Логотип журнала "Провизор"








И. М. Рыженко

Изучение токолитической активности, токсических свойств и зависимости «структура—активность» в ряду производных триптамина

Украинская фармацевтическая академия, г. Харьков

Проблема поиска высокоэффективных и малотоксичных веществ для коррекции повышенной сократительной активности матки при угрозе преждевременных родов и в настоящее время остается актуальной [1, 5].

В наших исследованиях целенаправленно проводилось изучение новых химических соединений с целью определения у них утеролитических свойств, при этом учитывались данные литературы и результаты собственных наблюдений.

Производные триптамина по своей структуре являются аналогами мелатонина. Показано, что мелатонин обладает токолитической активностью при действии на спонтанные и индуцированные окситоцином сокращения матки крыс как в опытах in vitro, так и в условиях целого организма [3, 4, 6].

Утеродепримирующие свойства производных триптамина изучали на изолированном миометрии беременных крыс и мышей в концентрациях 5 х 10-6–1 х 10-4М, так как в этом диапазоне мелатонин угнетал сократительную деятельность матки [2].

Исследуемые вещества оказывали неоднотипное влияние на характер сократительной активности матки. Вместе с тем, среди них можно выделить отдельные производные, которые характеризовались сходным с мелатонином утеролитическим действием.

Из данных, представленных в таблице, следует, что из 13 производных триптамина токолитической актвностью обладали 9 соединений: 3 (33,3%) из которых были активнее мелатонина (соед. 1, 12, 13). 3 (33,3%) вещества по активности приближались к нему (сoед. 3, 4, 5), а остальные оказывали более слабый релаксирующий эффект (соед. 2, 6, 7).

Анализ зависимости «структура—активность» позволил установить, что в ряду N-ацил-5-метокситриптаминов по мере удлинения алкильной части ацильного заместителя наблюдалось некоторое уменьшение токолитической активности. Так, при действии на матку N-формил производного (соед. 1), наряду с падением тонуса отмечалось выраженное снижение амплитуды, что, в основном, соответствовало характеру изменений сократительной деятельности матки под влиянием мелатонина. ЕС50 данного вещества составила 43,4 х 10-5М, в то время как эффективная концентрация для мелатонина равнялась 8,35 х 10-5М, т. е. cтатистически достоверно была в 2,5 раза больше.

Дальнейшее повышение молекулярной массы ацильного фрагмента привело к уменьшению токолитического действия и активность N-энантоил (соед. 3) и N-каприлоил-производных (соед. 4) была близка к мелатонину. Замещение в 5-м положении метоксигруппы на карбокси- и 5-6-этилендиокси- способствовало резкому снижению токолитического эффекта, что также характерно для N-ацетил-5-карбокситриптамина (соед. 6), которое достоверно почти в 2,9 раза менее эффективно, чем мелатонин.

Введение в бензольное кольцо других заместителей ацетамидного и аминного фрагментов приводило к полному исчезновению токолитических свойств (соед. 8–11).

Наиболее активными оказались те вещества, в структуру которых был введен n-диметиламинофенильный радикал (соед. 12, 13). При анализе влияния данных соединений на различные параметры сократительной деятельности матки установлено, что они вызывали значительное снижение тонуса и величины амплитуды без существенного влияния на частоту, в то время как сам мелатонин способствовал еще максимальному уменьшению ритма сокращений. По силе токолитического действия адипинат N-(n-диметиламинобензил)-5-метокситриптамин (соед. 12) превосходил мелатонин в 6,9 раза, а N-(n-диметиламинобензил)-N-ацетил-5-метокситриптамин гидрохлорид (соед. 13) — в 5,2 раза.

Сравнительное исследование утеролитических свойств изучаемых соединений на изолированном миометрии различных видов животных показало, что матка крыс накануне родов более чувствительна к действию данных веществ, чем матка мышей. Об этом свидетельствуют показатели ЕС50, которые у мышей были больше в 1,9–2,4 раза, чем у крыс (табл. 1). В самом характере сократительной активности матки мышей, в основном, повторялись те же закономерности, что и при воздействии этих веществ на миометрий крыс.

Результаты изучения токсических свойств позволили установить, что наличие n-диметиламинофенильного радикала в структуре 5-метокситриптамина приводит к некоторому повышению токсичности соединения 12 по сравнению с мелатонином. Введение же данного радикала в структуру мелатонина, то есть дополнительное введение в структуру соединения 12-ацетильного фрагмента позволяет резко снизить токсичность. Так, соединение 13 в 4,3 раза безвреднее мелатонина.

Присутствие более высокомолекулярных по сравнению с мелатонином ацильных фрагментов с структуре триптамина также приводило к снижению токсичности, но в меньшей степени (соед. 2–5).

Наличие 5-карбокси- и 5-6-этилендиокси-группировок уменьшало токсичность исследуемых соединений до LD50, равной 2300–2600 мг/кг. Введение в бензольное кольцо молекулы мелатонина аминного заместителя удерживало токсичность на уровне LD50 1000–1500 мг/кг, а ацетамидного — на уровне 1900-2200 мг/кг.

Таким образом, среди ближайших аналогов мелатонина — производных триптамина, обнаружены соединения, обладающие токолитической активностью, 3 вещества были активнее мелатонина в 2,5–6,9 раза (соед. 1, 12, 13). Среди этих представителей химических соединений наиболее перспективным является N-(n-диметиламинобензил)-5-метокситриптамин гидрохлорид (соед. 12), сочетающий выраженную способность расслаблять гладкую мускулатуру матки с низкой токсичностью. Проведенные исследования указывают на необходимость дальнейшего изучения ингибирующих сократительную активность матки веществ, с целью решения вопроса создания новых гравидопротекторов на основе производных триптамина.

Таблица 1. Токолитическая активность производных триптамина и их токсические свойства
Шифр соеди-
нения"
R1 R2 R3 R4 R5 Токолитическая активность, EC50, M LD50, мг/кг
крысы мыши
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 ОСН3 Н COH Н Н 3,4 (2,2 - 4,8) х 10-5 6,6 (4,3 - 9,5) х 10-5 874 (792 - 956)
2 ОСН3 Н COC2H5 Н Н 1,5 (1,1 - 2,0) х 10-4 3,3 (2,4 - 4,4) х 10-4 1016 (960 - 1072)
3 ОСН3 Н CO(CH2)5 CH3 Н Н 5,1 (3,9 - 6,4) х 10-5 1,2 х 10-4 (8,2 х 10-5 -1,4 х 10-4) 1126 (1088 - 1164)
4 ОСН3 Н CO(CH2)6 CH3 Н Н 7,1 (6,0 - 8,5) х 10-5 1,5 (1,3 - 1,8) х 10-4 1180 (1115 - 1250)
5 Н Н CO(CH2)6 CH3 Н СН3 6,8 (5,9 - 7,5) х 10-5 1,4 (1,2 - 1,5) х 10-4 2180 (2050 - 2310)
6 СООН Н CОСН3 Н Н 2,4 (2,0 - 2,9) х 10-4 5,7 (4,5 - 6,8) х 10-4 2580 (2420 - 2740)
7 5-ОСН2- СН2-0-6   CОСН3 Н Н 1,2 х10-4 (9,3 х 10-5 - 1,5 х 10-5) 2,6 (2,1 - 3,2) х 10-4 2300 (2180 - 2420)
8 ОСН3 4NHCO- CH3 CОСН3 Н Н - - 1870 (1750 - 1990)
9 ОСН3 4NH2 CОСН3 Н Н - - 1490 (1150 - 1820)
10 ОСН3 6NH2 CОСН3 Н Н - - 1016 (967 - 1064)
11 ОСН3 6NHCI- CH3 CОСН3 Н Н - - 2180 (1060 - 2300)
12 *ОСН3 Н H CH2- C6H4N- (CH3)2 Н 1,2 (1,0 - 1,6) х 10-5 2,3 (1,9 - 3,1) х 10-5 765 (697 - 833)
13 **ОСН3 Н CОСН3 CH2- C6H4N- (CH3)2 Н 1,6 (1,2 - 1,8) х 10-5 3,7 (2,8 - 4,2) х 10-5 4150 (4000 - 4300)
М ОСН3 Н CОСН3 H Н 8,35 х 10-5 (7,5 х 10-5 - 1,3 х 10-4) - 965 (880 - 1050)

* - адипинат,  ** - гидрохлорид,  М - мелатонин

 Литература

  1. Бароян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей.— М.: Медицинское информационное агентство, 1997.— 224 с.
  2. Блаттнер Р., Классен Х., Денерт Х., Деринг Х. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц/Пер. с англ. Алипова Н. Н. Под ред. О. М. Авакяна.— М.: Мир, 1983.— 208 с.
  3. Быстрова М. В., Савчук И. В. Особенности действия мелатонина на моделях гиперстимуляции миометрия// Научно-технический процесс в медицине: Тез. докл. обл. научн.-практ. конф. молодых ученых-медиков.— Харьков, 1987.— 150 с.
  4. Дроговоз С. М., Грищенко В. И., Рыженко И. М. и др. к изучению токолитического действия мелатонина//Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины/ Сб. науч. тр.— Харьков: Изд-во Харьковского мед. ин-та, 1986.— С. 3–5.
  5. Зайцев Л. М. Фармакологическая регуляция сократительной функции матки (экспериментально-клинические исследования): Автореф. дис... докт. мед. наук.— Киев, 1991.— 41 с.
  6. Рыженко И. М., Быстрова М. В., Дроговоз С. М. и др. Экспериментальное изучение токолитического эффекта мелатонина//Фармакология и токсикология. Республ. межведовств. сб.— Киев: Здоров’я, 1988.— № 23.— С. 47–51.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика