Логотип журнала "Провизор"








Л. В. Львова,
канд. биол. наук

Сердечные лекарства

Сердечно-сосудистые заболевания давно привлекают внимание специалистов во всем мире, и в Украине в том числе. Особую обеспокоенность у медиков и ученых вызывает тот факт, что с каждым годом эти заболевания в Украине все больше «молодеют»…

Печальная статистика

В последнее время смертность от сердечно-сосудистых заболеваний постоянно растет. В 1997 году эта группа заболеваний стала причиной смерти 12 млн человек. А к 2005 году, по прогнозам специалистов, этот показатель увеличится до 20 млн.

Основной «вклад» в рост смертности вносят развивающиеся страны и страны восточной Европы. В развитых странах — США, Канаде, Финляндии, Австралии, Новой Зеландии — в последние четверть века от заболеваний системы кровообращения умирает все меньше людей. В Финляндии за это время смертность среди людей среднего возраста от коронарной болезни сердца снизилась на 65%. Такого успеха удалось добиться благодаря снижению трех основных факторов риска: холестерина, гипертензии и курения.

В странах бывшего Советского Союза все наоборот. В 1985–1986 гг. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снижалась. А в последние годы наблюдается ее резкое возрастание. Не исключение и Украина, где среди причин смерти первое место занимают сердечно-сосудистые заболевания, в первую очередь ишемическая болезнь сердца и нарушение мозгового кровообращения.

Если раньше этими заболеваниями страдали, как правило, люди преклонного возраста, то сейчас сердечно-сосудистые заболевания все чаще становятся причиной смерти вполне трудоспособных людей.

Угрожающие темпы роста смертности от ишемической болезни сердца (за последнее десятилетие этот показатель увеличился в полтора раза), отсутствие качественного диспансерного наблюдения и соответствующего лечения больных стали предметом обсуждения Пленума правления научного общества кардиологов Украины. На этом же Пленуме была принята программа, которая предполагает улучшение качества диагностики, проведение фундаментальных исследований (максимально приближенных к нуждам практической кардиологии), использование при лечении новых, эффективных препаратов и, наконец, профилактику атеросклероза и ишемической болезни сердца. Звучит все это довольно заманчиво, но как, к примеру, можно бороться с факторами риска в современных условиях — сказать трудно.

В Викторианской декларации Консультативного совета международной конференции по здоровью сердца для устранения или сокращения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний предлагается «четырехсторонний подход». Это поощрение здоровых тенденций в питании, регулярные физические нагрузки, отказ от курения и поддерживающее психосоциальное окружение.

Все началось в 70-е…

В 70–80 гг. выяснилось, что в регуляции тонуса сосудов и артериального давления помимо центральной и периферической нервной системы участвуют еще и гуморальные биохимические системы — калликреин-кининовая (ККС) и ренин-ангиотензиновая (РАС) (рис. 1). Первая вырабатывает гипотензивные кинины (брадикинин и др.), а вторая — ангионтензин II (АТ II) с мощным сосудосуживающим действием.

рис. 1
Рис. 1. Механизм действия ингибиторов АПФ

В крови и тканях организма есть группа протеолитических ферментов — калликреинов. Именно они превращают неактивные брадикиногены в кинины.

Путь образования ангиотензина II несколько сложнее. Вначале от ангиотензиногена под действием специального фермента ренина отщепляется малоактивный декапептид ангиотензин I (АТ I), который затем под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) преобразуется в ангиотензин II. Содержание ренина в плазме крови колеблется. Снижение давления в артериолах, уменьшение выброса натрия в дистальных канальцах и снижение эфферентной активности специфических клеток почек могут привести к повышению уровня этого фермента.

Кинины обладают большими возможностями контроля артериального давления. Во-первых, они способны оказывать натрийуретический и диуретический эффекты. Во-вторых, они оказывают непосредственное сосудорасширяющее воздействие, но для этого им нужны «помощники». В этой роли может выступать окись азота, которая, высвобождаясь из эндотелиальных клеток сосудов, стимулирует гуанилатциклазу. Та в свою очередь способствует образованию гуанозин-3',5'-монофосфата, который и вызывает расширение сосудов. Кроме того, кинины действуют через простагландин Е2 и простациклин I2. Такой эффект связан со способностью кининов активировать фосфолипазу, что через целый каскад реакций приводит к образованию сосудорасширяющих веществ.

Ангиотензин II действует иначе. Увеличивая уровень альдостерона, он задерживает выведение почками натрия и воды и в то же время увеличивает выведение калия. Но этим «деятельность» АТ II не ограничивается. Он еще влияет и на центральные механизмы регуляции артериального давления, изменяя секрецию адренокортикотропного и антидиуретического гормонов и активность центральных адренергических механизмов.

Все это навело на мысль о том, что АПФ и с биохимической, и с физиологической точек зрения является ключевым ферментом-«надзирателем» двух гуморальных систем — ККС и РАС, контролирующих уровень артериального давления. Начался поиск антигипертензивных препаратов — ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов АТ II, и сегодня уже создан целый ряд лекарственных средств, обладающих такими свойствами. Среди них — каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, беназеприл, фозиноприл, трандолаприл и моэксиприл. Все они уменьшают активность АПФ. В итоге активность ренина плазмы и содержание АТ I повышается, а уровень АТ II и альдостерона в крови — снижается. Именно эти изменения и обеспечивают фармакологический эффект — сосудосуживающее, антидиуретическое и антинатрийуретическое действие ангиотензина II устраняется, а сосудорасширяющее, диуретическое и натрийуретическое влияние брадикинина усиливается. Помимо этого ингибирование АПФ способствует накоплению брадикинина, который действует через «посредников» — простагландин Е2 и простациклин I2. Не оставляют без внимания ингибиторы АПФ и симпатическую нервную систему.

Такой механизм действия препаратов терапевтически проявляется в снижении артериального давления (связанном с уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления) и улучшении функции сердца.

Интересно, что выраженность гипотензивного эффекта при приеме первых доз препаратов во многом зависит от исходной активности ренина и уровня ангиотензина II в плазме. Затем эта зависимость становится очень и очень слабой. И в то же время у больных, реагирующих на первые дозы ингибиторов АПФ, лечебный эффект сохраняется и при длительном лечении.

Эналаприл, периндоприл и фосиноприл — пролекарства, действующими веществами которых являются метаболиты, образующиеся непосредственно в организме.

При артериальной гипертензии примерно одинаковой эффективностью обладают каптоприл и эналаприл. Но у эналаприла есть преимущества — он гораздо реже вызывает побочные явления и оказывает более продолжительное гипотензивное действие.

Антигипертензивное действие периндоприла зависит от дозы только в определенных границах (от 2 до 8 мг) и дальнейшее увеличение совершенно не увеличивает эффект от приема. Периндоприл можно применять при сопутствующем сахарном диабете и функциональных нарушениях почек.

Ингибиторы АПФ довольно эффективны и при лечении сердечной недостаточности: благодаря ингбирующему влиянию на РАС, они уменьшают одышку и увеличивают переносимость физической нагрузки. Правда, иногда их использование может привести к развитию гипотонии, нарушению функционального состояния почек и гиперкалиемии.

К преимуществам ингибиторов АПФ относят очень незначительное взаимодействия с другими препаратами. Они прекрасно переносятся в сочетании с бета-блокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами. Наглядный пример — своеобразное содружество ингибиторов АПФ с тиазидными и «петлевидными» диуретиками. Диуретики усиливают гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, а они в свою очередь уменьшают вызванные диуретиками гиперальдостеронизм и гипокалиемию.

Блокаторы рецепторов АТ II

К сожалению, ингибиторы АПФ не всесильны. Даже при их приеме продолжается образование АТ II, но уже при участии других ферментов, в частности химазы сердечной мышцы. В этом случае на помощь приходят препараты, блокирующие рецепторы АТ II и тем самым воздействующие на биологический эффект АТ II независимо от фермента, участвующего в его синтезе.

Первым таким блокатором стал саралазин — пептидный аналог АТ II, но сейчас от него практически отказались из-за большой вероятности резкого повышения артериального давления у некоторых больных. Сейчас на смену ему пришли непептидные блокаторы, избирательно действующие на рецепторы подтипа АТ I. Это лозартан (козаар) и валзартан.

Лозартан блокирует действие АТ II, снижает артериальное давление, высвобождает альдостерон, ренин и катехоламин. Он прекрасно совместим с ингибиторами АПФ, бета-блокаторами и антагонистами кальция. Побочные явления — головокружение, усталость, кашель — наблюдаются довольно редко и не зависят от фазы препарата.

В отличие от ингибиторов АПФ, которые не только снижают активность ангиотензинпревращающего фермента, но и тормозят деградацию кининов, ингибиторы ренина обладают очень высокой специфичностью к своему собственному субстрату — ренину, концентрация которого в крови может возрастать при приеме фосиноприла, периндоприла и др. Связано это с тем, что торможение превращения АТ I в АТ II сопровождается снижением уровня АТ II и повышением содержания АТ I. Включается обратная связь: усиливается высвобождение ренина из почек, а в результате возрастает его концентрация в плазме крови.

При приеме ингибиторов ренина (эналкирена, ремикирена, занкирена) уменьшается секреция этого фермента и подавляется его синтез. Одновременно «растут запасы» ренина в юкстагломерулярных клетках почек.

Лечебное действие препаратов, в частности эналкирена, выражается в снижении артериального давления (что положительно коррелирует с уменьшением активности ренина плазмы и уровня АТ II).

Антагонисты кальция

«Хитрое устройство» биологических мембран прекрасно приспособлено для транспортировки ионов, обеспечивающих нормальное функционирование клетки. И зачастую причиной болезни становится «поломка» специфического «транспортного средства».

Четверть века назад советский ученый Ю. В. Постнов предположил, что в основе возникновения гипертонии лежит функциональное нарушение ион-транспортирующих систем клеточных мембран мезенхимальных тканей.

рис. 2
Рис. 2. При симпорте перенос ионов через мембрану осуществляется одновременно и однонаправленно

рис. 3
Рис. 3. При антипорте перенос иона одного типа обусловлен одновременным и противоположно направленным переносом иона другого типа

Со временем чисто теоретическая гипотеза подтвердилась экспериментально. Оказалось, что при гипертонической болезни возрастает скорость Na-Na-обмена в эритроцитах, что связано с нарушениями в системах антипорта и симпорта одновалентных катионов (рис.2, 3). Такой эффект обусловлен уменьшением Са-связывающей способности, вызванной сокращением числа мест связывания кальция на внутренней поверхности мембраны. Дальнейшие исследования выявили существенные нарушения АТФ-зависимого, стимулируемого кальмодулином транспорта ионов кальция не только в эритроцитах, но и в некоторых клетках головного мозга. Кроме того, наблюдалось снижение электрического потенциала клеточных мембран. Эти явления и могут в конечном итоге стимулировать развитие гипертонии. Увеличение концентрации ионов кальция оказывает двоякое действие: влияет на сократительные свойства гладких мышц сосудов и усиливает выделение медиаторов нервными окончаниями. И то и другое приводит к сокращению артериол (рис. 4).

рис. 4
Рис. 4. К таким последствиям приводят нарушения трансмембранного переноса катионов [Введение в мембранологию. Под редакцией Болдыревой А.А. - Изд.МГУ 1990. - с.197]

Снижение мембранного потенциала вызывает такой же эффект, действуя исключительно на периферический отдел симпатической нервной системы.

При лечении гипертонии, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и нарушении сердечного ритма используется обширный класс препаратов — блокаторов кальциевых каналов. К ним относятся производные фенилалкиламинов (верапамил), производные бензодиазепинов (дилтиазем, кардил) и производные 1,4-дигидропиридина (нифедипин).

Эти препараты замедляют перенос ионов кальция через мембраны, изменяя время активации, инактивации и восстановления кальциевых каналов. В результате трансмембранный поток ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток миокарда и сосудистой стенки нормализуется, а потребление АТФ вследствие снижения активности Са-зависимой АТФ-азы уменьшается. Это вызывает расслабление кардиомицитов и мышечных волокон сосудов. Сопротивление в коронарных и периферических сосудах падает, и артериальное давление снижается. Таков общий механизм действия блокаторов кальциевых каналов. Но, разумеется, каждый препарат имеет свои индивидуальные особенности.

К примеру, нифедепин и другие производные 1,4-дигидропиридина «специализируются» на сосудорасширяющем влиянии на периферические сосуды. Правда, эти препараты могут вызывать и побочные явления — артериальную гипотензию, рефлекторную тахикардию, головокружение, отечность и «приливы».

Верапамил и в меньшей степени дилтиазем преимущественно влияют на сократительную функцию миокарда, синусовый и атриовентрикулярные узлы. Они обладают антиаритмическим действием при суправентрикулярных аритмиях, но в то же время способны усугублять систолическую сердечную недостаточность и вызывать ярко выраженную синусовую брадикардию и атриовентрикулярную блокаду.

Наличие отрицательных качеств практически у всех представителей этой группы препаратов побудило исследователей продолжать поиск новых лекарственных средств. В исследовательском центре швейцарской фирмы «Хоффман-Ла Рош» разработали препарат нового типа со свойствами блокатора кальциевых каналов — мибефрадил. Он стал прототипом нового класса антагонистов кальция. В отличие от других блокаторов кальциевых каналов мибефрадил специфически блокирует не только L-, но и Т-каналы кардиомициотов и гладкомышечных клеток и благодаря этому регулирует ток ионов кальция через мембраны. У препарата есть собственные зоны связывания. Локусы связывания дигидропиридина его совершенно «не интересуют», но в то же время он может конкурировать за места связывания с верапамилом.

Уникальные свойства мибефрадила (сосудорасширяющий эффект для коронарных и периферических сосудов, отсутствие рефлекторного повышения активности нейрогуморальных стресс-реализующих систем и симпатического отдела автономной нервной системы), по-видимому, связаны с тем, что он преимущественно блокирует Т-каналы, присущие клеточным элементам сосудов, проводящей системе (особенно синусовому узлу) и нейрогуморальным структурам.

Такой механизм действия делает мибефрадил привлекательным, поскольку обеспечивает достижение стабильного антигипертензивного и антиангинального действия при полном отсутствии или, по крайней мере, меньшей выраженности побочных явлений, характерных для многих других блокаторов кальциевых каналов. Кстати, это подтверждают и многоцентровые клинические исследования.

«Без холестерина нет атеросклероза...»

... так в начале нашего века утверждал русский ученый Н. Н. Аничков. Сейчас это известное высказывание можно перефразировать так: «Без атерогенных липопротеинов не может быть атеросклероза».

В крови человека постоянно циркулируют плазменные липопротеины — сложные комплексы, состоящие из белков и липидов (триглицеридов, холестерина и фосфолипидов). Неполярные триглицериды и эфиры холестерина «укутаны в шубу» из различных белков, играющих важную роль в сборке, секреции и метаболизме липопротеиновых частиц, фосфолипидов и холестерина.

По соотношению основных фракций липопротеины подразделяют на несколько классов: липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и хиломикроны (ХМ).

«Инициаторами» развития атеросклероза обычно выступают ЛПНП, хотя подчас дело не обходится без ЛПОНП. ХМ и ЛПВП в этой «акции» не участвуют: ХМ из-за своих больших размеров не могут проникать сквозь стенки сосудов, а ЛПВП, содержащие больше белков и фосфолипидов, чем ЛПНП и ЛПОНП, вероятно, могут метаболизировать в сосудистой стенке.

Ранний атеросклероз поражает людей, у которых поврежден ген, отвечающий за строение рецептора, распознающего ЛПНП, циркулирующие в крови. Связываясь со своими рецепторами, ЛПНП попадают внутрь клеток, где доставленный ими холестерин используется в синтезе гормонов.

Поврежденный ген «порождает» дефектный рецептор, неспособный связывать липопротеины низкой плотности. Это приводит к накоплению ЛПНП в крови. В результате уровень холестерина резко возрастает, и он начинает оседать на стенках кровеносных сосудов. Последствия этого процесса известны — атеросклероз.

Если человек получает «в наследство» и от папы, и от мамы такой поврежденный ген, то медицина бессильна — смерть от инфаркта обычно наступает до 20 лет. К счастью, такие случаи довольно редки — один на миллион. Гораздо чаще встречаются люди, имеющие один аномальный ген по рецептору ЛПНП. Тогда другой ген (исправный) обеспечивает половинное число действующих рецепторов ЛПНП, и атеросклероз развивается к 35 годам. Открытие рецепторов ЛПНП дало толчок для разработки нового класса лекарственных средств — гиполипидемических препаратов.

Лекарственные средства, способные ослаблять развитие атеросклероза, разделяют на 4 группы: производные фиброевой кислоты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот и статины.

Первым препаратом из группы фиброевой кислоты был клофибрат, обладавший серьезными нежелательными эффектами, а именно литогенным действием, развитием миопатии, аритмии, нарушением половой функции. Другие производные — безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат — обладают сходным механизмом действия и значительно лучше переносятся. Один из самых эффективных препаратов этой группы — гемфиброзил. Побочные эффекты гемфиброзила сходны с побочными эффектами остальных фибратов, но выражены в меньшей степени.

В последние годы широкое распространение получили препараты группы статинов. Это обусловлено их весьма высокой эффективностью и относительно низкой токсичностью.

В 90-х годах более 4000 пациентов из пяти скандинавских стран стали участниками рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности одного из представителей группы статинов — симвастатина.

Симвастатин — ингибитор фермента первого этапа синтеза холестерина, когда образуется мевалоновая кислота. В организме больного препарат «развивает бурную деятельность»: уменьшает уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП при одновременном увеличении холестерина ЛПВП и снижении содержания триглицеридов.

Результаты исследований были ошеломляющими: применение симвастатина на 30% снижало риск смертельного исхода болезни. Благоприятное действие препарата сохранялось в течение длительного времени (больные в соответствии с этой программой наблюдались на протяжении пяти лет).

Результаты проведенных исследований убедительно доказали, что существенного уменьшения уровня холестерина у пациентов, страдающих ишемией, дает прекрасные результаты, независимо от возраста и пола, применения других медикаментов. Положительное действие симвастатина было особенно ощутимым в группах с повышенной степенью риска: у пожилых людей, а также у людей, страдающих артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

В клинической практике применяют кроме симвастатина ловастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин.

Так был сделан еще один шаг на пути борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Длительное наблюдение за больными, принимающими симвастатин, помогло развеять сомнения некоторых специалистов в эффективности лечения гиполипидемическими препаратами. И все-таки, по мнению ведущего научного сотрудника УНИИ кардиологии, доктора медицинских наук Олега Жаринова, в Украине внедрение такого лечения будет постепенным из-за высокой стоимости медикаментов и стойкой привычки многих больных периодически «укреплять» сердечную мышцу кокарбоксилазой, рибоксином и АТФ (эффективность которых сравнима с плацебо).

Каждый класс препаратов имеет свою специфичность и способен влиять лишь на те или иные вполне определенные нарушения, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания. Универсальное средство (увы!) не найдено.

Литература

  1. Горчаков Н. А., Симорт В. Н. Мибефрадил. Перспективы нового селективного блокатора кальциевых каналов//Фармакологiчний вiсник.— 1998.— № 2.— С. 42–47
  2. Амосова Е. Н. Клиническая фармакология антиангинальных препаратов//Фармакологiчний вiсник.— 1998.— № 2.— С. 37–42
  3. Овсянникова Л. А., Фисенко В. П. Фармакологи гиполипидемических средств//Ремедиум.—1999.— № 11.— С. 50–52
  4. Фисенко В. Фармакологические свойства моноприла – ингибитора ангиотензинпревращающего фермента//Врач.— 1998.— № 12.— С. 27–28
  5. Болезни ситемы кровообращения: проблема, с которой можно бороться//Фармакологiчний вiсник.— 1998.— № 6.— С. 35–38.
  6. Жарiнов О. Дослiдження 4S: контури нового напрямку в кардiологii//Медицина свiту.— 1997.— Т. II.— № 4.— С. 178–183.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика