Логотип журнала "Провизор"








И. Г. Березняков

Диуретики как антигипертензивные средства

Харьковская медицинская академия последипломного образования

Сложившийся в начале 90-х гг. дефицит современных научных знаний в различных отраслях медицины в последние годы был ликвидирован. Причин тому несколько. Это и активное освоение медиками Интернета, и возможность лично участвовать в крупнейших международных конгрессах, и “оживление” периодической медицинской печати, и активное продвижение новых медикаментов представителями фармацевтических компаний. Но было бы неправильным не замечать некоторые отрицательные стороны информационного бума. В частности, фармацевтические компании заинтересованы, прежде всего, в продвижении своей продукции — медикаментов по большей части новых и, следовательно, недешевых. В то же время новые знания, полученные в ходе исследований “старых” лекарственных средств, зачастую остаются на периферии внимания широких врачебных кругов.

Сказанное можно проиллюстрировать результатами исследования врачебных предпочтений при выборе, например, антигипертензивных средств. Почти каждый второй назначаемый препарат относится к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [1]. Нет слов, это — весьма эффективная и безопасная группа лекарств. Обсуждению достоинств ИАПФ в последние годы было посвящено бессчетное количество лекций, семинаров, конференций, публикаций в прессе. Однако, как свидетельствуют результаты многочисленных рандомизированных исследований, ни один из существующих классов антигипертензивных средств не позволяет добиться стойкой нормализации артериального давления (АД) более чем у 50–60% больных. Главная причина заключается в многообразии механизмов повышения АД и невозможности воздействовать на них посредством какого-либо одного класса антигипертензивных препаратов. Отсюда следуют два вывода. Во-первых, у разных больных наибольшего эффекта можно достичь с помощью разных антигипертензивных средств. Во-вторых, назначение нескольких медикаментов с неодинаковым механизмом действия даст возможность, с одной стороны, добиться нормализации АД у большего числа пациентов, с другой — снизить риск нежелательных явлений за счет уменьшения дозы каждого из выбранных препаратов.

Несмотря на столь высокую популярность ИАПФ, доказательства позитивного влияния этого класса препаратов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных артериальной гипертензией (АГ) до настоящего времени весьма немногочисленны. Более того, первые такие доказательства были получены всего 2 года тому назад (исследование CAPPP). В то же время в последние годы завершены несколько исследований, в которых изучалось влияние диуретиков и b-блокаторов на отдаленный прогноз у больных АГ. Как известно, стоимость многомесячного лечения АГ b-блокаторами в 5–8 раз, а ИАПФ — в 9–15 и более раз выше, чем при лечении диуретиками. Современное экономическое положение в Украине побуждает пристальнее присмотреться к диуретикам — недорогому и весьма эффективному классу антигипертензивных средств.

Классификация

В норме в почках реабсорбируется (т. е. повторно всасывается) более 99% (и, соответственно, экскретируется, или выводится с мочой, менее 1%) профильтровавшегося натрия. Под действием диуретиков доля экскретируемого натрия значительно увеличивается. В зависимости от выраженности натриуретического эффекта диуретики делятся на 3 группы:

1. Сильнодействующие диуретики (вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):

осмотические диуретики (маннитол, мочевина и др.; оказывают действие лишь при внутривенном введении и непригодны для длительной терапии АГ);
органические соединения ртути (в настоящее время в клинической практике не используются);
петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и др.).

2. Диуретики с умеренно выраженным натриуретическим действием (вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):

тиазиды (гидрохлоротиазид);
сульфаниламидные (тиазидоподобные) диуретики (хлорталидон, индапамид).

3. Слабодействующие диуретики (вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):

калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен)
ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) — применяются при лечении глаукомы, внутричерепной гипертензии, рефрактерного отечного синдрома, но не АГ [2].

Механизм антигипертензивного действия

В начальном периоде лечения гипотензивный эффект диуретиков обусловлен снижением сердечного выброса и объема циркулирующей крови. Через несколько месяцев наблюдается постепенная нормализация последнего, однако антигипертензивный эффект сохраняется вследствие снижения общего периферического сопротивления сосудов. Таким образом, снижение АД достигается как за счет истощения запасов хлорида натрия, так и за счет сосудистых эффектов, не связанных с величиной натриуреза.

Краткая характеристика диуретиков, применяемых для лечения АГ

В таблице 1 перечислены основные представители различных групп диуретиков, которые используются в лечении АГ. Их место в ряду антигипертензивных средств существенно различается. Для систематического лечения АГ широко используются тиазидные и сульфаниламидные диуретики. Более мощные петлевые диуретики резервируются для лечения АГ у больных с нарушенной функцией почек, а также для купирования гипертензивных кризов. Калийсберегающие диуретики не имеют самостоятельного значения в лечении АГ. Пожалуй, единственное исключение — спиронолактон, который является средством выбора в лечении АГ, вызванной повышенной секрецией альдостерона при двусторонней гиперплазии коры надпочечников, а также у больных с неоперабельной аденомой коры надпочечников. В большинстве случаев калийсберегающие диуретики применяются для профилактики и лечения гипокалиемии, вызываемой тиазидами или петлевыми диуретиками.

Таблица 1. Диуретики в лечении артериальной гипертензии
Международное название Доза, мг/сут
начальная максимальная

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Гидрохлоротиазид 12,5 50
Индапамид 1,25 5
Хлорталидон 12,5 50

Петлевые диуретики

Фуросемид 40 240
Этакриновая кислота 25 100
Калийсберегающие диуретики
Спиронолактон 25 100
Триамтерен 25 100

Единственным доступным тиазидным диуретиком в Украине является гидрохлоротиазид. Он вообще относится к наиболее изученным антигипертензивным средствам. Это — препарат-прототип, с эффектами которого сравнивают не только эффекты других диуретиков, но и препаратов иных классов антигипертензивных средств.

В исследованиях 70–80-х гг. обычно использовались высокие дозы гидрохлоротиазида (более 50 мг/сут). Клинические наблюдения позволили установить, что его эффективность почти не увеличивается с повышением дозы, зато частота и тяжесть побочных эффектов нарастают. Так, при ежедневном приеме 12,5 мг гидрохлоротиазида гипотензивный эффект будет составлять 80% от максимально возможного, а назначение 25 мг в сутки обеспечивает практически 100% максимального антигипертензивного действия. Повышение дозы выше 50 мг/сут., во всяком случае, не дает дополнительного эффекта. При комбинированной терапии даже 6,25 мг гидрохлоротиазида может оказаться вполне достаточно для контроля над АГ.

Недостаточная эффективность лечения обычными дозами гидрохлоротиазида может быть связана с имеющейся у пациента хронической почечной недостаточностью (ХПН). У больных ХПН с концентрацией креатинина в плазме выше 0,22 ммоль/л (2,5 мг/дл) эффект при назначении гидрохлоротиазида даже в высоких дозах отсутствует.

Специфической особенностью тиазидных диуретиков является уменьшение экскреции ионов кальция с мочой. Этот эффект усиливается при ограничении потребления натрия с пищей, но ослабевает при употреблении больших количеств поваренной соли. В последние годы тиазиды рекомендуются для лечения АГ у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, или снижение минеральной плотности костей, чаще встречается у женщин после наступления менопаузы, пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, при лечении глюкокортикоидами и в ряде других клинических ситуаций. Главная опасность, которую несет с собой остеопороз — наклонность к переломам костей, в том числе шейки бедренной кости. Рекомендация по первоочередному выбору гидрохлоротиазида основывается на клинических наблюдениях, свидетельствующих, что у больных АГ, леченных тиазидами, частота переломов ниже, чем в группах пациентов, получавших антигипертензивные средства других классов.

Среди сульфаниламидных (тиазидоподобных) диуретиков предпочтение чаще всего отдается хлорталидону. Во-первых, в большинстве клинических исследований использовался именно этот препарат. Во-вторых, среди других диуретиков хлорталидон выделяется сверхдлительным мочегонным эффектом, который продолжается до 24–72 часов. Это имеет большое значение в свете современных требований к оптимальным антигипертензивным средствам: однократный прием при минимальном количестве таблеток (повышается готовность больного соблюдать предписания врача); длительное действие (позволяет гарантировать защиту пациента в наиболее уязвимый промежуток времени — в утренние часы, на которые приходится возникновение сердечно-сосудистых осложнений у значительного числа пациентов); способность улучшать качество жизни (доказано в исследовании TOMHS) и др.

Особое место среди тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. В терапевтической дозе 2,5 мг/сут. диуретический эффект препарата является субклиническим. Главная особенность индапамида заключается в том, что до 80% дозы концентрируется в стенке сосуда. Таким образом, препарат оказывает прямое сосудорасширяющее действие. У больных АГ с диастолическим АД в пределах 100–110 мм рт. ст. монотерапия индапамидом эффективна приблизительно в 70% случаев, причем у 60% пациентов высокая эффективность препарата сохраняется при его длительном назначении. Для полного проявления антигипертензивного действия препарата требуется не менее 16 недель [2]. При прекращении лечения индапамидом синдром отмены отсутствует: АД несколько увеличивается, но не возвращается к исходному уровню.

В отличие от других тиазидов и тиазидоподобных диуретиков индапамид не вызывает нарушений половой функции, а его способность повышать плазменные уровни холестерина липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.

При лечении индапамидом в дозе 2,5 мг/сут. АД снижается в среднем на 16/10 мм рт. ст. Для сравнения: при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков среднее снижение АД составляет 18/11 мм рт. ст., а при лечении низкими дозами — 13/9 мм рт. ст.

По выраженности мочегонного эффекта петлевые диуретики в 3–4 раза превосходят тиазиды. Они широко применяются при лечении больных с сердечной недостаточностью. В то же время в лечении АГ петлевые диуретики используются намного реже тиазидов. Дело в том, что фуросемид и этакриновая кислота оказывают хотя и выраженный, но кратковременный эффект. В этот период времени экскреция натрия значительно возрастает. Однако, как только действие препарата заканчивается, скорость экскреции натрия быстро снижается до уровня ниже исходного. В результате при однократном применении в течение суток петлевые диуретики не увеличивают суточной экскреции натрия, а их антигипертензивное действие характеризуется транзиторностью. Поэтому они не могут рассматриваться в качестве основных антигипертензивных средств. Более того, складывается впечатление, что и при двукратном приеме фуросемида в течение суток антигипертензивное действие выражено меньше, чем при однократном применении гидрохлоротиазида.

Другими отличиями петлевых диуретиков от тиазидов являются: сохранение эффективности у больных с ХПН; увеличение диуретического эффекта при увеличении дозы; возможность внутривенного введения (фуросемид). Следует подчеркнуть, что, в отличие от тиазидов, петлевые диуретики увеличивают экскрецию кальция с мочой и, следовательно, не могут рассматриваться в качестве препаратов выбора в лечении АГ у больных с остеопорозом.

Антигипертензивный и мочегонный эффект калийсберегающих диуретиков довольно слабый (пожалуй, за исключением спиронолактона в средних и высоких дозах). Поэтому их чаще всего применяют в сочетании с другими диуретическими средствами для профилактики гипокалиемии.

Группа калийсберегающих диуретиков неоднородна по своему составу: если спиронолактон является конкурентным антагонистом альдостерона, то триамтерен взаимодействует с ферментными системами дистальных канальцев почек и не препятствует реализации функций альдостерона. Калийсберегающие диуретики не рекомендуется назначать больным ХПН, если концентрация креатинина в плазме превышает 0,22 ммоль/л (2,5 мг/дл).

Только спиронолактон в средних дозах (100 мг/сут) оказывает отчетливое антигипертензивное действие (АД снижается в среднем на 18/10 мм рт. ст.). Однако его широкое применение сдерживается частым возникновением серьезных побочных эффектов, связанных, прежде всего, с собственной гормональной активностью препарата.

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты диуретиков суммированы в таблице 2. Лечение тиазидными и сульфаниламидными диуретиками в течение месяца приводит к снижению плазменной концентрации калия в среднем на 0,7 ммоль/л. Приблизительно у одной трети больных развивается гипокалиемия, причем плазменная концентрация калия может снижаться в большей степени, чем внутриклеточная. Возникновение гипокалиемии зависит от исходной (до начала лечения) концентрации калия в плазме. Гипокалиемия диагностируется в том случае, если концентрация калия в плазме ниже 3,5 ммоль/л. У отдельных больных отмечаются мышечная слабость, судороги нижних конечностей, нарушения ритма сердца (желудочковая экстрасистолия), но в большинстве случаев какая-либо клиническая симптоматика отсутствует. Однако, несмотря на отсутствие жалоб, необходимо своевременно выявлять и устранять это осложнение. Так, в отдельных обширных исследованиях, посвященных изучению диуретиков, зафиксировано некоторое учащение случаев внезапной смерти. Этот прирост связывают с желудочковой экстрасистолией, обусловленной гипокалиемией.

Таблица 2. Побочные эффекты диуретиков
Перечень Комментарий
Гипокалиемия Тиазиды > петлевые диуретики
Гипонатриемия Петлевые диуретики > тиазиды
Гипомагнезиемия Петлевые диуретики > тиазиды
Гиперкальциурия Петлевые диуретики
Нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия Тиазиды > петлевые диуретики
Гиперурикемия Тиазиды > петлевые диуретики (индапамид — крайне редко)
Импотенция Тиазиды (индапамид — крайне редко), спиронолактон
Ототоксичность Петлевые диуретики (особенно часто — этакриновая кислота)
Гинекомастия Спиронолактон
Гиперкалиемия Калийсберегающие диуретики
Гирсутизм и дисменорея Спиронолактон

Профилактика гипокалиемии и других осложнений заключается в:

  1. назначении наименьшей эффективной дозы препарата;
  2. ограничении употребления соли до 2–2,5 г/сут. (88–132 ммоль);
  3. сочетанном применении тиазидов и калийсберегающих диуретиков;
  4. комбинации тиазидов с препаратами, подавляющими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, например, b-блокаторами, ингибиторами АПФ;
  5. диетических рекомендациях (больше употреблять продуктов, богатых калием: свежие и сушеные фрукты и овощи — абрикосы, виноград и т. д.; орехи; шоколад и др.; такие советы действительны только для больных с нормальной функцией почек);
  6. назначении препаратов хлорида калия (лучше — микрокапсулированных).

Для диуретиков (в первую очередь тиазидных) характерны следующие побочные явления: мышечная слабость, судороги в мышцах и импотенция. Метаболические нарушения: гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гиперурикемия (вплоть до обострения или возникновения подагры), нарушение углеводного обмена (в особенности при лечении тиазидами в высоких дозах), ухудшение липидного спектра плазмы (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия),— могут развиться при лечении как тиазидными, так и петлевыми диуретиками. Таким образом, перечень побочных реакций у препаратов двух этих групп мало отличается друг от друга. Основные различия сводятся к тому, что петлевые диуретики:

  1. увеличивают выведение кальция с мочой;
  2. гораздо реже вызывают гипергликемию.

Этакриновая кислота в последние годы назначается редко в связи с выраженным ототоксическим действием.

Самый характерный побочный эффект калийсберегающих диуретиков, который, собственно, является продолжением их терапевтического действия — гиперкалиемия. Риск этого осложнения значительно возрастает при сочетанном применении калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ, нестероидными противовоспалительными средствами или препаратами калия.

Спиронолактон может вызвать гинекомастию и снижение либидо у мужчин, нарушение менструаций у женщин. С другой стороны, его иногда применяют по довольно необычному показанию — для лечения гирсутизма. Прием триамтерена иногда приводит к формированию камней в почках, в связи с чем этот препарат лучше не назначать больным мочекаменной болезнью.

Роль и место диуретиков в лечении АГ

Благоприятное влияние диуретиков на смертность больных АГ доказано в контролируемых исследованиях. В 1977 году Американский объединенный комитет по вопросам выявления, диагностики и лечения АГ рекомендовал использовать тиазидные диуретики на первой ступени лечения АГ. 20 лет спустя B. Psaty et al. обобщили результаты 16 плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивалось влияние тиазидных диуретиков, хлорталидона и на течение и исходы АГ (табл. 3). Величины меньше единицы свидетельствуют о снижении вероятности того или иного события в результате медикаментозного вмешательства.

Таблица 3. Влияние диуретиков и b-блокаторов на основные исходы АГ
Исходы Относительный риск исхода
Высокие дозы диуретиков Низкие дозы диуретиков b-адреноблокаторы
Инсульт 0,49 0,66 0,71
Ишемическая болезнь сердца 0,99 0,72 0,93
Застойная сердечная недостаточность 0,17 0,58 0,58
Смертность от сердечно-сосудистых причин 0,78 0,76 0,89
Общая смертность 0,88 0,90 0,95

Примечание: высокими считали дозы гидрохлоротиазида и хлорталидона не менее 50 мг/сут.

Не меньшее значение имеет и другой факт: в отличие от b-адреноблокаторов диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных АГ как среднего, так и пожилого возраста (табл. 4, F.Messerli et al., 1998). Это особенно важно для нашей страны, поскольку, с одной стороны, именно люди старших возрастных групп составляют значительную часть больных АГ, с другой — это далеко не самая социально защищенная группа населения.

Таблица 4. Влияние диуретиков и b-адреноблокаторов на основные исходы АГ у больных пожилого возраста
Исходы Относительный риск исхода при лечении диуретиками Относительный риск исхода при лечении b-блокаторами
Цереброваскулярные осложнения 0,61 0,61
Смертность от инсульта 0,67 0,76
Ишемическая болезнь сердца 0,74 1,01
Смертность от сердечно-сосудистых причин 0,75 0,98
Общая смертность 0,86 1,05

Следует стремиться к назначению минимальных эффективных доз диуретиков. Массивная диуретическая терапия нередко вызывает чрезмерную компенсаторную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В результате под действием ангиотензина II развивается вазоконстрикция, а под влиянием альдостерона — возрастают потери калия с мочой.

Диуретики с успехом комбинируются с антигипертензивными средствами всех других классов, но наиболее эффективны в сочетании с b-блокаторами или ИАПФ.

Литература

  1. Березняков И. Г. О врачебных предпочтениях в лечении артериальной гипертензии.— Провизор.— 2000.— № 13.— С. 44–47.
  2. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Часть 2.— Москва, 2000.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика