Логотип журнала "Провизор"








Л. Львова
канд. биол. наук

ИНСД — эпидемия XXI века

Неуклонный рост заболеваемости, инвалидизация, «почетное» третье место среди непосредственных причин смерти — все это позволило охарактеризовать ситуацию с диабетом как эпидемию неинфекционного заболевания…

Гипотезы и факты

Не мудрствуя лукаво, можно сказать, что сахарный диабет (СД) по-прежнему остается заболеванием таинственным. За примерами далеко ходить не надо.

Хорошо известно, что СД бывает двух типов — инсулинзависмый сахарный диабет (ИЗСД, или СД І типа) и инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД, или СД ІІ типа). Но почему большую распространенность имеет ИНСД (в структуре заболеваемости ему принадлежит от 80 до 90%) — непонятно.

Генетическая природа СД ІІ типа сегодня ни у кого не вызывает сомнений, причем роль наследственности в его развитии чрезвычайно высока. Дети родителей-диабетиков гораздо чаще (в 2–6 раз) «приобретают» эту болезнь, а вероятность развития ИНСД у обоих однояйцовых близнецов достигает 100%. Однако найти генетический дефект, ответственный за возникновение заболевания, пока не удается. Поэтому приходится довольствоваться двумя предположениями. Первое состоит в том, что в патогенез ИНСД вовлечены два гена: один связан с нарушением секреции инсулина, а второй имеет отношение к формированию инсулинорезистентности. Суть второго предположения сводится к наличию некого общего дефекта в системе узнавания глюкозы b-клетками поджелудочной железы или периферическими тканями, что приводит к снижению транспорта глюкозы или глюкозо-стимулированного ответа b-клеток. Интересно, что заболеваемость ИНСД, по выражению генетиков, имеет подвидовую специфичность. Проще говоря, многое зависит от этнической принадлежности. К примеру, индейцы Пима (США) и представители этнической группы Науру (Микронезия) очень часто страдают ИНСД, а жители Папуа-Новой Гвинеи практически не болеют этой формой сахарного диабета. В чем причина такого явления — непонятно.

В последние годы растет число приверженцев гипотезы «дефицитного» генотипа, которые считают, что недостаточное питание в период внутриутробного развития или ранний постнатальный период — основная причина замедленного развития эндокринной функции поджелудочной железы и предрасположенности к ИНСД.

Один из ведущих экспертов в области патогенеза ИНСД А. Де Фронзо рассматривает сахарный диабет ІІ типа как следствие нарушения способности организма реагировать на инсулин. Какое-то время, чтобы преодолеть инсулинорезистентность, поджелудочная железа увеличивает секрецию инсулина и, благодаря этому, толерантность к глюкозе остается в норме. Но постепенно b-клетки «истощаются» и утрачивают способность секретировать инсулин в достаточном количестве, возникает относительная инсулинопения, а вслед за ней и нарушение толерантности к глюкозе. Однако причина «истощения» поджелудочной железы пока тоже остается загадкой.

Согласно классификации ВОЗ в зависимости от массы тела больного выделяются два подтипа ИНСД.

По современным представлениям сахарный диабет І типа развивается у пациентов с нормальной массой тела при нарушении секреции инсулина b-клетками. Причем нарушение может возникнуть по нескольким причинам: либо из-за снижения массы b-клеток поджелудочной секреции, либо из-за дисфункции b-клеток при их неизменном количестве, либо из-за сочетания снижения массы b-клеток с их дисфункцией.

Сахарным диабетом ІІ типа страдают люди с повышенной массой тела. При этой разновидности ИНСД поджелудочная железа секретирует инсулин в достаточном (или даже избыточном количестве), и заболевание обусловлено резистентностью тканей к действию инсулина, которая в конечном итоге приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии, которая довольно долго поддерживает нормальный углеводный обмен. Но со временем происходит срыв компенсации. И даже повышенное содержание инсулина не в состоянии обеспечить утилизацию глюкозы тканями, а в результате развивается гипергликемия и типичные проявления сахарного диабета.

Единого мнения по поводу механизма формирования нарушений, приводящих в конце концов к ИНСД, нет. Зато есть много предположений.

Некоторые диабетологи склонны связывать с гипергликемией наблюдаемые у больных структурные изменения островков Лангерганса, снижение секреции инсулина и уменьшение его способности стимулировать захват глюкозы периферическими тканями.

Вполне возможно, что виновником всех бед является амилин — белок, снижающий секрецию инсулина и в норме участвующий в превращении проинсулина в инсулин. Логика рассуждений проста: из-за первичного дефекта на уровне b-клеток механизм превращения проинсулина в инсулин «ломается», «лишний» амилин накапливается в b-клетках и в дальнейшем снижает секрецию инсулина.

Не лишена определенной логики и другая версия. В основе ее лежит хорошо известный факт: при ИНСД, в ответ на стимуляцию глюкозой выброс инсулина существенно нарушается. Поэтому можно предположить, что первичным нарушением является снижение реакции b-клеток на глюкозу. Бытует мнение, что снижение реакции инсулина на глюкозу может служить ранним, а возможно и генетическим маркером ИНСД.

Нет пока единого мнения в отношении резистентности периферических тканей к действию инсулина.

Не исключено, что причина инсулинорезистентности кроется в синтезе дефектной молекулы инсулина и неполном превращении проинсулина в инсулин.

Мутация структурного гена, кодирующего инсулин, приводит к замене всего одной-единственной аминокислоты в b-цепи молекулы инсулина. Но из-за такого, казалось бы, незначительного дефекта не в полной мере реализуется превращение проинсулина в инсулин. В результате образуется излишек проинсулина, обладающего по сравнению с инсулином меньшей биологической активностью.

В то же время нельзя сбрасывать со счетов контринсулярные гормоны, антитела к инсулину и к его рецепторам, объединенные в единую группу с громким названием «антагонисты инсулина в циркуляции крови». Все они играют определенную роль в формировании инсулинорезистентности.

Взаимодействие молекул инсулина с клетками органов-мишеней, т. е. печени, мышц и жировой ткани, осуществляется с помощью специальных рецепторов. Поэтому вполне вероятно, что рецепторный (или пострецепторный) дефект тоже способен влиять на формирование инсулинорезистентности.

Надо заметить, что ученые не могут прийти к единому мнению по поводу роли рецепторов и пострецепторных механизмов действия инсулина в формировании инсулинорезистентности.

С одной стороны, при ИНСД из-за уменьшения числа рецепторов примерно на 30% снижается связывание инсулина с моноцитами и адипоцитами, но с другой стороны, количество рецепторов уменьшается далеко не у всех больных. В частности, при значительной гипергликемии натощак уменьшение числа рецепторов наблюдается лишь у 2/3 пациентов. Так что ситуация сложная, и лучший выход из нее — компромисс, суть которого в следующем. При нарушении толерантности к глюкозе дефект на рецепторном уровне, скорее всего, существует, но вклад его в формирование инсулинорезистентности незначителен по сравнению с дефектом пострецепторного действия. С уменьшением числа инсулиновых рецепторов связывают и существенное снижение захвата глюкозы (более чем на 55%) периферическими тканями. Что ж, число гипотез, связанных с возникновением и развитием инсулиннезависимого диабета растет. В каждой из них есть определенное «зерно» истины. Осталось только соединить эти «зерна» в единое целое, и тогда картина прояснится.

Тяжелые последствия

Еще в 1923 году шведский врач Kylin впервые описал синдром под названием «гипертензия - гипергликемия -гиперурикемия.» Спустя несколько десятилетий в 1960 году Sinith выдвинул гипотезу о значении инсулина в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Но только к концу 80-х годов эти концепции получили подтверждение в двух крупнейших исследованиях факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

Результаты Фрамингеймского исследования и Парижского проспективного исследования показали, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития атеросклероза, а ИНСД, гиперинсулинемия, ожирение и повышенный уровень фибриногена в крови наряду с курением, артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией представляют собой основные факторы риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Проанализировав эти данные, американский ученый G. Reaven предложил гипотезу метаболического синдрома, или синдрома Х, в основе которого лежит сочетание артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии (сопровождающейся сниженным уровнем ХС ЛВП), гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе или диагностированного сахарного диабета ІІ типа. Впоследствии эта гипотеза нашла подтверждение в Финском исследовании по метаболическому синдрому и Японском популяционном исследовании по инсулинорезистентности. Так метаболический синдром вошел в первый ряд сердечно-сосудистых заболеваний с высокой смертностью. Но изучение проблемы продолжается, и по-прежнему не утихает дискуссия о первопричинах атерогенного синдрома.

В клинической практике в роли индикаторов тканевой инсулинорезистентности выступают показатели нарушения углеводного обмена — базальный (натощак) и постпрандиальный уровень глюкозы. Нарушение постпрандиального обмена глюкозы является ранним маркером инсулинорезистентности. По мере формирования метаболического синдрома это нарушение прогрессирует и при выраженной инсулинорезистентности приводит к нарушению базального уровня глюкозы.

Вот и получается, что инсулинорезистентность образует связующее звено между различными факторами риска и усиливает их атерогенный потенциал.

В отсутствии панацеи

Панацеи от инсулинзависимого диабета пока не существует. Поэтому лечение преследует более скромные цели: улучшить качество жизни пациента, уменьшить клиническую симптоматику и предупредить поздние сосудистые осложнения. К сожалению, только в 20% случаев этого можно достичь за счет изменения образа жизни, специальной диеты и увеличения физической активности. В остальных случаях желаемого результата можно достичь лишь с помощью медикаментозной терапии.

Препараты из группы производных сульфонилмочевины (ПСМ) показаны при значительной потере b-клеток. Неизвестно почему, но их эффективность, как говорят математики, величина переменная. В самом начале лечения примерно у трети больных ПСМ дают великолепный эффект, у трети — хороший, а у трети они и вовсе не оказывают антидиабетического действия (такое явление называют «первичным отказом»). После пятилетнего применения препаратов их эффективность сохраняется лишь у половины больных из 1-й и 2-й подгрупп.

Случается и так, что непродолжительный успех сменяется так называемой «вторичной неудачей» (ежегодно) «вторичная неудача» на ПСМ развивается примерно у 5–10% больных).

Для объяснения этого феномена существует несколько предположений. Основной причиной «вторичной неудачи» принято считать прогрессирование инсулинорезистентности с течением заболевания. В пользу этой гипотезы свидетельствуют следующие данные: около 43% случаев плохого ответа связаны с печеночной и периферической инсулинорезистентностью, 13% — с нарушением функции b-клеток, связанной с аутоиммунными нарушениями, а в 44% случаях причину выяснить не удалось. Есть и другое предположение: постоянный прием ПСМ вызывает развитие к ним резистентности. Но последнее предположение не выдерживает критики. Отмена препарата сопровождается выраженным нарушением гликемического контроля, а это означает, что он все еще оказывает сахароснижающий эффект. Третье предположение определенную роль в развитии «вторичной неудачи» отводит гипергликемии. Основано оно на том, что гипергликемия ухудшает всасывание ПСМ и усугубляет инсулинорезистентность.

Противопоказаний к применению ПСМ довольно много. Это инсулинзависимый сахарный диабет и панкреатический диабет, беременность и лактация, кетоацидоз и декомпенсация на фоне инфекционных заболеваний, повышенная чувствительность к сульфаниламидам и предрасположенность к тяжелым гипогликемиям у больных с выраженной патологией печени и почек.

Терапевтический эффект производных сульфонилмочевины обусловлен их пакреатическим и внепанкреатическим действием.

В поджелудочной железе ПСМ стимулируют высвобождение инсулина из b-клеток, способствуют восстановлению количества и чувствительности рецепторов b-клеток к глюкозе.

Предполагается, что при взаимодействии со специфическими рецепторами плазматических мембран b-клетки, производные сульфонилмочевины, закрывают АТФ-зависимые калиевые каналы. Это ведет к деполяризации мембраны и открытию кальциевых каналов. Ионы кальция устремляются в клетку. Благодаря увеличению внутриклеточной концентрации кальция происходит сокращение микрофиламентов и стимулируется секреция инсулина. Препараты этой группы из-за неодинакового связывания с рецепторами обладают разной способностью к стимулированию секреции инсулина.

Внепанкреатическое действие ПСМ имеет много проявлений, но все они по сути сводятся к повышению чувствительности тканей к инсулину за счет увеличения числа инсулиновых рецепторов и их сродства к гормону. Стимуляция инсулиноопосредованного печеночного липогенеза и транспорта глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани, инсулиноопосредованная активация синтеза гликогена, непосредственное воздействие на печень и скелетные мышцы и, наконец, ингибирование инсулиназы, по всей вероятности, связаны с антидиабетическим эффектом (в отличие от прямого действия на миокард и жировую ткань).

Производные сульфонилмочевины первой и, особенно, второй генерации обычно хорошо переносятся и редко вызывают побочные явления.

Конечно же, наряду с общими »групповыми свойствами» производные сульфонилмочевины обладают и своей собственной «индивидуальностью.» Глюреном (гликвидон) и диабетон (гликлазид, медоклазид, предиан, диабрезон) являются представителями второй генерации. Оба препарата обладают панкреатическим и внепанкреатическим действием. Глюреном способен стимулировать 1 фазу секреции инсулина, но в то же время при его приеме сохраняется периферическая инсулинорезистентность. Этот препарат можно использовать при лечении больных ИНСД с поражением почек, поскольку выводится он преимущественно через кишечник. Глюреном не повреждает мембраны диализатора и поэтому его можно назначать больным, подвергающимся постоянному диализу. Диабетон тоже положительно влияет на раннюю секрецию инсулина и тем самым повышает готовность органов-мишеней для инсулина во 2-й фазе секреции. В свою очередь это приводит к уменьшению общего количества инсулина, необходимого для утилизации глюкозы, и пыозволяет избежать гиперинсулинемии, вызванной длительной стимуляцией b-клеток. К тому же диабетон повышает эффективность действия инсулина и снижает инсулинорезистентность. Но и это не все. Диабетон нормализует состав липидов в плазме крови, а, тормозя агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза и предотвращает развитие микротромбозов. В комбинации с другими суфаниламидными сахароснижающими препаратами диабетон используют для профилактики и лечения гемореологических нарушений.

С открытием ингибиторов a-глюкозидазы, замедляющих всасывание углеводов в тонкой кишке, начался новый этап в лечении инсулинзависимого сахарного диабета.

Основной терапевтический эффект псевдотетрасахарида акарбозы (глюкобай) — предупреждение гиперинсулинемии и значительного постпрандиального повышения гликемии, обусловлен ее способностью тормозить всасывание глюкозы в тонкой кишке. Наиболее эффективна монотерапия акарбозы у больных с низким уровнем глюкозы в крови натощак и высокой постпрандиальной гликемией. Неплохо зарекомендовал себя препарат и у больных с гипертриглицеридемией.

Противопоказанием к применению акарбозы являются заболевания желудочно-кишечного тракта.

Для лечения ИНСД помимо ПСМ и акарбозы вот уже более 30 лет используется метформин — производное диметилбигуанида.

Данные о действии метформина несколько противоречивы. С одной стороны, прием препарата не меняет (или незначительно снижает) уровень инсулина в базальном состоянии и в течение дня. Но с другой стороны у животных метформин вызывает улучшение 2-й фазы инсулинового ответа, а 12-недельная терапия этим препаратом пациентов с ИНСД существенно улучшает функцию b-клеток.

Тем не менее терапевтический эффект метформина связывают с улучшением чувствительности к инсулину в печени и на периферии, которое реализуется и на рецепторном, и на пострецепторном уровнях. Действие препарата на рецепторном уровне проявляется в повышении связывания инсулина с рецепторами при одновременном уменьшении их количества. На пострецепторном уровне его деятельность многообразна. Он может влиять на аутофосфорилирование рецептора, его тирозинкиназную и сигнальную активность, на глюкорегуляторные пути и т. п.

Заболевания печени и почек, легочно-сердечная недостаточность, беременность, острые инфекционные заболевания и алкоголизм являются противопоказаниями при назначении метформина.

По эффективности и безопасности метформин не уступает сахароснижающим сульфаниламидам, и не случайно комбинированное лечение метформином и ПСМ диабетологи рассматривают как последний шанс отсрочить инсулинотерапию у больных с «вторичным отказом» на производные сульфонилмочевины. В частности, в результате четырехнедельного лечения метформином в сочетании с манинилом инсулинемия снижалась до уровня контрольных значений, содержание триглицеридов уменьшилось на 40%, снизилась концентрация общего холестерина и улучшился фосфолипидный состав мембран эритроцитов. Кроме того, сочетание препаратов оказывает выраженный гипогликемический эффект — уровень базальной гликемии снижается на 20–40%. Механизм совместного действия препаратов не совсем понятен, и довольно высокую эффективность комбинированной терапии принято объяснять различными «точками приложения» препаратов.

Когда полезен инсулин

Использование инсулина при лечении больных инсулиннезависимым диабетом — проблема сложная и отношение к ней неоднозначное. Но есть ситуации, когда, по мнению диабетологов, без экзогенного инсулина невозможно обойтись. Это наличие противопоказаний к назначению препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов, первичная или вторичная резистентность к сахароснижающим сульфаниламидным средствам и наконец тяжелые поздние осложнения диабета (высокая степень ретинопатии, выраженная периферическая нейропатия, особенно ее болевая форма и прогрессирующая нефропатия).

После длительного «неудачного» лечения производными сульфонилмочевины, для коррекции метаболических нарушений (в особенности дислипидемии) обычно нужен довольно продолжительный курс инсулинотерапии. Причем практика показывает, что двухразовое введение инсулина позволяет нормализовать или хотя бы приблизиться к рекомендуемому NIDDM Policy Group уровню глюкозы в крови лишь у 10–20% больных. По сравнению с этим видом инсулинотерапии режим многократных инъекций инсулина позволяет более свободно распределять во времени приемы пищи и обеспечивает предельно быстрый гликемический контроль.

Надо заметить, что результаты многочисленных исследований применения интенсифицированной инсулинотерапии в лечении больных ИНСД весьма любопытны. И кратковременное, и длительное использование режима многократных инъекций вызывает существенное уменьшение базальной продукции глюкозы печенью и улучшают утилизацию глюкозы периферическими тканями. Но, непонятно почему, кратковременная трехнедельная инсулинотерапия имеет более выраженные (и к тому же сохраняющиеся после отмены) положительные реакции. Это снижение продукции глюкозы печенью на 32–75%, увеличение на 70% периферической утилизации глюкозы и шестикратное увеличение среднего двухчасового инсулинового ответа на глюкозу.

Определенную настороженность многих диабетологов вызывает хроническая гиперинсулинемия, наблюдаемая при использовании интенсифицированной инсулинотерапии. По некоторым данным и краткосрочная (трехнедельная) и длительная (12-недельная) инсулинотерапия позволяет достичь оптимальной коррекции дислипидемии. А это означает, что в отличие от повышенного уровня эндогенного инсулина, хроническая гиперинсулинемия, наблюдаемая при инсулинотерапии не является фактором риска атерогенеза.

В случаях, когда постпрандиальная гипергликемия у инсулинпотребных больных ИНСД не контролируется монотерапией инсулина неплохие результаты дает совместное применение акарбозы и инсулина. В качестве альтернативы монотерапии инсулином при «вторичном отказе» на ПСМ применяется и комбинированная терапия инсулин/ПСМ.

Многие диабетологи склоняются к мнению, что эффект комбинированной терапии связан с увеличением эндогенной секреции инсулина. Вполне вероятно, что сочетание инсулина и ПСМ вызывает увеличение количества инсулиновых рецепторов, улучшение периферической утилизации глюкозы и снижает продукцию глюкозы печенью. В итоге происходит снижение гипергликемии, влияние глюкозотоксичности на b-клетки устраняется, и они снова обретают способность реагировать на сульфаниламиды. При комбинированной терапии доза экзогенного инсулина меньше, чем при инсулиновой монотерапии, и потому при одинаковом уровне гликемии в первом случае содержание циркулирующего инсулина тоже должно быть ниже. Но в действительности наблюдается диаметрально противоположная ситуация — на фоне комбинированной терапии повышенный уровень свободного инсулина сохраняется. По-видимому, увеличение секреции эндогенного инсулина компенсирует сокращение экзогенной дозы инсулина.

Вторжение компьютера

Предела совершенству, как известно, не бывает, и на смену старым привычным шприцам приходят портативные дозаторы инсулина. Больному в этом случае не надо ни о чем заботиться: автоматический шприц в нужное время в оптимальном режиме и к тому же с учетом индивидуальных особенностей пациента сделает инъекцию инсулина. Выбор оптимальных параметров алгоритма управления автоматическим шприцом осуществляется с помощью специальных компьютерных программ.

Недавно такая программа была разработана на кафедре биомедицинских электронных устройств и систем ХТУРЭ. Созданная в Харькове программа базируется на нескольких алгоритмах управления и математической модели гликемии.

Надо заметить, что алгоритм управления — это ничто иное как математическое описание инфузии инсулина, а разница между алгоритмами сводится по сути к различному моделированию процесса инфузии.

Математическая модель изменения уровня глюкозы в крови (разработанная, кстати, тоже в Украине, в Киевском институте кибернитики) учитывает следующие факторы.

После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко возрастает и в тех же пределах увеличивается ее внутрипеченочная концентрация. Причем скорость изменения уровня глюкозы возрастает с увеличением скорости всасывания в кишечнике и уменьшается по мере увеличения достигнутого уровня.

За поддержание постоянной концентрации глюкозы в крови отвечает печень. Достигается это за счет регуляции соотношения между синтезом и распадом гликогена, депонируемого в печени: при низком уровне глюкозы происходит распад гликогена, а при высоком — синтез. Важное место в »руководстве» этими процессами отводится двум небезызвестным гормонам — инсулину и адреналину.

При этом принимается в расчет, что скорость выработки инсулина, впрочем, как и адреналина зависит от изменения уровня глюкозы в крови: в первом случае скорость продукции инсулина возрастает пропорционально превышению нормального уровня, а во втором, наоборот, выработка гормона запускается при понижении yровня глюкозы относительно нормы.

Основными потребителями глюкозы являются ткани. Причем считается, что интенсивность поглощения глюкозы тканями зависит не только от разности концентраций в артериальной и венозной крови, но и от содержания эндогенного и экзогенного инсулина в плазме крови. Повышение концентрации инсулина вызывает изменение проницаемости клеточной мембраны и способствует проникновению глюкозы внутрь клетки, где из нее и образуется гликоген.

С этой модели и начинается процедура выбора оптимального режима введения инсулина.

Вначале на основании теста на глюкозотолерантность математическую модель «индивидуализируют». Проще говоря, добиваются максимального соответствия модели реальной картине изменения уровня глюкозы у данного больного. И только после этого приступают к настройке параметров выбранного алгоритма управления автоматическим шприцом. Врач, имеющий богатый опыт работы с дозаторами, может выполнить эту процедуру «вручную» - задать желаемый график поведения гликемии и выбрать значения параметров алгоритма, необходимые для достижения «заветной» цели. И цель эта — максимальное соответствие поведения модели заданному графику. Аналогичных результатов можно добиться и автоматической настройкой.

Справедливости ради, надо заметить, что врачи не спешат внедрять программу в широкую практику. Одна из причин - отсутствие неинвазивных методов определения уровня глюкозы. Но, тем не менее, работа в этом направлении продолжается. Разрабатываются новые более точные математические модели изменения уровня глюкозы, усовершенствуются алгоритмы управления, продолжается поиск неинвазивных методов анализа.

Литература

  1. Аметов А. С., Грановская-Цветкова А. М., Казей Н. С. Инсулиннезависимый сахарный диабет: основы патогенеза и терапии http://www.medi.ru/doc/0517.htm
  2. Шестакова М.В. Можно ли избежать полипрагмазии при инсулиннезависимом сахарном диабете // Сахарный диабет.— 1999.— № 1.
  3. Корпачев В. В., Мосендз И. А. и др. Опыт применения метформина у больных сахарным диабетом ІІ типа с ожирением // Український Медичний Часопис.— 2000.— № 1.
  4. Малюк В. Г. Программа «Glikemia», кафедра биомедицинских электронных устройств и систем, ХТУРЭ.
  5. Мамедов М. Н., Олферьев А. М., Бритов А. М. Тканевая инсулинорезистентность: степень выражения и взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний // www.medi.ru, Периодика, Российский кардиологический журнал.— 2000. — № 1.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика