных рецепторов, блокировать их и тем самым устранять действие агонистов. Помимо этого он оказывает антагонистическое действие на уровень эндогенных опиоидов — энкефалинов, b-эндорфинов и диморфинов, снижает артериальное давление и улучшает мозговое кровообращение. Этот препарат незаменим в лечении наркотической передозировки.

В Украине в клинической практике традиционно используются препараты первой группы — морфин, омнопон, промедол и т. п. Все они способны угнетать дыхание и моторику желудочно-кишечного тракта, вызывать, привыкание и даже наркотическую зависимость. По этой причине в последнее десятилетие в Великобритании и Германии все шире применяются препараты со смешанным типом действия, агонисты-антагонисты: пентазоцин, налбуфин, пиритрамид и т. п.

Применение наркотических анальгетиков примерно у половины больных вызывает седативный эффект. Другие побочные явления — тошнота, рвота, чувство жара, головная боль, галлюцинации и головокружения наблюдаются намного реже: всего в 5% случаев. Характерно, что способность к формированию физической зависимости в большей степени выражена у истинных опиатов, т. е. морфина и его аналогов. Препараты из группы агонистов-антагонистов значительно уступают опиатам в этом отношении.

Существует мнение, что избежать привыкания и замедлить формирование наркотической зависимости можно с помощью комбинированной терапии, в частности, совместным применением опиоидных анальгетиков и НПВП. Конечно же, опиоиды нового поколения — препараты из группы агонист-антагонистов стали довольно мощным оружием в борьбе с болью. Но “нет предела совершенству”. Работа по изобретению более эффективного оружия продолжается в нескольких направлениях. Одни ученые сосредоточили свои усилия на создании веществ, близких по физико-химическим свойствам и рецепторному спектру действия к пентазоцину, налбуфину и бутарфанолу. Другие же исследователи заняты поиском избирательных агонистов разных типов рецепторов. И уже есть первые достижения: при исследовании синтетических аналогов энкефалинов найдены соединения, обладающие высокоизбирательным действием к m- и d-рецепторам. Так что остается только ждать проверки новых лекарственных средств на практике, которая, как известно, является критерием истины.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика