Логотип журнала "Провизор"








К 80-летию ГНЦЛС

Научные направления и результаты деятельности ГНЦЛС по созданию и развитию отечественного производства твердых лекарственных средств

Работы по созданию твердых лекарственных средств были начаты лабораторией фармацевтической технологии Харьковского научно-исследовательского химико-фармацевтического института, образованной в ХНИХФИ в 1946 г.

Первые десять лет лаборатория занималась разработкой лекарственных форм на основе субстанций, создаваемых институтом. Разрабатывались таблетированные, инъекционные лекарственные формы и галеновые препараты, Коневым Ф. А. начаты работы по промышленной фильтрации растворов для инъекций. Эти три направления были основными до 1960 г. Работы по таблетированным формам проводились под руководством зав. лаб., канд. фарм. наук Носовицкой С. А., по инъекционным формам — старшим науч. сотрудником, канд. фарм. наук Совой З. В. и старшим науч. сотрудником, канд. фарм. наук Бугрим Н. А.

В 1958 г. с приходом в лабораторию Борзунова Е. Е. и Сафиулина Р. М., а в 1959–1963 гг. — Еменко Ю., Штейнгарта М. В., Борисенко Ю. Б., Левченко В. И., Шевченко С. М., Несмиян Т. Я. значительно расширился объем работ по твердым лекарственным формам.

С 1960 г. работы по инъекционным и галеновым препаратам были переданы в другие лаборатории. Лаборатория фармацевтической технологии сосредоточила свои усилия на развитии научных направлений в области таблетированных препаратов и детских лекарственных форм.

Следует отметить, что к тому времени в СССР практически не было научных исследований в области таблетированных лекарственных препаратов.

В 1958–1962 гг. сформировались основные направления научных и научно-прикладных направлений лаборатории. Борзунов Е. Е. начал работы по исследованию влияния технологических свойств лекарственных и вспомогательных веществ на технологию таблетирования препаратов. Борзуновым Е. Е., Шевченко С. М., Несмиян Т. Я., Штейнгартом М. В. проведены исследования механизмов действия разрыхляющих, скользящих, связующих веществ. На основе использования методов физико-химической механики Борзуно- вым Е. Е. была создана украинская школа исследователей. К 1965–1966 гг. лаборатория становится авторитетной в Союзе по созданию научных основ таблетирования.

Сафиулин Р. М. начал работы по созданию новых лекарственных форм. Сегодня можно только удивляться, как удалось ему создать, не имея практически никакой номенклатуры вспомогательных веществ, пролонгированные препараты (например, пролонгированный левомицетин уже 40 лет выпускается промышленностью). Он разработал технологию получения пеллет и мозаичных таблеток, о которых в те годы только появлялись первые сообщения в зарубежной прессе. Разрабатывая оригинальные композиции вспомогательных веществ, обеспечивающие пролонгированное высвобождение, Сафиулин Р. М. изучил механизмы эрозии лекарства с поверхностей таблеток in vitro и in vivo. Впоследствии такая форма получила название матричных таблеток.

Одним из аспектов создания новых форм таблеток стало использование полимерных материалов для получения покрытий. Эту работу совместно с Сафиулиным Р. М. начал Борисенко Ю. Б. К 1960-1961 гг. за рубежом это направление получило широкое научное признание и практическое применение. В результате совершенно нового подхода Борисенко Ю. Б. научно обосновал создание пленочных структур, исследовал взаимодействие этих структур с подложками и создание новых пленочных материалов на основе отечественных производных целлюлозы. Такой подход позволил не только создать несколько препаратов, но и защитить две кандидатские диссертации Борисенко Ю. Б. и Обуховой Р. И.

Дименко Ю. начал, а Левченко В. И. продолжила в начале 60-х годов новое направление по созданию корригированных форм для детей, что принесло институту известность. Практически одновременно эта работа была начата в Москве в I МОЛМИ профессором Тенцовой А. И. Несмотря на общность целей эти две школы имели существенные отличия в научных подходах к проблеме. Принципы корригирования, используемые Левченко В. И. и ее сотрудниками, основывались не только на экспертной оценке вкусовых ощущений, но и на исследовании влияния корригентов на пороговые концентрации вкуса, влияние комбинированных вкусовых ощущений на изменение пороговых концентраций, что позволяло создать не только приятную на вкус, но и обоснованную лекарственную форму.

Штейнгарт М. В. начал работы по прогнозированию качества таблетированных препаратов — разработке методов ускоренного определения химической и физико-механической стабильности таблетированных препаратов и их стабилизации.

В 1960 г. под руководством Носовицкой С. А. и Конева Ф. А технологами совместно с группой экономистов, работавших в лаборатории (Рассоха Т. Н., Шиян С. Н., Эйдельман Л. Л.), была начата и в короткие сроки проведена работа по внедрению в промышленное производство наиболее часто применяемых экстемпоральных лекарств, что позволило довести количество препаратов промышленного производства в аптеках Союза до 80%.

Носовицкая С. А. сумела создать в лаборатории атмосферу поиска, стремления внести свой вклад в работу при обязательном выполнении рабочих планов.

Для результативности технологических исследований Лаборатория фармацевтических технологий тесно сотрудничала практически со всеми фармацевтическими вузами СССР, некоторыми институтами АН СССР и АН Украины, заводами Советского Союза. Начиная с 1964 г. лаборатория координировала работу ЦЗЛ по таблетированным препаратам и по вопросам создания и совершенствования технологии. Вплоть до 1990 г. в планах лаборатории были темы, связанные с наиболее сложными вопросами заводской технологии.

Эти вопросы определили дальнейшее развитие научных направлений. Ужесточившиеся требования Фармакопеи к распадаемости таблеток и недостаточная номенклатура вспомогательных средств побудили Борзунову Е. Е., Шевченко С. М., Логовскую Л. Я. изучить проблемы прессования гидрофобных порошков и эффективности использования поверхностно-активных и набухающих веществ. В результате этого введены в номенклатуру твин-80, аэросил, МКЦ и усовершенствованы технологии прессования гидрофобных порошков. Шевченко С. М. защищена кандидатская диссертация.

Обеспечение распадаемости таблеток побудили Сафиулина Р. М., Борзунова Е. Е. и Штейнгарта М. В. изучить возможные механизмы действия разрыхлителей в многокомпонентных таблетках и ввести в практику таблеточного производства технологию раздельной грануляции.

Существовавшая до 1965–1966 гг. технология дражирования таблеток уже не могла удовлетворить потребности промышленности. Разработку современной технологии дражирования начали Сафиулин Р. М. и Пашнев П. Д. Эта работа была завершена внедрением технологии не только на старом промышленном оборудовании, но и на современных дражировочных линиях.

Борисенко Ю. Б. исследовал препараты с кишечнорастворимыми покрытиями: определил систему растворителей, режим покрытия пленками ацетилфталил целлюлозы, изучил их совместимость с лекарственными веществами. Эти исследования были защищены кандидатской диссертацией в 1958 г. Им совместно с ОЗ ГНЦЛС был создан опытный участок производства. Эти работы требовали дальнейшего развития. Под его руководством группа сотрудников (Обухова Р. И., Коневцева Н. В., Павлова А. Ф.) изучала различные аспекты процесса покрытия таблеток и их практическое применение.

Обухова Р. И. изучила условия образования декоративных пленок с оксипропилметилцеллюлозой. В ее диссертационной работе были изучены различные технологические подходы в создании пленок из данного полимера, в настоящее время очень популярного при создании не только декоративных, но и комбинированных покрытий.

С 1972 г. лабораторию возглавил канд. фарм. наук Бугрим Н. А. С этого времени делается акцент на удовлетворении потребностей промышленности, проводятся работы по материально-технической оснащенности таблеточного производства, разрабатываются таблетированные формы новых препаратов. Даже в выполнении таких сугубо прикладных работ сотрудники стремятся к поиску фундаментальных закономерностей.

В диссертационной работе Пашневым П. Д. был описан механизм кристаллизации сахара в присутствии ПВП при дражировании таблеток. Несмиян Т. Я., разрабатывая для нескольких заводов технологию прямого прессования аспирина, в диссертационной работе установила оптимальные величины фактора формы—отношения размеров осей кристаллов, необходимые для обеспечения дозирования порошка в таблеточном прессе.

Вариабельность размеров частиц порошка, на которую раньше не обращали внимание, да и сейчас не обращают на многих заводах, побудила начать работу по микроскопии порошков. Эти исследования совместно с технологическими лабораториями были начаты Искриц- ким Г. В. В течение многих лет им изучались связи различных технологических свойств с формой и размерами частиц. В этой работе очень непросто было найти рациональный методический подход, так как не всегда возможно использовать аппарат обычной математической статистики, основанный на нормальном распределении, а изучать для каждого из порошков распределение размеров, выбирать соответствующий математический аппарат — очень трудоемко. Искрицкий Г. В. справился с этими трудностями. Методики оказались пригодными для технологии твердых и дисперсных лекарственных форм. Сейчас при широком разнообразии рынка эти методики, а особенно найденные им связи порошков с технологическими свойствами и технологией производства, нужны каждому предприятию, выпускающему препараты из импортных субстанций, так как для разных марок одной и той же субстанции форма и размер частиц порошков значительно различаются. Например, выпускаются 8 марок аспирина, 4 марки парацетамола, 3 марки аскорбиновой кислоты и т. п.

В период 1972–1982 гг. лаборатория, переименованная в отдел таблетированных лекарственных средств, активно подключается к решению возникающих в промышленности проблем. Отделом разрабатывается по заданию Министерства медицинской промышленности перспективный план технологического перевооружения отрасли. В соответствии с этим планом отдел принимает участие в создании и внедрении непрерывной поточной линии получения таблеток ЛП-1 совместно с Минским институтом тепло- и массообмена на заводах «Здоровье» и впоследствии на ПХФО «Дарница».

Непрерывность процесса потребовала разработки принципиально новых подходов к созданию схемы контроля и управления процессом, как это принято в таблеточном производстве. На этой линии впервые для отечественного производства таблеток был применен метод грануляции во взвешенном слое. Сушка и влажная грануляция во взвешенном слое были применены СПКБ Медпром при создании установок СГ, для которых Шевченко С. М. разработала и внедрила на заводах режимы получения 15 препаратов.

На основе сухого компактирования отдел совместно с лабораторией механизации, автоматизации института и организаций Минхиммаша принял участие в создании для ПХФО «Дарница» установки для производства таблеток аскофен (Казаринов Н. А., Шевченко С. М., Кармазин В. А., Гармаш Т. В., Матвеева Т. В.).

Совместно с Мариупольским КБ и заводом технологического оборудования отдел принял участие в создании ряда таблеточных прессов РТМ-40 (Штейнгарт М.В.), РТМ-300, РТМ-25 и 28, ПЛТ-10 (Гончаров Н. И.).

Отделом совместно с лабораторией процессов и аппаратов (Жуков В. А., Борисенко Ю. Б., Новиков Ю. А., Попова Н. А.) была создана установка для получения пленочных покрытий, обеспечивающая улавливание паров органических растворителей. Эта установка была внедрена сотрудниками отдела на ряде заводов.

К сожалению, принцип от центра к заводам, привел к тому, что большинство установок и машин, несмотря на оригинальные конструкторские и технологические решения, оказались невостребованными промышленностью. Исключение составили установки СГ и таблеточные прессы серии РТМ-40;41.

Отделом совместно с Мариупольским КБ и заводом технологического оборудования в соответствии с требованиями ГФ СССР ХI изд. проведена работа по созданию приборов для контроля растворения, распадаемости, объемной плотности, сыпучести и угла естественного откоса, смачиваемости. Совместно с лабораторией механизации и автоматизации созданы экспресс-влагомеры.

Кроме работ по созданию нового оборудования проводились также работы с ГОСНИИСКЛС — разработка методов контроля качества продукции, ВНИИСС — расширение ассортимента вспомогательных материалов на основе эфиров целлюлозы, ВНИИ бумажной промышленности — расширение ассортимента упаковочных материалов.

Продолжались работы по фундаментальным проблемам технологии производства таблетированных средств и лекарственных препаратов для детей.

Борисенко Ю. Б., Попова Н. А., Коневцева Н. В., Павлова А. Ф. проводили разработку препаратов направленного действия, основанных на принципе направленного регулирования скорости эрозии лекарственного вещества из матрицы в зависимости от мест доставки в ЖКТ. Этой же группой проведены исследования влияния кинетики влагопоглощения лекарств на выбор структуры защитных пленок из производных целлюлозы и разработаны методы регулирования их проницаемости.

Шевченко С. М., Кармазин В. А., Матвеева Т. В., Литвинова В. А. изучили влияние условий смачиваемости лекарственных веществ, особенно растительного происхождения, на режимы влажной грануляции и прочностные характеристики влажных масс по сопротивлению сдвигу. В эти же годы ими начата работа по исследованию поверхностной прочности таблеток.

Штейнгарт М. В., Левченко В. И., Гончаров Н. И. и Рудзинская Н. Е. провели работы по исследованию методики планирования эксперимента, концентрационной зависимости технологических свойств, пластической прочности влажных масс и созданию принципов корригирования вкуса лекарственных веществ в зависимости от их водорастворимости.

В. И. Левченко были начаты работы по созданию шипучих таблеток комбинированным методом прямого прессования и влажной грануляции.

Курируя производство таблетированных средств в СССР, лаборатория была вынуждена много сил тратить на модные, но бесперспективные разработки. К уже упоминавшимся не принятым промышленностью уникальным установкам, относятся работы по созданию единых технологий на препараты: анальгин, стрептоцид, пентальгин, раунатин, пиперазина адипинат и другие и создание единых норм расхода на эти препараты.

В 1980 г. отдел ТЛС (так была переименована лаборатория) возглавил Казаринов Н. А. Были расширены химические и аналитические исследования благодаря группе аналитиков: Скакун Н. Н., Нельзева Л. Б., Солодун Н. С., Доля Н. С.

Казаринов Н. А. добился существенного расширения материальной базы отдела — приобретены: современная лабораторная комплектная линия «Эрвека», лабораторные прессы, лабораторная сушилка «Glatt» для сушки в «кипящем слое», аналитическое оборудование — дериватограф, спектрофотометры жидкостной хроматографии, приборы для исследования реологических характеристик и др.

Борисенко Ю. Б., кроме создания препаратов с пленочными покрытиями и кишечнорастворимых форм, начал исследование щадящих технологий таблетирования для получения таблетированных форм различных ферментов. Были созданы оригинальные методы увлажнения, которые позволили на типовом таблеточном оборудовании получать и внедрять промышленные технологии комбинированных ферментных препаратов. Эти же методы нашли применение при создании препаратов железа, медной амальгамы.

Шевченко С. М. с сотрудниками направил усилия на создание технологий с растительными экстрактами. Ими были созданы и внедрены на заводах Украины: новая технология таблеток аллохола, фитолит, франгулан и др., а также технология получения гранул различных растительных субстанций.

Штейнгартом М. В. и сотрудниками развивались работы по исследованию новых методов оптимизации физико-химических свойств субстанций путем получения соединений включения и были разработаны промышленные технологии получения комплексов b-циклодекстрина с лекарственными веществами и эфирными маслами, а также разрабатывались новые методы получения липосомальных форм лекарственных веществ. Этой же группой разрабатывались принципы создания комбинированных систем вспомогательных веществ для таблеток, такие системы, особенно для прямого прессования, получили сегодня широкое распространение в производстве многих известных зарубежных фирм.

Скакун Н. Н. и сотрудники обеспечили необходимые химические и аналитические этапы разрабатываемых технологий. Эта группа провела совместно с заводами отрасли работы по введению в документацию ряда препаратов новых показателей, вошедших в ГФ СССР, — однородность дозирования, растворимость таблеток.

Были начаты работы по применению термографического анализа для характеристики процесса сушки субстанций и влажных гранулятов. Для субстанций, имеющих кристаллизационную влагу, и в препаратах, содержащих аморфные вещества растительного происхождения, режимы сушки оказывают огромное влияние на свойства таблеток.

С 1984 г. в отделе были начаты работы в рамках международного сотрудничества с Венгрией и Чехословакией. В Венгрии разработана технология и осуществлен промышленный выпуск b-циклодекстрина, а в отделе еще в 70-годах проводились работы по исследованию возможности стабилизации летучих веществ с помощью этого вещества. В рамках этой программы была разработана Штейнгартом М. В., Гончаровым Н. И. технология твердофазного получения соединений включения лекарственных веществ в b-циклодекстрин, а Скакун Н. Н., Нельзевой Л. Б., Солодун Н. С. изучили стабилизацию этим методом валидола, эфирных масел, ацетилсалициловой кислоты, а Левченко В. И. и Нельзевой Л. Б. — улучшение растворимости фенобарбитала.

Борисенко Ю. Б., Казаринов Н. А., Попова Н. А. начали работу с чехословацкими учеными по созданию комбинированного лекарственного препарата дигоксина с аспаркамом в форме таблеток с пленочным покрытием. Такой препарат был создан и одновременно с комплексом валидола был представлен в Фармакологический комитет СССР, однако дальнейшие политические события разрушили наметившиеся перспективы совместных работ.

Возможности таблетированной формы использовались для других областей здравоохранения. К наиболее интересным следует отнести 3 работы — создание таблеток медной амальгамы для стоматологии, что позволило в СССР сэкономить до 30 т серебра, разработка таблеток о-фенилендиамина для иммунных тест-систем, разработка таблеток агар-агара для приготовления сред в микробиологии.

С распадом Советского Союза сфера работ отдела, оформившегося в виде двух лабораторий и сектора, ориентировалась в основном на потребности Украины.

В первые годы самостоятельности Украины разрушилась структура обеспечения медикаментами. В это время отделом в кратчайшие сроки были разработаны и внедрены 8 анальгетических препаратов массового спроса.

Отдел принял участие в создании ряда препаратов из субстанций ресинтезированных в Украине. Были разработаны и частично внедрены: индометацин, димедрол, пирацетам, бисакодил, метилурацил, гидрохлортиазид, вермокс, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, дифенат, миелосан. Для этого были разработаны методы прогнозирования твердофазных взаимодействий и стабильности в многокомпонентных системах. Это дало возможность разработать технологии, гарантирующие стабильность физико-механических и химических свойств. Последующее производство этих препаратов в течение 8 лет подтвердило эффективность разработанных методов.

Открытость рынка Украины для импортных субстанций и вспомогательных веществ обусловили новое направление в работах отдела — создание препаратов-генериков. Отдел первым среди специализированных НИИ бывшего СССР начал эти работы с заводами Украины и некоторыми заводами России. Уже в 1993–1994 гг. были созданы первые препараты-генерики: для ФФ «Здоровье», Борщаговского ХФЗ и ОАО «Ферейн» (Москва): метронидазол, левамизол, индометацин, фенигидин в капсулах, верапамил, клотримазол вагинальные таблетки, напроксен. С 1995–1997 гг. были начаты работы с ОАО ФФ «Дарница», ОАО «Киевмедпрепарат», АО «Фармак», ОАО «Концерн Стирол», Луганским ХФЗ, Артемовской фармфабрикой, Львовским ХФЗ, Лубенским ХФЗ, ОАО «Биостимулятор», СП «ЮкрЭстИнтерком Ltd» (г. Днепропетровск), фирмой «Витас» (г. Киев), завод «Звезда» (г. Шостка). Работа по созданию препаратов-генериков для этих заводов позволила существенно повысить экономическую стабильность предприятий и отрасли в целом, решить проблему медикаментозного обеспечения населения и подняла до европейского уровня качество упаковки медикаментов.

В 1998–2000 гг. это направление получило дальнейшее развитие, возможности отдела используют заводы и фирмы России и Туркмении.

В 1990 г. продолжались работы по созданию оригинальных лекарственных препаратов и технологий. Созданы — гранулы «Кратал», таблетки «Ацетрин», «Феррофол», «Корзидан», гранулы растворимого «Фенобарбитала», таблетки «Марилина», «Дипрацетам». Новые технологии были применены при производстве таблеток аспаркама, препаратов железа, таблеток-ретард «Амброксол», «Эуфиллин», «Дилтиазем», таблеток форте «Цитрамон», «Аминалон», «Циннаризин», «Амброксол», лекарственных форм в виде твердых капсул «Индометацин», «Трамадол», «Ибупрофен», «Валевигран», «Валерика», «Артишок», «Гепарсил», «Лоперамид».

При разработке новых препаратов и препаратов-генериков применены новые для стран СНГ вспомогательные вещества: крахмал преджелатинизированный, натрия кроскармеллоза, сахароза прессуемая, ойдрагиты, воск монтановый гликолевый, повидон, кроссповидон, аспартам, полиплаздон. Использование вспомогательных веществ дало новый стимул к созданию препаратов методом прямого прессования и отделом разработано 9 препаратов, для ОАО «Концерн Стирол», фармацевтическое производство которого до 2000 г. было ориентировано исключительно на эту технологию.

В отделе проводились работы по стандартизации таблетированной лекарственной формы. Казаринов Н. А., Штейнгарт М. В., Шевченко С. М., Борисенко Ю. Б. разработали 4 общих статьи к ГФ Х изд., Скакун Н. Н., Казаринов Н. А., Штейнгарт М. В. разработали 13 статей к Фармакопее Украины. Разрабатывалась отраслевая документация ОСТ «Таблетки. Типы и размеры» (2 изд.), Пресс-инструмент, Проект ОСТа Украины «Лікарські засоби. Таблетки. Типи і розміри. Дефекти зовнішнього вигляду». Разработано более 60 частных фармакопейных статей на лекарственные препараты.

Сотрудниками лаборатории и отдела защищено 12 кандидатских диссертаций и 2 докторских. Опубликовано 4 монографии и более 200 работ. Получено более 40 авторских свидетельств и патентов.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика