Логотип журнала "Провизор"








А. В. Чубенко, Т. И. Нижерадзе

Проведение маркетинговых исследований по наиболее эффективным и продаваемым препаратам за рубежом

Начало в № 1'2000

Значительный удельный вес занимают исследования в области поиска новых эффективных противоопухолевых ЛС. В онкологии появились новые методы лечения колоректального рака, рака органов дыхания, яичников и мозга, а также саркомы Капоши, связанной с ВИЧ-инфекцией. В то же время были неудачи в разработке ЛС для лечения базальной клеточной карциномы, рака мочевого пузыря и карциномы почечных клеток.

На рынок противоопухолевых лекарственных средств было выпущено ЛС с новым механизмом действия — селективный модулятор рецептора эстрогена (СМРЭ) (Evista, raloxifene, «Lilly»). Препарат предназначен для предотвращения остеопороза у женщин в постменопаузе и полностью заменит стандартную гормонозаместительную терапию, так как обладает аналогичным положительным действием на сердечно-сосудистую систему без увеличения риска появления рака молочных желез и матки. Получены предварительные данные по его противоопухолевому действию при раке молочной железы. В результате этого ЛС было утверждено в США по этому показанию, хотя в Европе все еще ведется дискуссия о возможности риска возникновения рака эндометрия и печени. В 1999 г. в Великобритании с целью прояснения этого вопроса проходили клинические испытания препарата. Ряд фирм, разрабатывающих СМРЭ, в том числе «Lilly», начали кампанию против гормонозаместительной терапии (ГЗТ), утверждая, что их подход в предупреждении остеопороза не имеет таких недостатков, как увеличение риска образования опухолей, что наблюдается при ГЗТ.

В 1998 г. было доказано, что тамоксифен предотвращает появление рака молочной железы у здоровых женщин, предрасположенных к этому заболеванию.

В 1994–95 гг. в Японии разработан один из первых ингибиторов топоизомеразы-1 иргенотекан (irgenotecan, «Daichi & Yakupt»), показавший свою эффективность при широком спектре опухолей.

Для лечения рака (а также острых сердечно-сосудистых заболеваний) разработан новый терапевтический подход — терапия моноклональными антителами (томудекс (Tomudex), «Zeneca»; герсептин (Herceptin), trastuzumab, «Roche», ритуксан (Rituxan), rituximab, «Roche»). Наиболее известным стал препарат компании «Roche» — трастузумаб (Herceptin, trastuzumab) — моноклональное антитело, действие которого направлено против HER-2-онкогена, выраженного у 20–30% женщин с прогрессирующим раком молочной железы, что представляет собой совершенно новый подход в лечении этого заболевания. Учитывая актуальность проведенных исследований препарат был утвержден в рекордные сроки: менее чем за пять месяцев после представления заявки.

Другой препарат компании «Roche» — кселода (Xeloda, capecitabine) предназначен для лечения пациентов, которые не поддавались лечению другими препаратами, был выпущен в 1998 г. на фармацевтический рынок. По характеристике специалистов этой компании, данное ЛС является «первым оральным противоопухолевым ЛС, которое активируется самой опухолью», так как оно переходит в активное состояние (в 5-фторурацил) с помощью ферментов, находящихся в большем количестве в раковых клетках, чем в здоровых тканях.

Новые клинические испытания уже известного препарата «Таксола» (Taxol, paclitaxel, «Bristol-Myers Squibb») показали, что его создание стало значительным шагом в лечении рака молочной железы на ранних этапах заболевания за последние 20 лет, что позволит сохранить жизнь десяткам тысяч женщин ежегодно. В то же время этот препарат в 1998 г. был зарегистрирован для применения по некоторым новым показаниям (в том числе рак легкого).

Достигнуты определенные успехи и в лечении рака поджелудочной железы. Первые результаты были получены по препаратам второго поколения ингибиторов топоизомеразы (компания «SuperGen»). А при клиническом испытании антиандрогенного ЛС производства «Schering-Plough» флютамида (flutamide) степень выживаемости увеличилась вдвое, что позволяет сделать вывод о стимулировании тестостероном роста опухоли. Среди новых разрабатываемых ЛС — гемцитабин (gemcitabine, «Lilly»), показавший в III фазе клинических испытаний у пациентов с раком поджелудочной железы улучшение качества жизни и увеличение ее продолжительности; касодекс (Casodex, «Zeneca») — антиандрогенное ЛС, предназначенное для лечения рака простаты.

Первый селективный цитопротектор — амифостин (Ethyol, amifostin, «Bio Science») рекомендован для уменьшения риска инфицирования после химиотерапии при раке яичников.

За последние годы поступили на рынок для продажи несколько ЛС для лечения колоректального рака. Значительный успех сопутствовал томудексу (tomudex, «Zeneca»). Это обусловлено тем, что впервые за 4 десятилетия разработано ЛС с меньшей токсичностью, лучшей эффективностью и переносимостью, чем существующий 5-фторурацил. Томудекс является ЛС «первоочередного применения» в этой области. В качестве ЛС второй очереди были рекомендованы оксалиплатин (oxaliplatin, «Sanofi») и иринотекан (irinotecan, «Pharmacia & Upjohn»).

Впервые для лечения острой промиелоцитной лейкемии применено ретиноидное соединение весаноид (vesanoid, «Roche»). До сих пор лечение этого вида лейкемии не было успешным из-за быстрого наступления смертельного исхода. Новый терапевтический подход заключается в активировании рецепторов ретиновой кислоты в клеточном ядре и запуске механизма клеточной дифференциации.

Для лечения рака яичников в продажу поступил топотекан (topotecan, «SmithKline Beecham»). Первым ЛС, внедренным по новым правилам ЕС и предназначенным для лечения рака органов дыхания, явился таксотер (Taxoter, RPR). Также для лечения рака органов дыхания был предложен летрозол (letrozole, «Ciba»). В области лечения рака органов дыхания в ближайшие годы ожидается достижение успеха благодаря открытию второго гена BRCA-2, ответственного, по имеющимся данным, за развитие до 40% наследственного рака органов дыхания.

Несколько совершенно новых ЛС для лечения рака было внедрено в 1997 году. В том числе первое химерное моноклональное антитело для лечения лимфомы по-Hodgkin ритуксан (Rituxan, rituximab, «Roche») и кармустиновый имплантант глиадел (Gliadel, «Rhone-Poulenc Rorer»), в качестве вспомогательного средства при хирургическом вмешательстве при раке мозга.

Для лечения рака молочной железы проходили клинические испытания в 1997 г. ингибиторы ароматазы: летрозол (Femara, letrozol, «Novartis») и анастрозол (Arimidex, anastrozole, «Zeneca»). Третий ингибитор ароматазы — ворозол (vorozole, Rivizol, «Janssen») выпущен на рынок в 1998 году. Вехой в области лечения лимфомы стали рекомендации по внедрению IL-2 фузионного белка онтак для лечения кожной лимфомы Т-клеток (Ontak, «Ligand») и липосомной инъекционной формы цитарабина (DepoCyt, cytarabine, «DepoTech») для терапии лимфоматоидного менингита (редкого осложнения со стороны ЦНС при лимфоме).

Необходимо отметить, что на рынке противоопухолевых средств наблюдались и неудачи. С европейского рынка были удалены препараты «Валстар» (Valstar, valrubicin, «Anthra») и вакцина от меланомы «Мелацин» (Melacin, «Ribi»). Так же неудачным было внедрение ЛС, устраняющего побочные эффекты противоопухолевого лечения (Amgen, «Amelorad»).

В последние годы большое внимание уделялось также ЛС для лечения инфекционных заболеваний. При этом особый интерес представляют ЛС для лечения ВИЧ-инфицированных больных. После постоянных неудач на протяжении многих лет еженедельно стали появляться обнадеживающие положительные результаты. Если речь шла о вступлении в век пандемии СПИДа, то теперь стали достижимы многие результаты, которые ранее считались невозможными.

Этот «пример сдвига» стал возможен благодаря новому классу ЛС — протеазным ингибиторам, которые при использовании в комбинации с уже применяемыми ингибиторами обратной транскриптазы уменьшают содержание вируса до неопределяемых уровней. В частности, разработан ряд протеазных ингибиторов — саквинавир (saquinavir, «Roche»), индинавир (indinavir, «Merck & Co»), ритонавир (ritonavir, «Abbott»), а также несколько новых ингибиторов обратной транскриптазы: невирапин (nevirapine, «Boehringer Ingelheim») и ламивудин (lamivudin, «Biochem Pharma»/«GlaxoWellcome»). Прошли клинические испытания зинтевира (zintevir, «Aronex») — ингибитора интегразы и протеазного ингибитора Tat (City of Hope University). Несколько испытаний, проведенных с комбинациями этих ЛС, показали значительное увеличение выживаемости и подтвердили наличие достоверной связи между уменьшением вирусной нагрузки и увеличением продолжительности жизни. Новый подход заключается в ударном лечении на ранних стадиях появления инфекции для поддержания содержания ВИЧ на неопределяемом уровне. Есть предположения, что при таком подходе возможно полное излечение. Однако возникают проблемы, связанные со стоимостью лечения и осложнениями при совместной терапии многими ЛС. Стоимость такого лечения доходит до 15 тыс. долл. в год, что делает его недоступным для небогатых людей, основная часть которых и страдает этим заболеванием. Даже для тех, кому доступно лечение, его схема очень сложна и включает применение около 20 различных ЛС ежедневно, что приводит к большому числу побочных эффектов.

В 1998 году появились первые тучи на горизонте разработки ингибиторов ВИЧ-протеазы. У некоторых пациентов, после их приема, развивался синдром липодистрофии, характеризующийся отложением жиров в определенных частях тела, известным как «протеазное брюшко» или «буйволиный горб». Также отмечали случаи гипергликемии. Однако последнее не повлияло на решение медиков применять эти препараты в связи с их способностью сохранять жизнь людей и из-за преимущественного преобладания пользы над риском.

Особое внимание в 1998 г. уделялось другому классу препаратов для лечения ВИЧ-инфекции — ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ). В этом плане удачным было проведение испытаний нового ННИОТ сустивы (Sustiva, efavirenz, «DuPont»). ЛС, созданное в США, имеет два основных преимущества — одноразовый прием и отсутствие влияния пищи на его биодоступность, что способствовало упрощению схемы лечения ВИЧ-инфекции.

Исследования в области ВИЧ-инфекции получили толчок с открытием второго ВИЧ-рецептора и хемокинов, блокирующих его. Это открытие может привести к созданию нового поколения ЛС или, возможно, даже к возобновлению исследований вакцины. В 1997 году в ряде фирм («Progenics», «Euroscreen», «GlaxoWellcome») началось доклиническое изучение антагонистов CCR5 рецептора.

Другим видом терапии стал нуклеозидный аналог Зиаген (Ziagen, abacavir, «GlaxoWellcome»), рекомендованный FDA для ускоренной регистрации в ноябре 1998 г. Но при применении этого ЛС у небольшого процента пациентов отмечались аллергические реакции, которые могли привести к летальному исходу.

Следует отметить, что в развивающихся странах, имеющих наибольшее распространение ВИЧ-инфекции, лечение последней остается не доступным для большинства больных. Даже обеспечение одним основным ЛС — зидовудином, который может в значительной степени снизить перинатальную трансмиссию ВИЧ-вируса, невозможно в большинстве развивающихся стран.

Вероятно, единственной реальной надеждой для развивающихся стран является создание действительно эффективной вакцины. К сожалению, в этой области делаются очень медленные шаги к достижению успеха, несмотря на то, что группа врачей в США объявила о том, что они при проведении клинических испытаний до начала 2000 года инъецируют себе ослабленную ВИЧ-вакцину.

В начале 1998 года началось первое клиническое испытание эффективности вакцины gp120 AIDSVAX (VaxGen). Для появления эффективной профилактической вакцины необходимо больше инвестиций для проведения научных исследований. Деньги, направляемые на создание вакцины, слишком малы, так как большая часть производителей сосредотачивает денежные вложения в производство уже созданных ЛС, оставляя создание новых вакцин для государственных предприятий и некоторых компаний.

То же самое можно сказать и о туберкулезе. В связи с созданием компанией «Hoehchst Marion Roussel» препарата «Прифтин» (Priftin, rifapentine), который должен приниматься дважды в неделю (по сравнению с ежедневным приемом других ЛС), появилась надежда на более эффективную терапию инфицированных. Будет ли ЛС доступно для развивающихся стран по цене, покажет время.

В 1997 году компанией «Rhone-Poulenc Rorer» был выпущен на рынок новый комбинированный препарат «Синерцид» (dalfopristin+quinupristin), который показал хорошую активность по отношению к ванкомицин-устойчивым бактериальным штаммам. На раннем этапе изучения находятся соединения — ингибиторы так называемой бактериальной двухкомпонентной системы, которая связывает сигнальную трансдукцию и механизмы генной регуляции (RW Jonson). Такие соединения, как RWJ-49815 ингибируют KinA и SpoOF компоненты этой системы.

В фирме «GlaxoWellcome» в Испании был открыт новый класс противогрибковых средств, которые ингибируют фактор 2 элонгации, ключевой момент в белковой трансляции. ЛС GM-237354 этого класса находится на последней стадии доклинического исследования, и полученные результаты многообещающи, что важно в связи с проблемой усиления устойчивости к азоловым ЛС.

Значительные достижения имеются также и в лечении инфекционных заболеваний, вызванных вирусом герпеса. Так, в 1994 году внедрен фамцикловир (famcilovir, «SmithKline Beecham»), в 1995 году — валацикловир (valaciclovir, Valtrex, «GlaxoWellcome»); последний более эффективен по сравнению с ацикловиром и фамцикловиром. Определенные успехи достигнуты при лечении рецидивирующего лабиального герпеса пенцикловиром (penciclovir) — кремом, разработанным фирмой SKB.

Значительные успехи в лечении вирусных гепатитов (В) связывают с вакциной, созданной фирмой «Medeva», успешно прошедшей III фазу клинических испытаний, и ламивудином (lamivudin, «Bichem Pharma»/«GlaxoWellcome»). Для лечения гепатитов А поступили в продажу две новых вакцины: авамикс (Avamix, Pasteur «Merieux»/MSD) и вакта (vaqta, «Merck & Co»). Несколько новых вакцин против гепатита В и некоторых других сопутствующих инфекционных заболеваний были внедрены на рынке в 1997–1998 гг., в том числе первая вакцина «SmithKline Beecham» от гепатита А/В, Twinrix Adult в Великобритании; первая вакцина против гепатита В/ Haemophilus influenzae mun b (hib) (Comvax, «Merk & Co»); инферген (Infergen, Amgen), предназначенный для комбинированного лечения с альфа-энтерфероном гепатита С.

Появилась надежда в лечении септического шока, который трудно поддается терапии. Разрабатываются два анти-TFN моноклональных антитела: CDP 571 («Bayer») и нерелимомаб (nerelimomab, «Bayer»).

В 1998 году был сделан еще один шаг в наступлении на грипп, который занимает пятое место среди всех прочих причин смертельного исхода в США и грозит не одной глобальной пандемией в будущем. На рынке сейчас вступают в борьбу две компании, представляющих свои способы лечения этого инфекционного заболевания. Компания «GlaxoWellcome» выпустила на рынок США в октябре 1998 г. ЛС занамивир — ингибитор нейраминидазы (zanamivir), а «Roche» собирается представить свой препарат GS4104 для регистрации в 1999 году. Несмотря на хорошие предварительные результаты, у занамивира есть и ряд недостатков, в том числе ингаляционный путь введения (ограничен для применения у детей и пожилых), а ЛС фирмы «Roche» можно принимать орально.

Обнадеживающе звучит информация об интраназальной вакцине от гриппа, созданной компанией Aviron,— FluMist. Она обеспечивает защитой детей даже от штаммов, которые не включены в вакцину. Однако заявка на регистрацию вакцины была отклонена из-за проблем на производстве. Скорей всего вакцина не будет внедрена на протяжении 1999–2000 гг.

Одним из наиболее интересных внедрений в 1997 г. в инфекционной области стал талидомид (thalidomide, Celgene) для лечения проказы.

За последние годы не изменилась тенденция к увеличению количества заболеваний желудочно-кишечного тракта. Ингибитор протонного насоса (ИПН), выпускаемый компанией «Astra», омепразол продолжал оставаться на мировом уровне наиболее продаваемым продуктом. Но за прошедший год на рынке появились конкуренты — генерические препараты омепразола, представленные компаниями «Andrx», «Genpharm». В 1998 году на европейский рынок был выпущен ИПН париет (Pariet, rabeprazole, «Eisai»), который был доступен до этого времени только в Японии. Компанией «Astra» был представлен препарат второго поколения ИПН перпазол, единственный изомер омепразола, обеспечивающий более быстрое исчезновение симптомов заболевания и прогнозируемое скорейшее выздоровление.

Проблема избыточного веса остается в центре внимания врачей и охарактеризована ВОЗ как эпидемиологическая. Последнее является одним из факторов, способствующих созданию нового фармацевтического рынка в этой области. Так как в мире около 100 млн людей страдают ожирением (включая 1/3 американцев), рынок может составить несколько биллионов долларов в течение ряда лет. В этом плане интерес представляет судьба сибутрамина (sibutramine, «Knoll»), получившего подтверждающее письмо из FDA, несмотря на возвращение документов из консультативного центра, так как в ряде случаев он повышал кровяное давление. Дексфенфлюрамин (Redux, dexfenfluramine, «Wyeth Ayerst»/ «Interneuron»), первое ЛС в данном направлении, выпущенное в США за последние 20 лет, пробыло на рынке в течение всего одного года и было отозвано в связи с возникновением проблем со стороны сердечных клапанов, проявившихся у 25% пациентов, принимавших этот препарат.

В области лечения ожирения сделанные в последнее время биохимические открытия привели к созданию нового поколения ЛС. По так называемому гормону насыщения, лептину, завершена II фаза клинических испытаний. Подобный подход для решения этой терапевтической задачи используется рядом компаний («Lilly», «TobaccoJapan», «Ligand»), которые занимаются поиском небольших молекул, способных переходить через барьер кровь—мозг и активизировать рецептор лептина.

Еще больший интерес вызывает нейропептид J. Известно, что при возрастании массы жировой ткани увеличиваются уровни лептина и одновременно с этим происходит падение уровней нейропептида J и уменьшение потребности в пище. Таким образом, ингибиторы нейропептида J изучаются 15 различными компаниями в качестве супрессантов аппетита. Первое ЛС из этой группы — нейроген (Neurogen, NGD) находится на клинических испытаниях.

Следующим новым подходом для лечения ожирения является увеличение сжигания жира, не уменьшая его потребления. Антагонисты адренорецепторов известны как термогенные средства и увеличивают скорость сжигания жира в жировой ткани. Два ЛС SR-58611A («Sanofi») и BMS-19449 («Bristol-Myers Squibb») находятся на клинических испытаниях: первый — на II фазе и второй — на I фазе.

В 1997–1998 годах были внедрены ЛС «Меридия» (Meridia, sibutramin, «Knoll») и «Ксеникал» (Xenical, orlistat, «Roche»). Ксеникал является ингибитором липазы, и разрешение на его внедрение ожидалось в течение двух лет из-за увеличения риска образования опухолей. Однако компания доказала, что потеря веса позволяет легче установить диагноз заболеваний, предшествующих появлению опухолей. Получилось так, что это ЛС стало самым безопасным при лечении ожирения, так как не всасывается из кишечника и действует просто уменьшая всасывание жира, поступающего с пищей, и этим предотвращает возникновение побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Другая область заболеваний обмена веществ, в которой достигнуты определенные успехи и неудачи, это — диабет. По представлению ВОЗ, количество больных диабетом возросло с 1985 по 1996 в 4 раза (30 млн — 110 млн).

В Японии разработано два новых ЛС для лечения инсулиннезависимого диабета — тиазолидинедион и троглитазон. В будущем году они будут выпущены на рынок. Для лечения инсулинзависимого диабета представлен новый рекомбинантный инсулин хyмaлог (humalog, «Lilly»). Его введение за 15 минут до еды позволяет уменьшить уровень глюкозы больше, чем при применении обычного инсулина. Внедряется на рынки многих стран также троглитазон (troglitazon, Warner-Lambert) — ЛС (для приема per os), повышающее содержание инсулина. Вместе с тем, в связи с недостаточной эффективностью на фазе клинических испытаний были отстранены торлестат (Torlestat, «Wyeth Ayerst») и алькар (Alcar, «Roche»). В отношении последнего компания заявила о продолжении его совершенствования.

Два новых ЛС для лечения диабета в конце 1997 года были выпущены на рынок. Это прандин (Prandin, repaglidin, «Novo Nordisc»), который стал первым производным бензоевой кислоты, применяемым при диабете. Японская компания «Takeda» выпустила второй «глитазон» после выпуска Sankyo пиоглитазона (Aktos, pioglitason).

Два ЛС в 1997 году находились на II фазе клинических испытаний. Тагретин (Tagretin, «Lilly»/ «Ligand») является ретионоид-Х-рецептор-селективным соединением, предназначенным для лечения диабета II типа и пимагедин (Pimagedine, «Genentech»/«Alteon») для лечения осложнений, вызванных диабетом. Два противодиабетических ЛС прошли стадии доклинического изучения. В 1998 г. в Великобритании было закончено самое большое и продолжительное исследование, когда-либо проводившееся в этой области,— «Исследование Будущего Диабета», где был использован более интенсивный подход к контролю уровня глюкозы в крови у пациентов, болеющих диабетом II типа, что способствовало уменьшению риска диабетических осложнений и ранней смертности. Были получены положительные результаты и при изучении нового поколения препаратов, предназначенных для лечения диабета II типа, некоторые из которых были выпущены на рынок в 1998 году, в том числе репаглинид (repaglinide, «Novo Nordisk»).

1998 год был удачен и для внедрения ЛС, относящихся к группе глитазона. Троглитазон (troglitazon, Warner-Lambert) имел, несмотря на токсическое воздействие на печень, наибольший рост продажи. «GlaxoWellcome» (по европейской лицензии) повторно представила документы для регистрации его в Великобритании после полученного отказа в 1997 г.

В 1998 году потерпели неудачу препараты: прамлинтид, пимагедин и эргосет компаний «Amylin», «Alteon», «Ergo Science». Их клинические испытания были остановлены из-за побочных эффектов и полученных плохих результатов.

Усилия фармацевтических компаний были сконцентрированы в новом направлении — лечении хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) (по всему миру насчитывается приблизительно 600 миллионов случаев ХОЗЛ, а в следующем десятилетии прогнозируется его трехкратное увеличение). Компаниями «Astra» и «GlaxoWellcome» разрабатываются для лечения ХОЗЛ ингаляционные лекарственные формы стероидных препаратов. Однако здесь необходимо отметить данные FDA: ингаляционные и интраназальные формы стероидов вызывают некоторое подавление роста у детей.

В 1998 году были прекращены клинические испытания ряда ЛС, в том числе OxSODrol (Biotechn. Gen. Corp.), предназначенного для лечения бронхолегочной дисплазии у новорожденных и процестеина («Boehringer Ingelheim»), предназначенного для синдрома острой дисфункции дыхательных путей.

Для лечения астмы на рынок был выпущен лейкотриеновый антагонист сингулар (Singuilar, montelukast, «Merk & Co»), который стал конкурентом акколата (Accolate, zafirlukast, «Zeneca»), ЛС, вызывающего редкий, но серьезный побочный эффект.

В 1997 году новой терапевтической областью, в которой был достигнут успех, стало лечение эректильной дисфункции. На рынок были выпущены первые эффективные ЛС для орального применения. В том числе виагра (Viagra, sildenafil, «Pfizer») и вазомакс (Vazomax, phentoamin, «Zonagen»/ «Schering-Plough»), которые имеют значительные преимущества над такими существующими методами лечения, как инъекции в половой член, применение внутриуретральных аппликаторов и вакуумных насосов. Вазомакс действует быстрее (через 15–30 мин.) по сравнению с 1-часовым периодом у виагры, но виагра эффективнее.

Резюмируя приведенный материал, мы можем задаться вопросом: что произошло в области новых фармакологических продуктов? Конечно, были сюрпризы. Это прежде всего успех Виагры, ошеломляющие результаты применения тамоксифена в предотвращении рака молочной железы, доказавшие, что уже хорошо известные ЛС имеют неограниченный потенциал. Изъятие с рынка позикора показало, что и труд, и финансовые вложения в ЛС могут оказаться напрасными.

Литература

  1. Чубенко А. В., Нижерадзе Т. И. Исследование тенденций развития фармацевтического рынка за рубежом за 1994, 1995 и 1996 г. // Провизор.— 1997.— № 24 — С. 12–15.
  2. Scrip.— 1997.— № 12.— С. 3–46.
  3. Scrip.— 1998.— № 1.— С. 18–50.
  4. Scrip.— 1998.— № 12.— С. 11–56.
  5. Scrip.— 1999.— № 1.— С. 9–48.
  6. Scrip.— 1999.— № 2.— С. 14–64.
  7. Даниленко В. С., Чубенко А. В., Нижерадзе Т. И. Анализ динамики исследований по созданию новых лекарственных средств в развитых странах//Фармакологічний вісник.— 1998.— № 2.— С. 24–36.
  8. Нижерадзе Т. И., Чубенко А. В. Анализ состояния внедрения новых лекарственных средств в развитых странах за 1998 год//Провизор.— 1999.— № 13.— С. 13–16.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика