Логотип журнала "Провизор"








О. В. Жук, В. А. Карпинчик

Гидазепам — новый отечественный дневной транквилизатор

Одесский государственный университет

Несмотря на разнообразие и эффективность существующих транквилизаторов, исследования, направленные на создание новых препаратов данной группы, продолжаются. В первую очередь это объясняется потребностями практической медицины в препаратах, обладающих определенным спектром фармакологических свойств. Для применения в общемедицинской практике необходимы дневные транквилизаторы — препараты с выраженным анксиолитическим действием, но не вызывающие в терапевтических дозах некоторых седативных эффектов — миорелаксации, нарушения координации движений и оперантной активности, сонливости и т. д.

Результатом плодотворной работы коллективов Физико-химического института им. А. В. Богатского НАН Украины, Одесского госуниверситета им. И. И. Мечникова и НИИ фармакологии АМН России стал новый дневной транквилизатор бензодиазепинового ряда — гидазепам. Субстанция препарата выпускается ОАО «Интерхим». Препарат зарегистрирован в Украине как анксиолитик, обладающий противосудорожным и вегетостабилизирующим действием, оптимизацией оперантной деятельности и облегчает обучение.

Фармакология гидазепама

Активной субстанцией препарата является гидазепам — [1-(гидразинокарбонил)-метил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-он] — синтетическое психотропное соединение. Гидазепам выпускается в виде таблеток по 0,02 г и для перорального применения.

Гидазепам обладает оригинальным спектром фармакологической активности, сочетая отчетливое анксиолитическое действие с активирующими и антидепрессивными компонентами при малой выраженности побочных проявлений и низкой токсичности. Практически не обладает снотворным действием.

У гидазепама выявлено слабое М-холинолитическое действие и фенаминопотенцирующий эффект. Препарат в дозе 5 мг/кг не влияет на гипотермию и блефароптоз, вызванные резерпином. в дозах 1 и 5 мг/кг он понижал токсическое действие алкоголя.

При длительном введении гидазепама наблюдались толерантные явления по миорелаксации экспериментальных животных. Толерантность исследовали методом длительного введения препаратов с постоянной регистрацией основных проявлений их действия. Изменение транквилизирующего эффекта определялось по широко используемым поведенческим эффектам.

При длительном (5–34 дней) введении гидазепама в дозах от 10 до 160 мг/кг основной анксиолитический эффект препарата в условиях методики конфликтной ситуации существенно не изменялся. В то же время регистрировалось снижение антиагрессивного эффекта и отчетливая толерантность по седативному и особенно миорелаксантному действию. В результате при длительном введении гидазепама происходило смещение спектра его фармакологической активности и увеличение терапевтической широты действия как транквилизатора.

При отмене гидазепама после его длительного введения тормозится выполнение крысами условного лабиринтного рефлекса и усиливается агрессивность. Эти проявления быстро исчезают без специальных воздействий. Введение гидазепама абстинентным животным также полностью устраняет синдром отмены. Вероятно, наблюдаемые после отмены препарата нарушения представляют собой компенсаторную реакцию, связанную с повышением возбудимости тех физиологических систем, которые при введении веществ находились под их угнетающим действием.

Острая токсичность гидазепама ниже, чем у диазепама, оксепама и феназепама.

Препарат и его возможные метаболиты не индуцируют генных мутаций у дрозофилы, доминантных летальных мутаций половых и хромосомных повреждений в соматических клетках мышей, хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов цельной крови человека. Совокупность полученных данных позволяет сделать вывод об отсутствии у гидазепама мутагенных свойств.

Гидазепам обладает некоторой иммуносупрессивной активностью при длительном применении. Его введение в виде небольших курсов, напротив, вызывает стимуляцию эффекторных реакций гуморального иммунитета. В связи с этим при необходимости длительного применения можно рекомендовать прием гидазепама небольшими курсами (5–7 дней) с перерывами между ними. Это позволит исключить нежелательное воздействие препарата на иммунную систему организма.

Несмотря на то, что в организме различных видов животных и человека наблюдаются качественные и количественные различия в метаболизме гидазепама, основной путь биотрансформации заключается в N1-дезалкилировании.

После перорального введения гидазепама крысам в дозе 50 мг/кг неизмененный препарат обнаружен в плазме крови лишь в следовых количествах в начальные интервалы времени. Иная картина прослеживается у кроликов при введении препарата в дозе 50 и у обезьян в дозе 20 мг/кг. У них фиксировался и гидазепам, и его активный метаболит, но количество метаболита было значительно выше, чем неизмененного препарата, у обоих видов животных. AUC метаболита у обезьян в 10,4, а у кроликов в 2,9 раза больше, чем AUC гидазепама. В плазме крови человека регистрировался лишь один дезалкилированный метаболит.

Наряду с дезалкилированным метаболитом в плазме крови животных в очень небольшом количестве обнаружен продукт дальнейшей биотрансформации — гидроксилированный метаболит, причем количество последнего уменьшалось в ряду «кролик > обезьяна > крыса». У человека гидроксилированный метаболит не найден.

Показано, что в плазме крови человека регистрируется только дезалкилированный метаболит, неизмененный препарат не определяется даже в следовых количествах. Особенностью фармакокинетики гидазепама у человека является низкая скорость элиминации его основного метаболита при однократном приеме таблеток препарата, содержащего 50 мг, период полуэлиминации из плазмы крови составляет 86,7 ч, клиренс препарата составляет 3,03 л/ч, MRT — 127,32 ч. Половые отличия не влияли на фармакокинетические параметры гидазема. Наблюдалось существенное колебание значений концентрации метаболита у отдельных пациентов.

Клиническая оценка действия гидазепама

Гидазепам был исследован в семи ведущих клинических учреждениях психиатрического, неврологического, наркологического и терапевтического профиля на 447 больных с разными состояниями и заболеваниями.

Распределение по диагнозу исследуемых больных при лечении гидазепамом показано на рис. 1. В зависимости от заболевания и особенностей состояния доза гидазепама составляла 20–300 мг в сутки, а средняя суточная доза изучаемого препарата — 60–150 мг при его трехразовом равномерном применении. Длительность использования препарата колебалась от 7 до 75 дней. Гидазепам чаще всего назначали в виде монотерапии.

рис. 1
Рис. 1. Распределение пациентов по диагнозу при клинических испытаниях препарата Гидазепам

Гидазепам оказался высокоэффективным препаратом. Положительные результаты лечения этим средством получены в 76,3% случаев, в том числе в 15,4% достигнуто улучшение состояния больных, а в 60,8% отмечено значительное улучшение состояния больных и (или) полная редукция имеющейся психопатологической симптоматики. Наиболее эффективным оказалось лечение гидазепамом при реактивных состояниях, неврозах и психопатии (рис. 2), т. е. при тех заболеваниях, к которым преимущественно адресуется действие транквилизаторов.

рис. 2
Рис. 2. Результаты лечения препаратом Гидазепам

Необходимо отметить продолжительное действие гидазепама у больных с органическим заболеванием ЦНС, которые являются наиболее резистентными к проводимой терапии среди всех психических больных в связи с частым развитием побочных эффектов, возникающих при использовании психотропных лекарственных средств. Наименьший эффект, как и следовало ожидать, наблюдался у больных с эндогенными и эндогенно-процессуальными заболеваниями (циклотимией, шизофренией).

Следовательно, гидазепам наиболее интенсивно воздействует на психопатологические синдромы при пограничных состояниях и органических процессах. При малопрогредиентных эндогенных проявлениях эффективность гидазепама понижается. По действию на отдельные заболевания гидазепам практически не отличается от существующих транквилизаторов.

Максимальная эффективность гидазепама достигнута у больных с невротическим уровнем психопатологических расстройств, наиболее часто встречающихся в амбулаторной практике (рис. 2).

Высокие результаты терапии отмечены не только при лечении относительно простых малодифференцированных симптомокомплексов, таких как астенический синдром и алкогольный абстинентный синдром, но и при относительно сложном, более четко очерченном и тяжелом обсессивно-фобическом синдроме. Это можно объяснить наличием в структуре состояния преимущественно отвлеченных навязчивых воспоминаний, сомнений, опасений и т. д. Однако когда в структуре обcессивно-фобического синдрома ведущее место занимал страх, как правило, интенсивный и неодолимый для больного и возникающие совместно с фобиями ритуалы, эффективность гидазепама оказалась менее выраженной. Следует отметить, что при использовании гидазепама почти у половины больных с одним из наименее курабельных симптомокомплексов — сенесто-ипохондрическим синдромом — удалось добиться полной редукции психоматологической симптоматики или значительного ее ослабления.

Наименее эффективным оказалось лечение гидазепамом при истерических расстройствах. Почти у 2/3 больных он не оказал никакого воздействия на течение и выраженность болезненной симптоматики. И только у 1/3 больных отмечено полное исчезновение психопатологических расстройств или значительное уменьшение конверсионной и диссоциативной истерической симптоматики. Когда основными были аффективные расстройства (тревожная депрессия, субдепрессия), терапевтическая активность гидазепама становилась ниже, чем при невротических проявлениях. Практически неэффективен гидазепам при лечении алкогольного делириозного синдрома.

Таким образом, эффективность гидазепама уменьшается по мере увеличения тяжести невротических состояний. Более тяжелые психопатологические нарушения в структуре невротических состояний (фобии, сенесто-ипохондрические расстройства, истерическая симптоматика и др.) негативно влияют на невротическую активность гидазепама, что характерно для всех транквилизаторов.

При изучении гидазепама отмечается его хорошая переносимость. Побочные эффекты отмечены у 50 больных (14%) (табл.).

Таблица. Спектр побочных эффектов у пациентов при введении гидазепама
Побочный эффект Количество побочных эффектов
Вялость, слабость 16
Сонливость днем 10
Миорелаксация 5
Атаксия 4
Дизартрия 3
Ухудшение ночного сна 3
Обострение состояния 3
Сухость во рту 3
Тошнота 2
Кожно-аллергические проявления 1

Кроме того, у больных, принимавших гидазепам, появляются незначительная миорелаксация и цветные сновидения; количество пациентов не указано.

За исключением трех случаев обострения состояния у больных шизофренией и органическим заболеванием ЦНС, потребовавших отмены гидазепама, побочные эффекты, выявленные при назначении гидазепама, отличались незначительной выраженностью и исчезали после первых трех-четырех дней от начала применения препарата. Побочные эффекты, вызванные гидазепамом, характерны вообще для транквилизаторов, однако степень их выраженности незначительна. Наряду с перечисленной симптоматикой необходимо обратить внимание на наблюдавшуюся в трех случаях пародоксальную реакцию на прием гидазепама в виде ухудшения ночного сна.

Гидазепам по активности терапевтического действия не отличается от оксепама и седуксена или превосходит последний; уступает феназепаму и медазепаму или превосходит их; полностью уступает неулептилу, тералену, сонапаксу по эффективности купирования первичного влечения к алкоголю

Полученные данные нельзя рассматривать как абсолютные, свидетельствующие о различии в силе собственно анксиолитического действия гидазепама и сравниваемых с ним транквилизаторов и нейролептиков, поскольку эффективность гидазепама обусловлена не только наличием у него транквилизирующих свойств, но и хорошей его переносимостью. Последнее свойство гидазепама имеет особое значение, так как современные дневные транквилизаторы из-за наличия у них побочных эффектов применяются ограниченно у пациентов, деятельность которых связана с работой, требующей повышенного внимания (водители транспорта, диспетчеры и др.).

Учитывая характер и выраженность побочных эффектов гидазепама, можно предположить, что он может быть использован как полноценный дневной транквилизатор без ограничений, свойственных современным дневным анксиолитикам.

Литература

  1. Андронати С. А., Воронина Т. А., Головенко Н. Я. и др. Гидазепам / Отв. ред. Андронати С. А.— К.: Наукова думка, 1992.— 200 с.
  2. Александровский Ю. А., Поюровский М. В., Незнамов Г. Г. и др. // Журн. невропатологии и психиатрии.— 1988.— № 2.— С. 95–101.
  3. Бледное Ю. А., Гордей М. Л., Середенин С. Б. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.— 1987.— 103, № 1.— С. 61–63.
  4. Бледное Ю. А., Середенин С. Б. Молекулярные механизмы действия психотропных препаратов // Итоги науки и техники. Сер. Фармакология. Химиотерапевтические средства; Т. 15.— М.: ВИНИТИ, 1987.— С. 118–169.
  5. Рахманкулова И. X., Воронина Т. А. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.— 1989.— № 6.— С. 697–699.
  6. Рахманкулова И. X., Гарибова Т. Л., Воронин К.. Э. и др. // Фармакология и токсикология.— 1985.— 48, № 4.— С. 42–48.
  7. Зиньковский В. Г., Андронати С. А., Тотрова М. Ю., Головенко Н. Я., Станкевич Е. А., Жук О. В. Сравнительная биокинетика нового пролекарственного препарата «Гидазепам» и его метаболита // Бюлл. эксперим. биол. и мед.— 1992.— № 1.
  8. Зиньковский В. Г., Головенко Н. Я., Василинин Г. Б., Станкевич Е. А., Андронати С. А. Масс-спектрометрическое изучение метаболитов бромнордиазепама // Хим.-фарм. жур.— 1988.— № 7.— С. 22–25.
  9. Зіньковський В. Г., Головенко М. Я., Станкевич О. А., Жук О. В., Тотрова М. Ю. Біокинетика гідазепама, похідних пептідоамідобензофенону та їх метаболітів // Ліки.— 1998.— № 6.
  10. Вальдман А. В., Александровский К. А. Психофармакотерапия невротических расстройств.— М.: Медицина, 1987.— 288 с.
  11. Незнамов Г. Г. // Актуальные проблемы пограничной психиатрии: Тез. докл. Всесоюз. конф.— М.: Витебск, 1989.— Ч. 2.— С. 100–102.
  12. Морозов И. С., Виронина Т. А. // Фармакология и токсикология.—1981.— № 5.— С. 543–546.
  13. Бобков Ю. Г., Морозов И. С. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.— 1983.— № 6.— С. 65–67.
  14. Скибицкий В. В. Эффективность и влияние психофармакологических средств на кардиогемодинамику у больных с нарушениями ритма сердца: Автореф. дис. канд. мед. наук.— Kpacнoдap, 1984.— 18 с.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика