Логотип журнала "Провизор"








В. Gerard, Н. Bleiberg, D. Van Daele, Th. Gil,
A. Hendlisz, A. Di Leo, В. Fernez, S. Brienza

Оксалиплатин в сочетании с 5-флюороурацилом и фолиновой кислотой — эффективный метод лечения пациентов с запущенной колоректальной карциномой

Отдел гастроэнтерологии, институт Жуля Борде, Брюссель, Бельгия

В исследовании принимали участие пациенты с прогрессирующей колоректальной карциномой, прошедшие лечение 5-флюороурацилом (5-FU). Курс лечения состоял из 6 приемов препарата 5-FU в сочетании с фолиновой кислотой и 3 приемов того же препарата в сочетании с оксалиплатином в течение 50 дней. Препарат 5-FU вводился по 2,6 г/м2 продолжительными инфузиями в течение суток на 1, 8, 22, 29 и 43 день на фоне предварительного внутривенного введения фолиновой кислоты (ФК) по 500 мг/м2 в течение часа.

Оксалиплатин пациентам вводили через час после введения 5-FU по 130 мг/м2 путем инфузий в течение 2 часов на 1, 22 и 43 день. Все больные (37 человек) проходили лечение в соответствии с планом. Ремиссия после первого и второго циклов лечения составила 28 и 17% соответственно, а уровень контроля роста опухоли, учитывая стабилизацию,— 55 и 28%. Средняя продолжительность ремиссии — 10 месяцев, а средняя продолжительность стабилизации — 6 месяцев. Средняя продолжительность жизни больных после начала терапии, включающей лечение оксалиплатином,— 10 месяцев (2-28+). Средняя продолжительность жизни после выявления болезни на метастатической стадии — 24 месяца (2-40+).

Побочное действие: лейкопения, диарея, утомляемость, парестезия. Комбинация 5-FU/ФК/оксалиплатин хорошо переносится организмом и является эффективным средством терапии после неудачного опыта лечения препаратом 5-FU.

Введение

Оксалиплатин (trans-1-diaminocyclohexane oxalatoplatinum) является новым производным платины с оксалатовым лигандом и 1,2-диаминоциклогексановым носителем. Механизм действия оксалиплатина во многом аналогичен действию цисплатина.

По данным доклинических исследований, выявлено несколько уникальных особенностей цитотоксического ингибирующего эффекта оксалиплатина по сравнению с цисплатином. DACH-платиновые компоненты объемнее и более гидрофобны, чем cis-диамино-платиновые компоненты, поэтому могут обладать сильным ингибирующим эффектом на синтез ДНК. Опыты показали, что ДНК-платиновые компоненты оксалиплатина обладают более высокой цитотоксической активностью, чем ДНК-платиновые компоненты цисплатина. Они блокируют как процесс репликации, так и процесс транскрипции.

Оксалиплатин обладает минимальной гематотоксичностью, не вызывает нефро- и ототоксических реакций, выпадения волос. Развитие нейротоксичности имеет дозозависимый характер. В отличие от цисплатина нейротоксичность оксалиплатина имеет как острый, так и хронический компонент. Нейротоксичность, вызываемая оксалиплатином, возникает у большинства пациентов спустя несколько часов после лечения, иногда начинаясь во время первого цикла лечения. В течение первых циклов она обычно регрессирует до следующего приема препарата. Типичные симптомы: парестезия (обычно без боли), дизестезия и судороги.

Нетипичным синдромом является ларинго-фарингальная дизестезия, обостряющаяся при простуде и вызывающая затруднение дыхания и глотания. Этот синдром можно устранить и предотвратить путем увеличения длительности инфузий.

Нейротоксичность куммулятивна и связана с величиной дозы. Если пациент будет проходить несколько циклов лечения оксалиплантином, то в перерывах между ними симптомы не исчезнут. После прекращения приема препарата усугубление нейротоксичности не отмечается, большинство пациентов чувствуют заметное ухудшение через 3–6 месяцев после прекращения лечения.

Разработка оксалиплатина была временно прекращена после второй фазы испытаний, проводимых в 1986 году, возможно, из-за нетипичной токсичности, вызванной данным препаратом. Исследования с использованием оксалиплатина (для лечения колоректального рака) как единственного препарата, вводимого короткими внутривенными инфузиями, были проведены недавно. В первой группе пациентов уровень ремиссии равнялся 27%, а во второй — 10%. При исследовании учитывался сенергизм между 5-флюороурацилом и фолиновой кислотой, а также синергизм, наблюдаемый между 5-FU и оксалиплатином, установленный в доклинических исследованиях. Большая часть исследований II фазы включала использование комбинации препарата 5-FU, ФК и оксалиплатина. Уровень ремиссии составил от 28 до 30%.

Пациенты и лечение

В данном исследовании принимали участие пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом колоректальной карциномы, усугубившейся после химиотерапии препаратом 5-FU.

Первый цикл лечения состоял из введения препарата 5-FU по 2,6 г/м2 продолжительными инфузиями с помощью инфузионного насоса в течение 24 часов на 1, 8, 22, 29, 43 и 50 день (64 день — это день следующего цикла), введения ФК внутривенно по 500 мг/м2 на 5% глюкозе в течение часа до применения 5-FU и введения оксалиплатина внутривенно по 130 мг/м2 в течение 2 часов на 5% глюкозе на 1, 22 и 43 день.

Пациенты, уже проходившие лечение инфузией 5-FU, не получали инфузий 5-FU/ФК на 8, 29 и 50 день. В случае возникновения гематотоксических явлений или диареи, введение препарата прекращалось до исчезновения вышеуказанных симптомов, а затем доза 5-FU снижалась на 10%. При токсических проявлениях III–IV степени доза 5-FU снижалась на 20%. Если уменьшение дозы требовалось более двух раз, то лечение прекращалось.

Периферическая нейропатия оценивалась по следующей шкале: 1 — симптомы наблюдались менее 7 дней; 2 — длительность симптомов была менее 21 дня; 3 — симптомы не прекращались; 4 — отмечалась функциональная недостаточность. В случае возникновения нейротоксичности III степени, доза препарата уменьшалась на 20%, а при IV степени — лечение прекращалось. Все пациенты получали профилактическое противорвотное лечение антагонистами рецептора 5-НТ3.

Измерения роста опухоли проводились в соответствии со стандартами ВОЗ. Обследование проводилось каждые 8 недель, что соответствует одному полному циклу лечения, включающему 3 приема комбинации оксалиплатин /5-FU/ФК на 1, 22 и 43 день. Ремиссия наблюдалась через 8 недель, что соответствует двум полным циклам терапии.

Результаты

С октября 1994 года по август 1996 пациенты (36 человек) прошли курс лечения по определенному графику. Одна пациентка с раком толстой кишки не была включена в программу, так как у нее обнаружены метастазы рака груди в печень. Характеристики 36 пациентов детально приведены в табл. 1.

Так как злокачественные новообразования у всех пациентов были на последних стадиях развития, все пациенты прошли предварительное лечение препаратом 5-FU. 21 пациент прошел 1 курс предварительного лечения, 12 — 2 курса и 3 пациента — 3. Четырнадцать пациентов получили большую дозу лекарственной комбинации 5-FU/ФК ± метотрексат, восемь — в качестве первой стадии терапии и шесть — когда заболевание начало прогрессировать после болюса 5-FU (быстрое внутривенное введение больших объемов раствора для получения немедленной ответной реакции). Кроме того, 9 пациентов принимали другие лекарственные препараты (иринотекан, митомицин С, карбоплатин, циклофосфамид, паклитаксел (при ошибочно поставленном диагнозе овариального рака) и батимастат в качестве первого и второго этапа терапии.

Таблица 1. Характеристика пациентов
Пациенты, задействованные в исследовании 36
Мужчины/женщины 18/18
Средний возраст (годы) 61 (34–76)
Средний показатель ECOG 1 (0-3)
Вспомогательная химиотерапия 8
Количество предварительных курсов при наличии метастазов
1 21
2 12
3 3
Локализация первичной опухоли
прямая кишка 28
толстая кишка 23
Локализация метастатической опухоли
печень 28
легкие 13
брюшинно-промежностная область 12
другое 8

Один цикл терапии и менее (1–3 приема оксалиплатина) прошли 8 пациентов, два цикла и менее (от 4 до 6 приемов оксалиплатина) — 18 пациентов, три цикла и менее (от 7 до 9 приемов оксалиплатина) — 6 пациентов и более трех циклов — 4 пациента. 14 пациентов, принимавших препарат 5-FU, прошли 3-недельную комбинированную терапию.

При первом обследовании, т. е. через 8 недель после начала лечения, наблюдалось 10 случаев частичной ремиссии и 10 случаев стабилизации процесса, включая два случая умеренно выраженной ремиссии. При повторном обследовании роста опухоли, т. е. через 16 недель, ремиссия была зафиксирована у 6 пациентов, не наблюдалась вообще у 4 пациентов и у 2 не проверялась. Объективный уровень ремиссии после первого и второго циклов лечения составил 28 и 17% соответственно, с уровнем контроля роста раковой опухоли, учитывая стабилизацию,— 55 и 28%.

Локализацией ремиссии была печень у 8 пациентов, легкие — у 4, лимфатические узлы — у 2, другие внутренние органы — у 1. Большинство пациентов прошли полный предварительный курс лечения, не включая вспомогательную терапию (табл. 2).

Таблица 2 Характеристика пациентов, у которых наблюдалась ремиссия
№ пациента Локализация ремиссии Продолжительность ремиссии (месяцы) Предварительный курс лечения
1 печень, легкое 4 1. ВД 5-FU + НД МТХ
2. 5-FU/ФК болюс
3. ВД 5-FU 24 часа
2 печень, легкое 3 1. ВД 5-FU + НД МТХ
2. 5-FU/ФК болюс
4 легкое 6 1. ВД 5-FU/ФК
2. батимастат
6 печень, легкое 10 1. 5-FU продолжительное вливание более 2 лет
9 печень, лимфатические узлы 2 1. 5-FU/ФК болюс
16 печень 7 1. 5-FU болюс (+ рентгенотерапия)
23 печень 9 1. 5-FU/ФК болюс
24 печень 12 1. 5-FU/ФК болюс + ММС через печеночную артерию
28 лимфатические узлы, другие внутренние органы 12 1. карбоплатин + эндоксан
2. таксол
3. 5-FU/ФК + МТХ
29 печень 11 1. 5-FU/ФК болюс

ВД — высокая доза
НД — низкая доза

Средняя продолжительность ремиссии составляла 10 месяцев и средняя длительность стабилизации — 6 месяцев. Средняя продолжительность жизни с момента начала оксалиплатинсодержащей терапии составила 10 месяцев. У пациентов при наличии ремиссии и стабилизации заболевания она равнялась 15 месяцам, а у пациентов, у которых болезнь прогрессировала,— 7 месяцев.

Средняя продолжительность жизни с момента выявления болезни на метастатической стадии развития — 24 месяца (2-40+). 28 месяцев она составляла в подгруппе из 28 человек, у которых не наблюдалось метастазов в печень при первой диагностике, и 17 месяцев у 18 пациентов, у которых наблюдались метастазы в печень.

Побочное действие: лейкопения, тошнота, диарея, утомляемость и парестезия. Наиболее высокие уровни токсичности в соответствии со стандартами ВОЗ приведены в таблице 3 со специальной оценочной шкалой UICC для утомляемости.

Таблица 3
степень Самые острые симптомы основных видов токсичности по стандартам ВОЗ Шкала UICC Специальная шкала
лейкоциты (%) тромбоциты (%) тошнота/ рвота (%) диарея (%) утомляе-
мость (%)
нейро-
токсичность (%)
0 19 (53%) 25 (69%) 20/29 (55/81 %) 24 (67%) 18 (50%) 6 (17%)
1 4 (11%) 8 (22%) 10/3 (28/8%) 2 (5%) 4 (11%) 21 (58%)
2 10 (28%) 0 2/2 (5/5%) 6 (17%) 14 (39%) 7 (19%)
3 2 (5%) 3 (8%) 4/2 (11/15%) 4 (11%) 0 1 (3%)
4 1 (3%) 0 0/0 0 0 1 (3%)

Лейкопения III–IV степени наблюдалась у трех пациентов, сопровождающаяся лихорадкой нейтропения — у двух и септицемия — у одного. Тошнота была выраженной у 4 пациентов (11%) и рвота у 2 (6%).

Диарея возникла у 12 пациентов, но острой (III степени) была лишь у четверых (11%), что, скорее всего, можно объяснить сочетанной токсичностью 5-FU/ФК и оксалиплатина. Умеренная утомляемость наблюдалась у 14 пациентов. Периферическая нейропатия III степени наблюдалась у одного пациента и у одного пациента — IV степени, что повлекло за собой прекращение лечения после 9 приемов оксалиплатина, составляющих общую дозу, равную 2160 мг. Через короткий промежуток после инфузий оксалиплатина у одного пациента возникла ларинго-фарингеальная дизестезия с цианозом, возникающим через несколько секунд каждый раз после вдыхания холодного воздуха. Эти симптомы прекращались в теплом помещении.

Другими видами токсичности, имевшими место, были дисгевзия у двух пациентов, стоматит у одного пациента и аллергическая реакция у одного пациента после восьмой инфузии. У пациента наблюдались прилив крови к лицу, головная боль и кожные высыпания по всему телу. Лечение прервали, так как аллергическая реакция не прекращалась даже при лечении кортикостероидами.

Обсуждение

Колоректальный рак длительное время считался заболеванием, не поддающимся химиотерапии. В конце 80-х годов комбинация препарата 5-FU и фолиновой кислоты повысила длительность ремиссии и продолжительность жизни.

Средняя продолжительность жизни пациентов, находящихся на поддерживающем лечении,— 6 месяцев. Средняя продолжительность жизни пациентов, проходящих курс лечения с использованием препарата 5-FU, составляет около 12 месяцев. Длительные инфузии 5-FU могут давать более высокие результаты по сравнению с болюсным режимом введения. Сравнительные данные о двух способах воздействия недостаточны и требуют дальнейшего изучения. Курс лечения по второй схеме был плохо изучен. Было выяснено, что болюсный и инфузионный способы применения 5-FU являются двумя разными видами лекарственных препаратов. Это способствовало применению флюороурацила длительными инфузиями после болюсного применения того препарата, который способствовал прогрессированию заболевания. Уровень ремиссии при этом способе применения составил 9%.

После неудачи с длительными инфузиями от болюсного применения положительных результатов не ожидалось. У пациентов, прошедших ранее 2 курса лечения с использованием 5-FU, не наблюдалось улучшения после второй схемы химиотерапии, был ли это болюс 5-FU/ФК после высокой дозы 5-FU/ФК ± МТХ или высокая доза 5-FU/ФК после болюса 5-FU/ФК. Позже использовали препарат СРТ-11 для лечения 455 пациентов с прогрессирующей болезнью после предварительной терапии препаратом 5-FU. Общий уровень ремиссии составил 13%, а у 34% наблюдалась стабилизация состояния, что привело к продлению жизни и свидетельствовало о реальных успехах в лечении.

Применение оксалиплатина отдельно во второй схеме лечения не эффективно (уровень ремиссии — 10%). При сочетании с 5-FU уровень ремиссии составил 30–50%.

Необходимо отметить тот факт, что если у пациентов, прошедших полный курс лечения с использованием 5-FU, болезнь продолжает прогрессировать, это не означает, что другой вид лечения будет не эффективен. Наибольший эффект достигается при сочетании оксалиплатина и 5-FU. У пациентов, безуспешно прошедших терапию высокой дозой 5-FU, наблюдалась при лечении данной комбинацией положительная реакция.

Достигнутый нами уровень контроля роста опухоли, равный 28%, необычен для второй и третьей схем терапии. Если ремиссия рассматривается обычно как критерий активности колоректальной раковой опухоли, само по себе стабильное заболевание не рассматривалось как таковое. При развитой раковой опухоли грудной клетки, наилучшая ремиссия считается достигнутой, если продолжительность прогрессии и продолжительность жизни не очень отличаются от той, которая характерна для пациентов с частичной ремиссией. Данная ситуация может быть сравнима с только с ситуацией, возникающей при колоректальном раке. В обследовании, в котором принимало участие 324 пациента, страдающих колоректальным раком, средняя продолжительность жизни при полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (ЧР), отсутствии изменений (ОИ) и прогрессировании заболевания (ПЗ) составляла 21, 15, 12 и 4 месяца соответственно.

Средняя продолжительность лечения наших пациентов с момента начала лечения комбинацией препаратов 5-FU/оксалиплатин составляет 10 месяцев, а если наблюдается ремиссия или стабилизация процесса, то 15 месяцев, и 7 месяцев у тех пациентов, у которых болезнь продолжает прогрессировать. Несмотря на то, что все пациенты ранее прошли полный курс лечения и что у половины из них наблюдались синхронные печеночные метастазы, средняя продолжительность жизни с момента выявления заболевания метастатической стадии составляла 24 месяца. Это намного превышает уровень при лечении только препаратом 5-FU. В доказательство того, что вторая схема лечения действительно эффективна, необходимо провести исследование слепым методом по сравнению с наиболее эффективными методами поддерживающего лечения.

Выводы

Сочетание препаратов для инфузионного применения 5-FU/ФК/оксалиплатен является безопасной и многообещающей альтернативой для пациентов, страдающих колоректальной карциномой и имеющих безуспешный опыт лечения с использованием препарата 5-FU.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика