Логотип журнала "Провизор"








Л.В. Львова, канд. биол. наук

Опасная пора

Осень — это не только пора золотистых листьев. Это еще и самая благоприятная пора для возбудителей острых вирусных респираторных заболеваний (ОВРЗ). А за ОВРЗ неотступно следуют осложнения. Одно из них — бронхит.

Внедрение болезнетворного агента

С каждым вдохом в наш организм проникает множество микроорганизмов, в том числе и патогенных. Но для развития болезни этого мало: патогены должны колонизировать облюбованные ткани, т. е. зафиксироваться в них, а затем размножиться в зоне фиксации. Задача эта не из простых, и, по выражению И. И. Мечникова, многие “вредные деятели” терпят здесь неудачу, не выдерживая натиска своих “злейших врагов” — факторов колонизационной резистентности мукоидного тракта.

Процесс колонизации начинается с адгезии, основанной на избирательном взаимодействии бактерий с эпителиоцитами и/или покрывающем их слоем слизи. Различные бактерии готовятся к адгезии по-разному. Одни при помощи нейраминидазы обнажают эпителиальные рецепторы. Другие успешно используют в своих интересах вирусиндуцированную и/или цитокининдуцированную экспрессию клеточных рецепторов либо нарушения эпителиального покрова. Третьи взаимодействуют с растворимыми белками (фибронектином, витронектином и т. п.) и с их помощью закрепляются на клеточных рецепторах.

Бактерии обладают обширным набором специальных приспособлений для фиксации. У грамотрицательных бактерий в адгезии участвуют микроворсинки (пили), белки и липосахариды наружной мембраны, у грамположительных — белки клеточной стенки, липотейхоевые кислоты, а у капсульных бактерий в адгезию включаются капсульные полисахариды.

И, тем не менее, иногда бактерии терпят неудачу, им не удается зафиксироваться на эпителии. Препятствием для адгезии может стать либо отсутствие специальных эпителиальных рецепторов, либо их оккупация невирулентными штаммами или специфическими анитителами к рецепторным белкам, либо антиадгезивные вещества, содержащиеся в секрете.

Допустим, что бактериям все же удалось закрепиться на облюбованном плацдарме и, следовательно, появились предпосылки для их размножения. Но в то же время “на сцену вышли” новые факторы колонизационной резистентности и для реализации своих потенциальных возможностей бактерии должны преодолеть их сопротивление.

Определенную опасность для “незваных гостей” представляют секреты, постоянно омывающие поверхность слизистых и содержащие биостатические и биоцидные вещества. В формирование колонизационной резистентности посильный вклад вносит и нормальная микрофлора, заселяющая ротовую полость и верхние дыхательные пути. Постоянные обитатели не только конкурируют с чужаками за места связывания, но и создают для непрошеных гостей поистине чудовищные условия: выделяют антибиотики, меняют содержание кислорода и рН, поддерживают воспаление в слизистой оболочке и повышают готовность к иммунным реакциям.

Очень важную роль в формировании колонизационной резистентности играют антитела, вырабатываемые местной лимфоидной тканью. Эти антитела, состоящие из двух J-цепей, относятся к иммуноглобулинам класса IgA. Их основная функция — помешать “вредным деятелям” закрепиться на эпителиоцитах. К “месту работы”, т. е. на поверхность слизистых оболочек антитела транспортируются с помощью специального секреторного компонента — специального белка, синтезируемого эпителиальными клетками. Некоторые бактерии “не остаются в долгу”, синтезируя протеазы, способные разрушать IgA-антитела.

Любопытно, что лимфоидная ткань (в частности, бронхиальные бляшки), ассоциированная со слизистыми оболочками, работает в своем собственном режиме. После антигенной стимуляции лимфоциты, настроенные (или, как говорят иммунологи, коммитированные) на синтез, покидают бронхиальные бляшки и, пройдя через медиастинальный лимфоузел, попадают в лимфатические сосуды и затем в кровь. Но даже попав в общую циркуляцию, лимфоциты предпочитают возвратиться к “родному очагу” — в субэпителиальную ткань слизистых оболочек. Причина столь необычного на первый взгляд явления проста — сродство лимфоцитов к адгезивным рецепторам эндотелия посткапиллярных венул, дренирующих мукоидный тракт.

По существующим представлениям слизистые оболочки обеспечивают пассивную защиту организма от инфекционного агента. В арсенале первого рубежа защиты сосредоточены факторы, присутствующие и в незараженном организме, а для их образования или активации не нужны какие-либо дополнительные реакции. Исключением, правда, является антигениндуцированный синтез “местных” антител.

В некоторых случаях бактерии с легкостью преодолевают пассивную защиту и проникают в субэпителиальную ткань. За примерами далеко ходить не надо. Зачастую после того, как “поработают” вирусы — возбудители ОВРЗ — бактерии без особых усилий “захватывают” нижние дыхательные пути и развивается бронхит. По некоторым данным чаще всего возбудителями бронхита являются пневмококки, гемофильная палочка и внутриклеточные патогены. На долю пневмококков приходится 60–70% внебольничных бронхолегочных инфекций, на долю гемофильной палочки — от 10 до 20%. А среди внутриклеточных патогенов “пальма первенства” принадлежит микоплазме.

Первыми на проникновение инфекционного агента в субэпителиальную ткань реагируют “клетки тревоги” — тучные клетки и макрофаги рыхлой соединительной ткани. Они секретируют множество специфических молекул, которые увеличивают проницаемость сосудов для плазмы и совместно с определенными плазменными компонентами вынуждают лейкоциты эмигрировать из сосудистого русла. Иными словами, в развитие воспалительной реакции вовлекаются и гуморальные факторы, и клетки.

Фагоциты, сосредоточенные в очаге воспаления, действуют по двум направлениям, одновременно участвуя в формировании местного воспаления и адаптивной (защитной) реакции. Наиболее яркий пример такой реакции — лихорадка, которая возникает при действии эндогенных пирогенов на терморегуляторные центры гипоталамуса. Синтезируя эндогенные пирогены — интерлейкины 1,6, туморонекротический фактор-альфа и т. п., фагоциты тем самым стремятся обезвредить инфекционный агент, поскольку микробы, поражающие человека, наиболее опасны при 36–37°С, т. е. при нормальной температуре тела. Помимо этого активированные фагоциты синтезируют цитокины, способствующие развитию острофазного ответа, при котором наблюдаются значительные изменения уровня некоторых плазменных белков (так называемых острофазных белков — ОФБ). Функции острофазных белков многообразны. Они блокируют протеиназы и помогают фагоцитам бороться с бактериями, способствуют свертыванию крови и репарации тканей. Именно с изменением концентрации ОФБ (в первую очередь фибриногена) связано изменение скорости оседания эритроцитов.

Основным поставщиком ОФБ являются гепатоциты. В меньшем количестве эти белки продуцируются и другими клетками, в том числе моноцитами, тканевыми макрофагами и фибробластами. Кстати, индуцировать синтез ОФБ гепатоцитами могут по меньшей мере семь цитокинов, но самыми мощными индукторами синтеза являются интерлейкины-1,6 и туморонекротический фактор-альфа. Острофазный эффект цитокинов усиливается глюкокортикоидами, которые увеличивают число цитокиновых рецепторов на гепатоцитах. В свою очередь цитокины активизируют синтез глюкокортикоидов.

Биологическое значение острофазного ответа во многом загадочно, но ученые сходятся на том, что это один из способов сохранения гомеостаза.

Не вдаваясь в подробности, можно сказать, что при инфицировании нижних дыхательных путей в борьбу с возбудителем постепенно вовлекаются все звенья иммунной системы. А при типичном развитии бронхолегочного заболевания примерно к пятнадцатым суткам полностью разворачивается каскад защитных иммунных реакций с вовлечением основных эффекторов иммунной системы — Т- и В-лимфоцитов. Иными словами, организм обладает мощными потенциальными возможностями самозащиты, но, к сожалению, не всегда может их полностью реализовать.

Из жизни лидеров

Пневмококк настолько отличается от других представителей многочисленного семейства Streptococcus, что некоторые микробиологи даже предлагают выделить его в отдельный род.

Постоянным местом обитания пневмококка, по-видимому, являются верхние дыхательные пути.

В пользу такого предположения свидетельствуют, по крайней мере, два факта. Во-первых, очень часто пневмококк выделяют из носоглотки вполне здоровых людей. А во-вторых, он совершенно не может обходиться без своего хозяина и очень быстро погибает вне организма.

Клетки пневмококков обладают любопытным свойством. Благодаря содержащимся в них специфическим ферментам — аутолизинам — они способны “саморастворяться” и выделять при этом холестеринсвязывающий цитолизин — пневмолизин. Существует предположение, что пневмолизин является фрагментом пептидогликана — пурпурогенина. Насколько верно такое допущение, сказать трудно. Зато точно известно, что пневмолизин из-за своей способности повреждать альвеолярный эпителий и сосудистый эндотелий может стать непосредственной причиной кровоизлияний (пурпуры) и обильной экссудации в альвеолярное пространство при пневмококковой пневмонии.

На сегодняшний день известно более восьмидесяти разновидностей пневмококков с различной патогенностью. Специфичность действия штамма пневмококка определяется особенностями строения капсульных полисахаридов. Причем в оценке активности воспалительных процессов особую роль играет так называемый С-полисахарид клеточной стенки. Точнее, его фосфорил-холиновый фрагмент, который соединяется с одним из острофазных белков плазмы крови и образует с ним преципитат.

По современным представлениям высокая инвазивность пневмококка в первую очередь связана с капсулой: именно капсула принимает на себя первый удар и противостоит фагоцитам и комплементу до тех пор, пока не подойдет подкрепление в виде антител. Пневмококковые гиалуронидаза и нейраминадаза, разрушая соединительную ткань, тоже способствуют (правда, в меньшей мере) расширению зоны инфицирования. Подобно другим бактериям, паразитирующим на слизистых оболочках, пневмококки имеют в своем арсенале специфическую IgA-протеазу, способную разрушать антитела, подавляющие адгезию бактерий. Но имеет ли этот фермент какое-либо значение в развитии инфекции, пока неясно.

В микробиологии бытует мнение о слабой токсикогенности пневмококков. Поэтому интоксикации, наблюдаемые при пневмококковой инфекции, обычно объясняют “самоотравлением организма” эндогенными продуктами (в частности, цитокинами активированных макрофагов), которые вырабатываются в ответ на вторжение бактерий. Однако это объяснение все же нуждается в дальнейшей проверке.

Причиной вторичных бронхопневмоний может стать и Haemophylus influenzae. Haemophylus influenzae — грамотрицательные бактерии. Они неподвижны, спор не образуют, но подобно всем грамотрицательным бактериям имеют пили. Палочка инфлюэнцы принадлежит к многочисленному содружеству условно-патогенных бактерий. Она очень быстро погибает вне организма и потому распространяется воздушно-капельным путем лишь при непосредственном контакте.

Бактерии группы Haemophylus являются анаэробами и не способны синтезировать гем, входящий в состав ферментов дыхательной цепи и их ключевого кофермента — НАД (или НАДФ). Но оба эти ростовые фактора — гемин и НАД-бактерии очень легко получают из крови.

Haemophylus influenzae “поселяется” в носовой полости и носоглотке большинства здоровых людей вскоре после рождения и до поры до времени мирно сосуществует с хозяином, нарушая “перемирие” лишь при благоприятном стечении обстоятельств. К примеру, при повреждении слизистых оболочек в результате острых вирусных заболеваний. Такой тип поведения в большей степени характерен для бескапсульных форм палочки инфлюэнцы. Причем бескапсульные формы Haemophylus influenzae нередко становятся причиной хронического бронхита. Этому способствует мутационная изменчивость иммунодоминанты белков наружной мембраны.

Болезнетворность бескапсульных разновидностей бактерий обусловлена несколькими факторами. За адгезию несут ответственность пили, за “обезвреживание” секреторных антител — IgA-протеаза. К тому же существует фактор, который подавляет мукоцилиарный транспорт в системе реснитчатого эпителия и таким образом способствует его колонизации палочкой инфлюэнцы.

Еще один наиболее распространенный возбудитель бронхита — микоплазма — представляет собой мельчайшие атипичные бактерии, лишенные жесткой клеточной оболочки. Вместо нее микоплазмы имеют трехслойную липидную мембрану, которая надежно защищает бактерии от возможных перепадов осмотического давления, а во время роста и репликации обеспечивает их морфологическую изменчивость.

Ничего общего с актиномицетами и плесневыми грибами микоплазмы не имеют, и термин “микоплазмы” (“mycos” в переводе с латыни означает “гриб”) всего-навсего отражает способность бактерий образовывать “грибоподобные” формы.

Существует много разновидностей микоплазм. Они очень широко распространены в природе и могут паразитировать где угодно: на людях, животных, птицах, насекомых и растениях. С человеком связано около десятка видов микоплазм, но микробиологи безоговорочно признают болезнетворность единственного вида — M. рneumoniae.

Очень часто инфицирование микоплазмами приводит к развитию фарингита, ринофарингита и ларингофарингита. Гораздо реже встречается первичная атипичная пневмония.

Обычный способ распространения микоплазмозной инфекции — воздушно-капельный путь. Мишенью для M. рneumoniae служат клетки реснитчатого эпителия, выстилающие респираторный тракт от начала (носовых ходов) до конца (терминальных бронхов). Причем для запуска инфекционного процесса достаточно от 10 до 100 бактерий, принадлежащих к наиболее вирулентным штаммам.

Микоплазмы настолько малы, что без труда проходят через бактериальные фильтры. Поэтому долгое время их причисляли к вирусам. Сейчас их называют мембранными паразитами, поскольку в погоне за стеролами, необходимыми для построения мембран, микоплазмы внедряются в мембраны клеток-мишеней или даже сливаются с ними. Считается, что повреждающее действие микоплазм ограничивается плазматической мембраной эпителиоцитов. Но деструктивный эффект микоплазм нельзя свести лишь к “заимствованию” стеролов. Паразитирование бактерий на клеточной мембране порождает нарушения в мембранных белках и стимулирует аномальное перекисное окисление мембранных липидов.

Повреждение плазматической мембраны имеет весьма неприятные последствия. Одно из них — “обездвиживание” ресничек — приводит к подавлению мукоцилиарного транспорта, и зачастую процесс самоочищения респираторного тракта нормализуется лишь через несколько недель после клинического выздоровления.

Магическая пуля?

В свое время основоположник химиотерапии Пауль Эрлих сравнивал антибиотики с “волшебной или магической пулей”, которая насмерть поражает бактерии, но человеку при этом не вредит. Это представление об антибиотиках было со временем откорректировано. Но обо всем по порядку.

Без преувеличения можно сказать, что число антибиотиков в наше время “растет не по дням, а по часам”. Врачу остается выбрать из них наиболее подходящий для данного случая.

Практически для всех поликлиник микробиологические исследования возбудителя бронхолегочных инфекций — недоступная роскошь. Поэтому чаще всего врачи руководствуются практическими наблюдениями. А они показывают, что в подавляющем большинстве случаев при удачном назначении препарата через 2–3 суток появляется положительная динамика. Отсутствие положительных сдвигов свидетельствует о том, что антибиотик неэффективен и его необходимо заменить.

История клинического использования бензилпенициллина насчитывает более 55 лет. И, тем не менее, он до сих пор остается эталонным антипневмококковым препаратом. Но в отношении двух других наиболее распространенных возбудителей бронхита — гемофильной палочки и микоплазмы — бензилпенициллин бессилен.

Терапевтический эффект этого препарата, как и других представителей, b-лактамных антибиотиков, основан на их способности блокировать действие транспептидаз. Без участия этих ферментов не может завершиться синтез пептидогликана — основного элемента клеточной стенки грамположительных бактерий. Кстати, с учетом этого факта совершенно понятна неэффективность бензилпенициллина в отношении гемофильной палочки и микоплазмы. Гемофильная палочка — грамотрицательная бактерия, и наружная мембрана надежно защищает пептидогликан от действия антибиотика, а микоплазмы, не имея жесткой оболочки, вообще не нуждаются в петидогликане.

Надо заметить, что b-лактамы лишь инициируют лизис грамположительных бактерий. Завершают процесс бактериальные аутолизины. Обычно эти ферменты участвуют в контролируемом расщеплении пептидогликана при делении бактериальных клеток. Антибиотики же не только блокируют синтез пептидогликана, но и каким-то образом снимают контроль с его расщепления и тем самым провоцируют саморазрушение клеточной стенки и разрыв плазматической мембраны.

Еще один представитель семейства пенициллинов — ампициллин — по сравнению с безилпенициллином имеет некоторые преимущества: его можно принимать перорально и к тому же (благодаря своей структуре) он эффективен против грамотрицательных бактерий, в том числе и гемофильной палочки. Но широкий спектр антимикробной активности имеет не только достоинства, но и недостатки. Пример тому — побочные эффекты ампициллина. Зачастую при лечении инфекций нижних дыхательных путей антибиотик поражает не только пневмококк или гемофильную палочку, но и ни в чем неповинных эширихий и анаэробов, входящих в состав нормальной микрофлоры кишечника. В итоге микроэкология желудочно-кишечного тракта нарушается и развивается дисбактериоз.

По данным компаний, изучающих российский фармацевтический рынок, ко-тримоксозол (бисептол, септрин) — самый распространенный антибактериальный препарат в домашних аптечках населения: ежегодно бисептол и его аналоги продаются на десятки миллионов долларов. Однако популярность этих антибактериальных препаратов не имеет какой-либо реальной основы, и многие врачи отказались от применения этих лекарств при лечении инфекций нижних дыхательных путей. Дело в том, что по некоторым сведениям устойчивость пневмококков к ко-тримоксозолу превышает 40% штаммов (для сравнения — у бензилпенициллина этот показатель находится в пределах 5%).

При амбулаторном лечении бронхитов широко применяются антибиотики из группы макролидов — эритромицин, спирамицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин и азитромицин.

Макролиды, в отличие от b-лактамных антибиотиков, являются бактериостатиками. Механизм их действия принципиально отличается от механизма действия пенициллинов и цефалоспоринов. Макролиды нарушают процесс синтеза бактериального белка на стадии удлинения полипептидных цепей.

Эритромицин и спирамицин известны с начала пятидесятых годов. Рокситромицин, кларитромицин и мидекамицин появились относительно недавно. Все эти препараты высоко активны против пневмококков и внутриклеточных патогенов, но малоэффективны в отношении гемофильной палочки. Самое интересное, что самый первый макролид — эритромицин обладает наибольшей активностью в отношении гемофильной палочки. В то же время эритромицин, а вернее его метаболиты, способны стимулировать рецепторы, отвечающие тонус и моторику кишечника. Иногда имитация “острого живота” бывает настолько убедительной, что больного направляют в хирургию. У новых макролидов побочное влияние на желудочно-кишечный тракт выражено намного слабее.

Особое место среди макролидов занимает азитромицин (сумамед). Он в сотни раз активнее эритромицина в отношении гемофильной палочки. А это означает, что азитромицин — единственный антибиотик, эффективный против трех основных возбудителей бронхитов и пневмоний. К тому же терапевтические концентрации препарата сохраняются в тканях еще несколько суток после приема последней дозы. Это очень удобно для больного: 3 дня приема азитромицина обеспечивают полноценные 10 дней лечения.

Высокая эффективность макролидов при респираторных инфекциях обусловлена активной диффузией препаратов в слизистую бронхов и бронхиальный секрет. Причем их концентрация в слизистой бронхов достаточно высока. Благодаря этим качествам, макролиды рассматриваются как препараты выбора при обострении хронического бронхита. В частности, по разным данным эффективность эритромицина при лечении обострений хронического бронхита колеблется от 63,4% до 77,8%. Однако использование эритромицина не приводило к нормализации иммунного статуса. При хронических бронхитах обычно снижается число лимфоцитов, нарушается баланс иммунорегуляторных клеток за счет увеличения числа Т-супрессоров и снижается фагоцитарная активность нейтрофилов. В то же время спирамицин, практически не уступая по эффективности эритромицину, улучшал (но не всегда полностью нормализовал) показатели иммунного статуса.

Как ни парадоксально, результаты микробиологического анализа по определению чувствительности бактерий к антибиотикам-макролидам малоинформативны при оценке клинической эффективности препаратов. По-видимому, это связано с тем, что макролиды способны оказывать стимулирующее действие на фагоцитирующие клетки. Поэтому вполне естественно, что клиническая активность макролидов может проявляться in vivo даже в тех случаях, когда in vitro они не активны. Как известно, каждое действие рождает противодействие: на применение антибиотиков бактерии ответили появлением новых, антибиотикоустойчивых штаммов.

С медицинской точки зрения резистентными считаются бактерии, которые нельзя обезвредить введением в инфицированный организм фармакологических доз лекарств. Какой именно способ борьбы с агрессором-антибиотиком изберут бактерии предугадать невозможно. Снижение проницаемости клеточной стенки, инактивация препарата, модификация мишени, с которой непосредственно взаимодействует антибиотик — каждый из этих эффектов может привести к формированию резистентности, передаваемой по наследству следующим поколениям бактерий.

Зачастую геном бактерий называют резервуаром элементов резистентности. И не без оснований.

Генетический аппарат прокариотов состоит из единственной хромосомы, содержащей около 3000 генов и миниатюрных ДНК-молекул — плазмид. Самые крупные плазмиды содержат не более 200 генов, но их значение в жизни бактерий огромно — плазмиды несут “гены адаптации”, позволяющие бактериям приспосабливаться к неблагоприятным условиям и выживать в экстремальных ситуациях. Многие из этих генов легко переходят с места на место (к примеру, из плазмиды в хромосому). Благодаря этой особенности “прыгающие” гены (или как их еще называют — транспозоны) очень быстро распространяются внутри популяций, видов и даже между видами.

К семейству генов адаптации принадлежат и гены резистентности к антибиотикам. Любопытно, что гены резистентности вовсе не обязаны антибиотикам своим появлением. Не исключено, что эти гены являются компонентами генетической программы бактерий. Подтверждением тому могут служить два факта. Гены устойчивости к определенному антибиотику обнаруживаются в изолятах из регионов, где данный препарат никогда не применялся, а также в штаммах, законсервированных задолго до внедрения антибиотиков. Правда, в обоих случаях их обладателями являются лишь единичные клоны, и поэтому генетики пришли к выводу, что антибиотик просто способствует отбору резистентных клонов, из которых впоследствии формируется устойчивая популяция.

Самое интересное, что все микроорганизмы, вырабатывающие антибиотики, обладают генами резистентности (в частности, у актиномицетов, вырабатывающих гликопептиды недавно удалось обнаружить гены резистентности к гликопептидам van H, van A, van X). Это приводит к весьма пессимистичному выводу: “любые антибиотики, полученные от бактерий, обречены на запрограммированное устаревание, как только эти гены с течением времени переместятся в микроорганизмы-мишени”.

Но так или иначе противостояние бактерия—антибиотик продолжается, и о полной победе какой-либо из противоборствующих сторон говорить не приходится. Взять хотя бы b-лактамные антибиотики.

Природные пенициллины не действуют на грамотрицательные бактерии и чувствительны к b-лактамазам — ферментам, разрушающим b-лактамное кольцо, неотъемлемый структурный элемент всех препаратов этой группы. Стремясь выжить, бактерии научились вырабатывать эти ферменты-разрушители b-лактамов.

b-лактамазы бывают двух типов. Грамположительные бактерии обычно продуцируют внеклеточные b-лактамазы, которые разрушают препарат еще до его контакта с бактерией. При этом сам же антибиотик и провоцирует усиленное продуцирование ферментов. Вполне естественно, что в таких случаях повышение дозировки препарата не влечет увеличения антибактериального эффекта. У грамотрицательных бактерий b-лактамазы сосредоточены в периплазме или связаны с внутренней мембраной. Их количество неизменно и не подвержено влиянию антибиотика. Поэтому повышение дозировки препарата иногда помогает преодолеть резистентность.

За счет модификации химической структуры удалось получить препараты, способные проникать в грамотрицательные бактерии через поры в наружной мембране, и препараты, устойчивые к действию b-лактамаз. Однако структурные изменения, благодаря которым возникает устойчивость к b-лактамазам, могут негативно влиять на антибактериальные и фармакологические свойства препаратов. Избежать такого эффекта помогает создание комплексных препаратов, в состав которых включают ингибиторы b-лактамаз (к примеру, клавулановую кислоту). Клавулановая кислота тоже является антибиотиком, но с очень слабой антибактериальной активностью. Обладая b-лактамным кольцом, она прекрасно взаимодействует с b-лактамазами и обычно успевает перехватить и инактивировать фермент до того, как он приступит к разрушению “истинного антибиотика”.

Таковы основные способы борьбы с устойчивостью к b-лактамам. Гораздо реже резистентность к b-лактамам связана с уменьшением проницаемости бактериальных клеток или мутациями генов, кодирующих транспептидазы.

Для защиты от макролидов бактерии прибегли к другому способу — модификации внутриклеточной мишени. Осуществляется такая модификация с помощью метилазы. При “встрече” бактерии с антибиотиком активизируется ген, расположенный в плазмиде и кодирующий этот фермент. Характерно, что для приобретения устойчивости достаточно метилирования всего двух аденин-нуклеотидов, входящих в состав рибосомальной РНК бактерий.

Однако обретение резистентности к антибиотикам не всегда бесследно проходит для самой бактерии. Микроорганизм должен “оплачивать” физиологические издержки на поддержание устойчивости. К примеру, приобретение плазмид — носителей генов резистентности — вынуждает бактерию увеличивать синтез нуклеиновых кислот и белков. Но к счастью для бактерий, в их распоряжении есть механизм, позволяющий сократить или даже избавиться от издержек на поддержание резистентности. Правда, реализуется он не сразу. Так, E. coli, содержащей плазмиду с генами устойчивости к хлорамфениколу и тетрациклину, на это понадобилось ни много ни мало, а целых 500 поколений. Только тогда издержки на носительство плазмиды были устранены, но кишечная палочка даже в отсутствии антибиотиков обладала преимуществами в конкурентной борьбе с другими бактериями, не имевшими этой плазмиды.

В штамме E. coli, устойчивом к стрептомицину, существенное уменьшение издержек по поддержанию резистентности произошло быстрее, всего через 180 поколений. При этом мутации, приведшие к устойчивости к стрептомицину, скомпенсировались другими мутациями в другом участке бактериального генома.

Поистине пророческими оказались слова Павлова о том, что, действуя на микробы, следует помнить об их интересах. А главный интерес бактерий, впрочем, как и всего живого,— выживание. Реализуя это стремление, бактерии используют самые различные способы для борьбы с антибиотиками.

И пока непонятны факторы, ответственные за формирование устойчивости, говорить о предотвращении или о контроле над резистентностью не приходится. А тем временем противостояние бактерий и антибиотиков продолжается.

Литература

  1. Дональд Э. Лоу, Джеральд Д.Райт Поддержание резистентности // Клиническая антибиотикотерапия.— 2000.— № 2.— С. 28–30
  2. Маянский А. Н. Микробиология для врачей.— Издательство НГМА, 1999.— 392 с.
  3. Антибиотикотерапия в педиатрии — выбор антибиотика на основании противомикробного спектра // http://www.rusmedserv.com/antibioroom/antibchoice.htm




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика