Логотип журнала "Провизор"








В. В. Полторак, профессор, доктор мед. наук,
Н. И. Горбенко, канд. биол. наук,
Л. П. Пивоваревич, канд. хим. наук,
Ю. И. Караченцев, канд. мед. наук.

Фенсукцинал — перспективный препарат для профилактики и лечения сахарного диабета и его сосудистых осложнений

Украинский НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний

Сахарный диабет является наиболее распространенным эндокринным заболеванием, занимающим 7 место среди основных причин смертности населения в большинстве стран мира. В настоящее время около 8% всего человечества болеет сахарным диабетом, моральное и социальное бремя которого, прежде всего, обусловлено развитием специфических хронических осложнений — ретинопатии, нейропатии, нефропатии — и преждевременной макрососудистой патологией [1].

Сформулированная в последние годы мультигенная концепция развития сахарного диабета позволила отступить от «глюкоцентричной» теории, которая господствовала в терапии заболевания на протяжении многих лет, и обосновать новые подходы к его лечению. В соответствии с ними приоритет принадлежит антидиабетическим препаратам, действие которых не ограничивается гипогликемическим эффектом, а направлено на блокирование основных патогенетических звеньев заболевания.

Существующий на сегодня спектр пероральных антидиабетических средств можно разделить на три группы: препараты, которые предотвращают или тормозят клиническую манифестацию сахарного диабета 1 и 2 типа [2]; лекарственные средства, улучшающие гликемический контроль у больных сахарным диабетом 2 типа [3]; препараты, предупреждающие развитие и прогрессирование диабетических микро- и макроангиопатий [4]. Причем некоторые фармакологические агенты по характеру действия могут принадлежать сразу к двум или даже трем из вышеперечисленных групп [5].

Примером такого препарата с комплексными антидиабетическими свойствами является фенсукцинал (производное янтарной кислоты), синтезированный в Украинском НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний [6].

Производные клеточных нутриентов, в частности янтарной кислоты, относятся к принципиально новому классу антидиабетических агентов. В последние годы было показано, что представители этой группы соединений способны проникать в митохондрии панкреатических b-клеток, метаболизироваться в цикле Кребса и тем самым индуцировать синтез АТФ, необходимый для секреции инсулина [7].

Кроме того, установлено, что производные янтарной кислоты стимулируют биосинтез проинсулина, повышают инсулинотропную активность сахароснижающих сульфаниламидных препаратов и репаглинида, защищают b-клетки от цитотоксической агрессии иммунологических и химических факторов [8].

Наиболее известным представителем этой группы веществ является метиловый эфир янтарной кислоты. В то же время энтеральное использование вышеуказанного эфира может приводить к образованию в организме токсического вещества — метанола, что ограничивает перспективность его клинического применения [9].

Разработка эффективного и нетоксичного производного янтарной кислоты, которым является фенсукцинал, позволит обеспечить совершенно новое направление фармакологического вмешательства с целью коррекции метаболических нарушений, присущих сахарному диабету.

В результате доклинических исследований фенсукцинала установлено, что пероральное применение препарата (25 мг/кг) в течение двух месяцев повышает число и площадь панкреатических островков в 4 раза по сравнению с диабетическим контролем (модель неонатально-индуцированного стрептозотоцинового диабета у крыс) [10]. Следует отметить, что по способности стимулировать регенеративные процессы в панкреатических b-клетках фенсукцинал в два раза превосходит никотинамид, который в настоящее время является единственным препаратом с подобным видом активности, разрешенным для клинического использования.

Изучение антидиабетогенных свойств фенсукцинала позволило установить, что профилактическое введение препарата защищает панкреатические b-клетки от цитотоксической агрессии стрептозотоцина и дитизона. Подтверждением этому явилось отсутствие базальной гипергликемии, нарушений толерантности к углеводам и изменений морфоструктуры островков поджелудочной железы у животных, получавших фенсукцинал (модели дитизонового и низкодозового стрептозотоцинового диабета) [11, 12].

Исследование влияния фенсукцинала на развитие диабетических микрососудистых осложнений показало, что препарат предупреждает развитие диабетической нефропатии у животных с различными формами инсулиновой зависимости. Ангиопротекторный эффект препарата проявлялся в торможении развития диффузного гломерулосклероза и утолщения базальной мембраны капилляров, в снижении веса почки и степени микроальбуминурии. Кроме того, у экспериментальных животных после обработки фенсукциналом отмечали активацию антиоксидантной системы и нормализацию липидного обмена [13, 14].

В результате исследований влияния фенсукцинала на развитие диабетической ретинопатии у крыс с относительной инсулиновой недостаточностью было установлено, что препарат активирует белоксинтезирующую и транспортную функции эндотелиальных клеток и перицитов микроциркуляторного русла сетчатки, стимулируя развитие компенсаторно-восстановительных и адаптационных процессов [15, 16].

По протективному влиянию относительно диабетической ретинопатии фенсукцинал не уступал сульфаниламиду — минидиабу, но в два раза превосходил тормозящий эффект витамина Е на развитие гломерулосклероза у животных с относительной инсулиновой недостаточностью. Следует отметить, что фенсукцинал обладает более выраженными по сравнению с минидиабом антиоксидантными свойствами и не имеет побочных эффектов, характерных для сульфаниламидных препаратов (вторичная сульфаниламидорезистентность, функциональное напряжение и истощение панкреатических b-клеток).

Также был выявлен превентивный эффект фенсукцинала относительно развития первичной и вторичной инсулинорезистентности различного генеза (дексаметазоновая модель, инсулиннезависимый диабет, индуцированный введением никотинамида и стрептозотоцина). Эффективность предупреждения развития инсулинорезистентности у фенсукцинала была сопоставима с действием бигуанида — метформина, однако, в отличие от последнего, фенсукциналу не присущ риск развития лактацидоза.

Таким образом, установленный в результате доклинических исследований, спектр фармакологического действия фенсукцинала включает: антиоксидантную активность, стимулирующее действие на регенерацию панкреатических b-клеток и их защиту от цитотоксической и аутоиммунной агрессии, протективный эффект в отношении диабетических микроангиопатий у животных с абсолютной и относительной инсулиновой недостаточностью и превентивное влияние на развитие инсулинорезистентности. На основании вышесказанного препарат может быть использован для предупреждения или торможения клинической манифестации сахарного диабета 1 и 2 типа, а также с целью профилактики и лечения диабетических микрососудистых осложнений, т. е. для первичной, вторичной и третичной профилактики сахарного диабета 1 и 2 типа.

При проведении первой фазы клинических испытаний фенсукцинала (Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В. П. Филатова АМН Украины, проф., заслуженный деятель науки Украины Л. И. Кашинцева; Украинская медицинская стоматологическая академия, проф. Л. Е. Бобырева) установлена его нетоксичность и перспективность применения в качестве протекторного и реабилитационного средства для терапии микро- и макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа [17, 18]. Необходимо отметить особо, что степень лечебной эффективности препарата по его действию на глаза зависела от степени изменений глазного дна. Так, при ангиопатии (доклиническая стадия ретинопатии), когда нет еще органических изменений в ткани сетчатки, сниженная острота зрения восстанавливается до нормы практически у всех больных. При развившейся уже ретинопатии лечебная эффективность препарата обеспечивает значительное улучшение зрения, но не восстановление его до нормы.

В ходе проведения клинических испытаний высказаны рекомендации в плане создания наряду с таблетированными формами препарата мягких лекарственных форм.

Полученные клинические результаты и данные метаболических исследований обосновывают целесообразность проведения второй фазы клинических испытаний фенсукцинала, завершение которой позволит окончательно установить его эффективность.

К настоящему времени разработана технология получения субстанции и лекарственной формы фенсукцинала, нормативно-аналитическая документация. Технология препарата базируется на использовании стандартного оборудования химических и фармацевтических производств, ориентирована на отечественное сырье, прошла производственную апробацию на ГП «Завод химреактивов НПО «Институт монокристаллов АН Украины». Промышленная технология производства таблеток фенсукцинала по 0,1 г и 0,3 г отрабатывается специалистами института и ОАО «Фармацевтическая фирма «Здоровье», которыми препарат будет представлен для завершения клинических испытаний.

Остается надеяться, что координация совместных усилий химиков, биологов, клиницистов и производственников приведет к появлению на украинском рынке нового эффективного антидиабетического средства — фенсукцинал.

Литература

  1. Zimmet P., McCarty D The NIDDM epidemic: global estimates and projections — a into the crystal ball // IDF Bulletin.— 1995.
  2. Полторак В. В., Горбенко Н. І. Клініко-фармакологічні аспекти збереження залишкової функції b-клітин на ранній фазі цукрового діабету 1 типу // Клінічна фармація.— 1999.— Т. 3.— № 1.— С. 16–19.
  3. Горбенко Н. И. Современные аспекты фармакологической коррекции гипергликемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2) // Эксперим. и клин. фармакология.— 1999.— Т. 62, № 5.— С. 71–78.
  4. Горбенко Н.И. Молекулярные механизмы развития диабетических микроангиопатий и их фармакологическая коррекция // Вопросы биол. мед. и фармацевт. химии.— 2000.— № 1.— С. 17–23.
  5. Полторак В. В., Горбенко Н. І. Сучасна концепція пероральної фармакотерапії цукрового діабету та його судинних ускладнень // Клін. фармація.— 1999.— Т. 3, № 2.— С. 31–41.
  6. Пат. 19059 Україна, МКВ 5 СО7С 235/74, А61К 31/165. b-фенілетиламід 2-оксисукцинанілової кислоти, який проявляє анаболічну, імуномодулюючу активність та інгібує клітину ланку аутоімунітету до інсулінпродукуючого апарату / О. В. Чувурін, В. В. Натаров, С. І. Сальнікова та ін. (Україна).— № 4825617(SU), Заяв. 14.05.90; Опубл. 25.12.97, Бюл. № 6.— 5 с.
  7. Malaisse W. G. The esters of carboxylic nutrients as insulinotropic tools in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Gen. Pharmacol.— 1995.— Vol. 26, № 6.— P. 1133–1141.
  8. Garcia-Martinez JA, Zhang TM, Villanueva-Penacarrillo ML et al. In vivo stimulation of insulin release by the monoethyl, monopropyl, monoallyl and diallyl esters of succinic acid // Res Commun Mol Pathol Pharmacol.— 1997.— Vol.— 95, № 2.— P. 209–216.
  9. Laghmich A, Ladriere L, Malaisse-Lagae F et al. Stimulation of biosynthetic activity by novel succinate esters in rat pancreatic islets // Biochem Pharmacol.— 1998.— Vol.— 55.— № 6.— P. 909–913.
  10. Poltorack V., Natarov V., Gorbenko N., Gladkich A. et al. A novel succinic acid derivative phensuccinal prevents the neonatal streptozotocin diabetes development // Diabetologia.— 1995.— Vol. 38.— Suppl.1.— P. A97.
  11. Gorbenko N., Poltorack V., Gladkih A. and Ivanova O. Phensuccinal attenuates the development of multiple low-dose streptozotocin-induced diabetes // Diabetologia.— 1998.— Vol. 41.— Suppl. 1.— P. A232.
  12. Gorbenko N., Poltorack V., Gladkih A., Lipson V. and Ivanova O. Novel antioxidant phensuccinal attenuates the development of dithizone diabetes in rabbits // Diabetologia.— 1999.— Vol. 42, Suppl.1.— P. A233.
  13. Горбенко Н. І., Полторак В. В., Гладких О. І., Іванова О. В. Превентивний вплив фенсукциналу на розвиток нефропатії у щурів з інсуліннезалежним цукровим діабетом // Буковинський медичний вісник.— 1999.— Т. 3, № 4.
  14. Полторак В. В., Горбенко Н. І., Гладких О. І., Іванова О. В. Ренопротекторний ефект фенсукциналу у кролів з абсолютною інсуліновою недостатністю // Ендокринологія.— 1999.— Т. 4, № 2.— С. 128–134.
  15. Кашинцева Л. Т., Мальцев Э. В., Гладких А. И., Полторак В. В., Горбенко Н. И., Нестерук Н. И., Ильина С. И. Изменения оболочек глаза при экспериментальном диабете и их фармакологическая коррекция // Офтальмол. журнал.— 1997.— № 5.— С. 366–371.
  16. Poltorack V., Gorbenko N., Dumbrova N., Gladkich A. et al. Early treatment with phensuccinal attenuates diabetic retinopathy development in rats // Diabetologia.— 1997.— Vol. 40.— Suppl.1.— A 1934. P. A492.
  17. Кашинцева Л. Т. Применение нового препарата фенсукцинала в лечении ранних функциональных нарушений сетчатки у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Ендокринологія.— 1999.— Т. 4, № 2.— С. 236.
  18. Бобырева Д. Е., Дворник И. Л., Сухачева Л. А. Применение фенсукцинала в комплексной терапии диабетических ангиопатий у лиц пожилого возраста // Ендокринологія.— 1999.— Т. 4, № 2.— С. 204.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика