Логотип журнала "Провизор"








Л. В. Львова,
канд. биол. наук

Разделяй и властвуй!

Они могут возникать практически в любом органе. Они могут иметь различные гистологические особенности и клинические проявления. И все-таки они образуют единую группу — группу лимфопролиферативных заболеваний…

Вместо предисловия

«Сотворение лимфоцитов, известное в науке под названием лимфопоэз,— жестко запрограммированный процесс. Он начинается в костном мозге, постоянно поставляющем иммунной системе «прародителей»’ ее важнейшие эффекторы — В- и Т-лимфоциты. Здесь, в костном мозге, стволовая клетка делится, образуя две новые клетки. Одна из них в процессе дифференцировки превращается в общего предшественника лимфоцитов, из которого впоследствии образуются предшественник В-лимфоцитов и предшественник Т-лимфоцитов. В дальнейшем события развиваются уже в других органах (правда, окончательное созревание В-лимфоцитов происходит в костном мозге). Так что формирование лимфоцита — процесс многоэтапный и довольно сложный. А как показывает практика, сбой программы на каком-либо его этапе может вызвать нарушения дифференцировки и в конечном итоге привести к развитию самых различных лимфопролиферативных заболеваний. Причины нарушения дифференцировки клеток и механизмы развития патологических изменений, к сожалению, не совсем ясны. Зато точно известно, что клинические проявления и прогноз заболевания во многом зависит от стадии дифференцировки клеток, образующих опухоль и от места локализации первичной опухоли. Все эти факты и создали базу для действующей ныне Евро-Американской классификации лимфопролиферативных заболеваний. По месту первичного возникновения эти заболевания делятся на две группы. Одну группу образуют лейкозы — заболевания, первично возникающие в костном мозге. Другая группа объединяет лимфомы — опухоли, первично возникающие в лимфоидных тканях, находящихся вне костного мозга. Впрочем, «лимфомой» называют только первичную опухоль лимфатических узлов. Во всех остальных случаях к термину «лимфома» обязательно добавляют название органа, в котором возникает первичная опухоль. Очень часто у больных лимфомой с течением времени опухолевые клетки из первичного очага «колонизируют» костный мозг. В таких случаях говорят о «лимфоме с лейкемизацией».

И в ту, и в другую группу входит достаточно много заболеваний, и классифицируются они на основании характерных морфологических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических признаков.

Просто лимфомы…

… или, как их еще называют, неходжкинские лимфомы представляют собой весьма разнородную группу В- и Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Одни из них имеют достаточно благополучный прогноз (выживаемость 10-20 лет), другие, мягко выражаясь,— не очень (выживаемость не превышает одного года). Этиология «лимфом» не спешит раскрывать свои тайны, хотя гематологи и продолжают изучать влияние традиционных для неопластических заболеваний этиологических факторов — ионизирующего излучения, химических канцерогенов и неблагоприятных условий внешней среды. Правда, в некоторых случаях наблюдается явная взаимосвязь между воздействием вируса и опухолевым ростом. Но и здесь не все так просто, как хотелось бы.

История эта началась давно. В 1964 году у больного из Африки, страдающего лимфомой Беркитта, был обнаружен ДНК-содержащий вирус Эпштейна—Барр. Впоследствии выяснилось, что 95% детей с эндемической африканской лимфомой Беркитта инфицированы этим вирусом.

Вирус Эпштейна—Барр, как и другие герпес-вирусы, имеет одну интересную особенность: поражая клетку-мишень, он не убивает, а просто вынуждает ее размножаться по предложенной им же, программе и тем самым провоцирует развитие опухоли. Предполагается, что происходит это следующим образом. В роли клеток-мишеней для вируса Эпштейна—Барр выступают В-лимфоциты. На поверхностной мембране В-лимфоцита вирус специфически связывается с рецептором — гликопротеином CD-21, который одновременно служит рецептором определенного компонента комплемента. Результатом такого связывания является начальная поликлональная стимуляция деления клеток, ответственная в какой-то мере за увеличение экспрессии рецептора В-клеточного ростового фактора. Помимо этого, некоторые инфицированные В-лимфоциты приобретают способность к непрерывному размножению, а возможно, и к злокачественному перерождению. Когда иммунная система функционирует нормально, Т-лимфоциты могут дать достойный отпор и воспрепятствовать пролиферации В-лимфоцитов, способных к злокачественному перерождению. Наглядная модель такого хода событий — мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна—Барр. При нарушении иммунного ответа ситуация складывается иначе. По наблюдениям ученых вирус Эпштейна—Барр вызывает развитие лимфомы у мужчин, «получивших в наследство» от родителей сцепленный с Х-хромосомой генетический дефект. Именно благодаря этому дефекту (который является причиной иммунодефицита) инфицирование вирусом Эпштейна—Барр и приводит к развитию лимфомы.

Итак, более углубленное изучение вопроса внесло свои коррективы и сегодня уже не вызывает сомнений, что вирус сам по себе не является причиной возникновения лимфомы. На самом деле для развития опухоли необходимо сочетание, по крайней мере, двух неблагоприятных факторов.

Надо заметить, что этиология лимфом — не единственная проблема, требующая разрешения. Не меньше усилий исследователи затрачивают на изучение механизмов патогенеза. Но, к сожалению, и здесь пока еще рано говорить о полном понимании вопроса.

Важная роль в развитии заболевания отводится онкогенам. В частности, протоонкоген c-mys выполняет функции регулятора клеточного деления: экспрессия c-mys стимулирует переход лимфоцитов из состояния покоя в последующие фазы деления, прекращение экспрессии гена способствует возвращению клеток в состояние покоя. Неконтролируемая же экспрессия c-mys, по-видимому, должна воспрепятствовать выходу клеток из цикла и превратить размножение лимфоцитов в непрерывный процесс. Именно так все и происходит при В-лимфопролиферативных заболеваниях, когда в результате хромосомных перестроек ген c-mys начинает усиленно работать, продуцируя в огромных количествах весьма специфический белок. Этот белок при взаимодействии с рецепторами лимфоцитов «передает им приказ» о начале деления. К примеру, при лимфоме Беркетта 14-я и 8-я хромосома «обмениваются» генетическим материалом, и ген c-mys, перемещаясь со своего обычного места, располагается рядом с геном, кодирующим м-цепь иммуноглобулинов. Предполагают, что это соседство вызывает поломку механизмов подавления активности c-mys и поэтому лимфоцит постоянно получает указание продолжать деление.

Подобные «перемещения» генов (причем, не обязательно c-mys) из одной хромосомы в другую наблюдаются для большинства лимфом и лейкозов. В В-лимфоцитах «перемещенцы» обычно обосновываются вблизи генов, кодирующих иммуноглобулины, а в Т-лимфоцитах — неподалеку от структурных генов антигенсвязывающих рецепторов. Но как бы там ни было, неконтролируемое размножение клеток открывает путь лишь к неоплазии, а не к злокачественному перерождению. Все существующие на сегодняшний день данные свидетельствуют, что для окончательного формирования автономной пролиферации клеток опухоли необходим по меньшей мере еще один неблагоприятный фактор. После этого запуск патогенетического механизма можно считать завершенным. Ответственность за последующие патологические изменения полностью ложится на опухоль.

рис. 1
Рис. 1. Для развития лимфомы необходимо, по крайней мере, два неблагоприятных фактора

Нередко опухолевые клетки подавляют развитие нормальных лимфоцитов и способствуют развитию иммунодефицитного состояния. Не удивительно, что у больных с лимфомой повышается восприимчивость к бактериальным и вирусным инфекциям. Бактерии чаще всего вызывают пневмонию или инфекцию мочевыводящих путей. Среди вирусов наибольшую опасность представляют герпес-вирусы. Помимо этого в иммунной системе происходит еще один сбой: она начинает вырабатывать антитела к своим собственным антигенам. Последствия такого сбоя могут быть весьма печальными — иммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, а выработка антител к антигенам предшественников эритроцитов практически ведет к развитию парциальной красноклеточной аплазии. Колонизация костного мозга опухолевыми клетками приводит к недостаточности костномозгового кроветворения и развитию цитопении периферической крови.

Лимфомы — заболевания коварные. Практика показывает, что клинические проявления не дают реального представления о степени злокачественности опухоли. Выраженность симптомов зависит в первую очередь от стадии дифференцировки опухолевых клеток, которые, как известно, могут стать злокачественными на любом этапе созревания. При этом они размножаются и создают клон клеток, застывших на определенной стадии дифференцировки.

С открытием моноклональных антител (МКА) появилась возможность получать «иммунологический портрет» клона опухолевых клеток и таким образом классифицировать злокачественные новообразования. Дело в том, что каждой фазе созревания лимфоцита соответствует вполне определенный маркер. Опухолевые клетки тоже несут маркер нормальных лимфоцитов, типичный для стадии, на которой прекратилась дифференцировка.

Кстати, ровно 20 лет назад были открыты антитела к специфическому антигену AD-CD20, который обнаруживается в 90% случаев В-клеточных лимфом. А уже в конце 80-х годов группа ученых из Сиэттла попыталась использовать различные МКА, связанные с радиоактивным иодом-131, для лечения лимфом. Получив весьма обнадеживающие результаты при испытании различных доз радиомеченных анитител к CD20, исследователи решили проверить эффективность максимально переносимых доз анти-CD20 МКА. У 80% больных после лечения практически исчезали клинические симптомы. Но авторы сочли такую терапию чересчур радикальной, поскольку из-за высокой дозы облучения больные нуждались в пересадке костного мозга.

Группа во главе с А. Арбер избрала другую тактику лечения этих заболеваний. Вначале химиорезистентным больным назначали вводный курс лечения немечеными анти-CD20 МКА для заполнения «провалов» (печени, селезенки), где антитела обычно отмирают прежде, чем доберутся до опухолевых тканей. После этого вводили разовую дозу меченых анти-CD20. Причем, доза облучения была в 7 раз меньше, чем в предыдущем случае. Хорошие результаты были получены у 22 из 28 больных. У 14 человек наблюдалась полная ремиссия. Средняя продолжительность ремиссии превышала 15 месяцев.

Но вернемся к диагностике. Очень ценную информацию о характере лимфопролиферативных заболеваний дает молекулярно-генетический метод исследования перегруппировки генов.

Для защиты от великого множества потенциальных врагов иммунная система нашего организма вырабатывает огромное количество иммуноглобулинов и антигенспецифичных рецепторов. А обеспечивает такое разнообразие совершенно уникальный механизм, функционирующий исключительно в лимфоцитах. Генетики окрестили его реанжировкой (т. е. перегруппировкой) генов.

Современные молекулярно-генетические методы позволяют не только выявить перегруппировку генов, кодирующих иммуноглобулины, но и найти определенные последовательности в такой реанжировке. Благодаря этому можно достоверно установить принадлежность опухолевых клеток к В-лимфоцитам и разграничить различные варианты В-клеточных новообразований. Аналогичную информацию можно получить и об опухолях Т-клеточного происхождения при анализе реанжировки генов, кодирующих антигенспецифические рецепторы.

По вполне понятным причинам иммунологические и молекулярно-генетические методы доступны далеко не всем гематологическим центрам и очень часто проводится только упрощенный вариант диагностики неходжкинских лимфом по степени их злокачественности:

лимфома высокой степени злокачественности — лимфомы, состоящие из незрелых клеток (лимфобластов)
лимфома промежуточной степени злокачественности — лимфомы, состоящие из клеток промежуточной зрелости (пролимфоцитов)
лимфома низкой степени злокачественности — лимфомы, состоящие из зрелых лимфоцитов.

К сожалению, упрощенная диагностика снижает эффективность лечения, поскольку современная терапия лимфом основывается на точной верификации подтипа опухоли.

Заболевания редкие и не очень

Волосковоклеточный лейкоз (ВКЛ) обязан своим названием необычной «внешности»: клетки, формирующие опухоль, имеют тонкие выросты цитоплазмы, напоминающие волоски.

Волосковоклеточный лейкоз — заболевание редкое. Он составляет менее 2% от всех лейкозов взрослых. ВКЛ можно смело назвать болезнью немолодых людей: средний возраст больных — 50 лет. Непонятно по какой причине мужчины страдают ВКЛ гораздо чаще женщин.

«Место рождения» волосковоклеточного лейкоза — костный мозг. Именно здесь клетки-предшественницы В-лимфоцитов подвергаются опухолевому перерождению. Крайне редко опухоль локализуется в костном мозге и не выходит за его пределы. Как правило, опухолевые клетки не ограничиваются колонизацией костного мозга и «захватывают» еще и селезенку. А более, чем в половине случаев опухолевые клетки распространяют экспансию на медиастенальные, абдоминальные и ретроперитониальные лимфатические узлы.

Угнетение гемопоэза и появление его непременной спутницы — цитопении периферической крови — обычно связывают с особенностями метаболизма опухолевых клеток.

По всей вероятности, опухоль продуцирует цитокины, которые либо непосредственно, либо опосредованно, с помощью каких-то других клеток способны подавлять нормальные гемопоэтичеких предшественников. В пользу такого предположения свидетельствует нормализация кроветворения, наблюдаемая в тех случаях, когда врачам удается добиться уменьшения опухоли.

Как и при лимфомах, при волосковоклеточном лейкозе возрастает опасность инфицирования и развивается аутоиммунный синдром. Правда, в этом случае он (аутоиммунный синдром) приводит к развитию васкулита и/или артрита.

Причины возникновения ВКЛ пока неизвестны. Известно только, что наследственность и ионизирующее излучение этиологическими факторами не являются.

Совсем недавно выяснилось, что при ВКЛ эндогенный фактор некроза опухоли для опухолевых клеток играет роль ростового фактора. Связываясь с клеточными рецепторами, он запускает каскад реакций, которые передают в клеточное ядро сигнал об активизации трех протоонкогенов — c-mys, c-fos и c-jos. Продукты этих генов, видимо, уже непосредственно стимулируют пролиферацию опухолевых клеток.

рис. 2
Рис. 2. Ген с-mys - стимулятор пролиферации лимфоцитов

Хоть механизмы возникновения и развития ВКЛ и непонятны, тем не менее успехи в его лечении есть. И немалые. Улучшается качество жизни. Возрастает ее продолжительность. А большинство больных полностью выздоравливает.

В отличие от волосковоклеточного лейкоза хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — заболевание распространенное. Среднегодовые показатели заболеваемости ХЛЛ занимают почетное второе место (на первом — острые лейкозы).

В детстве и в молодости вероятность приобрести это заболевание ничтожно мала. Как правило, ХЛЛ поражает мужчин после пятидесяти лет. Женщины тоже болеют, но в два раза реже.

Хронический лимфолейкоз считают заболеванием медленнотекущим, «отпускающим» больному в среднем 10 лет жизни. Но бывает, что человек с таким заболеванием живет не один десяток лет, а бывает, что длительность жизни не превышает и 1-2 лет.

Первичная опухоль при хроническом лимфолейкозе локализуется в костном мозге. Опухолевые клетки — продукт перерождения клеток-предшественниц лимфопоэза внешне напоминают зрелые лимфоциты. В большинстве случаев опухоль имеет В-клеточную природу, но изредка (примерно в 5% случаев) встречаются и Т-клеточные формы. Различить их можно двумя способами: либо с помощью иммунофенотипирования либо с помощью анализа реанжировки генов иммуноглобулинов и антигенспецифических рецепторов.

Как и при других лимфопролиферативных заболеваниях, при хроническом лимфолейкозе повышается опасность инфицирования, особенно герпес-вирусами и бактериями, поражающими дыхательную систему и мочевыводящие пути. Причем инфекционные осложнения не только существенно ухудшают качество жизни больных, но зачастую являются непосредственной причиной смерти. Однако этим проявления «разбалансировки» иммунной системы не ограничиваются: дефект противоопухолевого иммунитета может вызвать развитие второй опухоли, а выработка аутоантител — привести к аутоиммунной анемии или тромбоцитопении.

Множественная миелома (ее еще называют миеломной болезнью или просто миеломой), как и хронический лимфолейкоз,— заболевание достаточно распространенное. В среднем на каждый миллион населения ежегодно регистрируется 30 новых случаев миеломы. Чаще всего она поражает тех, кому за сорок. Причем вероятность развития миеломы растет по мере старения. Заболеваемость среди восьмидесятилетних почти в 10 раз превышает средние показатели.

Этиология множественной миеломы неизвестна. Известно только, что люди, подвергшиеся действию ионизирующего излучения болеют чаще, и существует некая генетическая предрасположенность к заболеванию.

Своим возникновением миеломная болезнь обязана мутированию клетки из семейства В-лимфрцитов, которое приводит к неконтролируемому злокачественному размножению плазматических клеток одного клона. Подавляющее большинство опухолевых клеток (около 97%) находятся вне клеточного цикла. На ранних стадиях заболевания, когда опухоль еще нельзя распознать клинически, она растет не просто быстро, а очень быстро: каждые 2–3 дня увеличивается вдвое! Затем, когда число опухолевых клеток возрастает до одного миллиона на квадратный миллиметр поверхности тела (!), рост опухолевых клеток начинает замедляться и практически прекращается, когда масса опухоли достигает 5% от массы тела. Но… с такой опухолью человек жить уже не может. Правда, в некоторых случаях «опухоль достигает плато» при меньшей массе и тогда заболевание развивается довольно медленно.

Миеломные клетки «наносят удар» по гемопоэзу сразу по двум направлениям: за счет интенсивного размножения они замещают нормальный гемопоэз и, кроме того, продуцируют вещества, подавляющие нормальные гемопоэтические клетки. А в результате развивается нормохромная, нормоцитарная анемия.

Миеломные клетки наделены способностью продуцировать моноклональные иммуноглобулины — IgG, IgA, IgE и IgD. В отличие от поликлональных моноклональные иммуноглобулины имеют только один тип легких цепей (ЛЦ) — либо k, либо лямбда. Именно легкими цепями, вернее их избыточным продуцированием, и обусловлена почечная патология при миеломе.

В норме свободные ЛЦ легко проходят через неповрежденные базальные мембраны клубочков, реабсорбируются клетками проксимальных канальцев и разрушаются с помощью ферментов. Избыток ЛЦ приводит к «перенасыщению» клеток проксимальных канальцев и истощению необходимых ферментов. При превышении реабсорбционной способности нефрона легкие цепи появляются в моче, а при анализе обнаруживается протеинурия. Кстати, протеинурия может предшествовать другим клиническим проявлениям болезни.

Иногда у больных миеломой развивается амилоидоз почек. Своим возникновением амилоидоз обязан способности легких цепей (преимущественно лямбда-типа) приобретать «складчатую» конфигурацию и формировать амилоидные фибриллы. Отложение амилоида в артериях и мелких артериолах зачастую не имеет клинических проявлений. Но при отложении амилоида в капиллярных петлях клубочков развивается нефротический синдром — массивная протеинурия в сочетании с гипоальбуминемией.

рис. 3
Рис. 3. В процессе созревания лимфоцитов происходит перегруппировка вариабельных частей генов, кодирующих иммуноглобулины

Помимо мионоклональных иммуноглобулинов опухолевые клетки продуцируют в больших количествах остеокластактивирующий фактор. Это приводит к активации остеобластов и усиливает резорбцию костной ткани. В свою очередь костный лизис «мобилизует» кальций из костей и способствует развитию гиперкальциемии.

Миелома, как и другие лимфопролиферативные заболевания, пагубно влияет на иммунную систему. Синтез нормальных антител подавляется, и в то же время усиливается их разрушение. Помимо этого опухолевые клетки секретируют вещество, угнетающее нормальный иммунный ответ В-лимфоцитов на антигенную стимуляцию. Высокий уровень патологических иммуноглобулинов приводит к существенному (более чем в 5 раз) возрастанию деструкции многих разновидностей иммуноглобулинов. В итоге возникает иммунная недостаточность, больные становятся чрезвычайно чувствительными к бактериальной инфекции, особенно к золотистому стафилококку, Streptococcus pneumonae, Klebsiella pneumoniae и грамотрицательным микроорганизмам. И нередко инфекционные заболевания, впрочем, как и поражение почек становятся непосредственной причиной смерти.

Мощный арсенал — залог успеха?

При лечении лимфопролиферативных заболеваний широкое применяется циклофосфан (циклофосфамид, митоксан, цитоксан, эндоксан) — иммунодепрессант из группы синтетических хлораминов. «Деятельность» цимклофосфана весьма разнообразна. Он является супрессором и пролифелирующих, и «покоящихся» иммунокомпетентных клеток. В-лимфоциты, Т-хелперные лимфоциты, предшественники Т-супрессорных лимфоцитов, зрелые Т-супрессорные лимфоциты, предшественники эффекторных клеток по отношению к нему выступают в роли клеток-мишеней. Правда, все они обладают разной чувствительностью к циклофосфану.

В дозах 2-5 мг/кг сут. препарат является цитотоксичным для В-лимфоцитов и угнетает их стимулированную пролиферацию. При этом наблюдается истощение В-клеточнозависимых пулов в селезенке и лимфоузлах без нарушения Т-клеточнозависимых регионов. Любопытно, что после отмены циклофосфана функции В-лимфоцитов нормализуются медленнее, чем Т-клеточные функции

Т-хелперные лимфоциты гораздо менее чувствительны к препарату, чем В-клетки и поэтому супрессивное действие на них оказывают более высокие дозы циклофосфана (7-12 мг/кг.сутки). Циклофосфан, как и циклоспорин А, ингибирует выработку Т-клетками интерлейкина-2.

Для образования зрелых форм цитотоксических Т-киллеров необходимо нормальное функционирование Т-хелперов. Вполне естественно, что супрессия Т-хелперов влечет за собой супрессию Т-киллеров, а для выраженного эффекта циклофосфана в отношении зрелых форм цитотоксических Т-клеток и их предшественников требуются гораздо большие дозы, чем для супрессии Т-хелперных клеток.

Единого мнения по поводу подавления пролиферации Т-супрессоров нет. Одни исследователи считают, что при активной пролиферации предшественников и промежуточных клонов Т-супрессоры становятся клетками-мишенями для любого препарата из группы цитостатиков. Другие же усматривают причину в подавлении циклофосфаном секреции ингибитора интерлейкина-2 специфическими клетками. И, наконец, некоторые ученые считают, что ингибирование супрессорной активности опосредованно макрофагами. Причем, утрата супрессорных свойств фактически сопровождается увеличением хелперной активности макрофагов.

Разные субклоны Т-супрессорных клеток имеют различную чувствительность к циклофосфану. Наиболее чувствительны предшественники и амплифайеры супрессорных Т-клеток, реакция которых проявляется при низких дозах препарата. Для подавления активности зрелых Т-супрессорных лимфоцитов нужны дозы больше, чем для ингибирования В-клеток, но меньше, чем для ингибирования Т-хелперных лимфоцитов.

Эффект средних и высоких доз циклофосфана обусловлен его способностью останавливать пролиферацию любых быстро делящихся клеток, в том числе и иммунокомпетентных.

Происходит это следующим образом. Вначале циклофосфан отщепляет ион хлора с образованием электрофильного карбониевого иона. После чего вновь образованный ион вступает во взаимодействие с нуклеофильными структурами ДНК. Происходит образование ковалентной связи (алкилирование). Имидазольное кольцо раскрывается и образуется соединение гуанина с тимином ДНК. Поскольку в месте образования такой связи ДНК-зависимая-ДНК-полимераза не функционирует, правильная редупликациия нарушается и деление клетки прекращается.

Циклофосфан метаболизируется в печени. При этом образуется 7 основных метаболитов, из которых функционально активны 4 соединения. Цитостатическим эффектом обладают 4-гидроксициклофосфамид, альдофосфамид, азотный иприт, фосфамид иприта. Активные метаболиты циклофосфана содержат две хлорэтильные боковые цепи.

Элиминация препарата осуществляется селезенкой и почками, хотя циклофосфан распределяется равномерно и его метаболиты можно найти в большинстве жидкостей организма, включая пот, молоко, синовиальную жидкость.

Побочные эффекты циклофосфана такие же, как и для других цитостатиков: панцитопения, частичная или полная аллопеция, повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта за счет ингибирования регенеративных процессов. Нельзя начинать лечение циклофосфаном, если количество лейкоцитов и тромбоцитов не превышает 3500 и 100 000 в 1 мкл соответственно. При лечении циклофосфаном, следует следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов. Циклофосфан противопоказан при анемиях и тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек.

При хронических лимфолейкозах часто используется метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) — синтетический антагонист фолиевой кислоты.

По принципу действия метотрексат относится к группе цитостатических антиметаболитов, нарушающих пролиферацию быстродействующих клеток.

Препарат необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу и тем самым препятствует образованию достаточного количества фолиевой кислоты — универсального внутриклеточного переносчика метильных групп. Это в свою очередь вызывает блокирование ключевой реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Помимо этого метотрексат может обратимо конкурентно ингибировать тимидинсинтетазу.

Препарат влияет на гуморальный и клеточный иммунитет, но первый из эффектов более выражен.

Выбор пути введения метотрексата зависит от дозы: при дозах менее чем 20 мг/кв. м метотрексат полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Поэтому оральный путь потенциально эквивалентен парентеральному пути введения, что имеет значение в педиатрии. Однако при более высоких дозах гастроэнтеральная абсорбция крайне вариабельна.

При введении метотрексата в средних и высоких терапевтических дозах (особенно при внутривенном введении) его фармакокинетика описывается тремя фазами: быстрый период полураспределения; период, в течение которого большая часть препарата элиминируется, и медленная терминальная фаза, которая, как считается, опосредует большинство токсичных эффектов.

Арсенал традиционных цитостатических препаратов в последнее время пополнился двумя новыми препаратами — флюдарабином и леустатином. Являясь аналогами пурина, флюдарабин и леустатин блокируют специфический фермент лимфоцитов — аденозиндезаминазу, что в конечном итоге и приводит к гибели опухолевых клеток. Но, как оказалось такой эффект наблюдается далеко не у всех больных. Для успешного лечения флюдарабином необходима «четкая тонкая диагностика лимфопролиферативных заболеваний» и тест на индивидуальную чувствительность опухолевых клеток к препарату. Все это в равной мере относится и к леустатину.

Одно время гематологи возлагали большие надежды на б-интерферон, считая, что он обладает «ошеломляющим» терапевтическим эффектом. Интерес к этому препарату не угас и поныне, но сейчас появляются примеры совместного применения интерферона и леустатина.

В частности, у больных волосковоклеточным лейкозом долгое время сохраняется полная ремиссия. Они могут работать, показатели периферической крови нормальны. Но молекулярные маркеры болезни все-таки остаются. Однако, по мнению специалистов, необходимость в повторном курсе лечения возникнет не менее, чем через пять лет.

И все же ни один, даже самый совершенный, метод лечения не даст желаемого результата, если не придерживаться принципа, провозглашенного еще в Римском сенате: разделяй и властвуй!

Литература

  1. Савченко В., Пивник А. Лечение острых лейкозов и лимфом // Врач.—1999.— № 2.— С. 15–19.
  2. Лечение миеломы Бен-Джонса с «большой» протеинурией // Врач.—1999.— № 2.— С. 11–15.
  3. Стефен С. Моноклональные тела через 20 лет после открытия: проблески надежды http://www.kuban.su/medicine/sthm/baza/rmj/96-4/immun.htm
  4. Колосков А. В. Мегакариоциты и фиброз костного мозга // Гематология и трансфузиология.— Т. 42.— 1997.— № 1.— С. 29–31.
  5. Колосков А. В. Лимфопролиферативные заболевания.
  6. Клиническая фармакология и фармакотерапия http://www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/part12/12-132.htm




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика