Логотип журнала "Провизор"








Л. В. Львова,
канд. биол. наук

Страшнее боли зверя нет

Боль — защитная реакция организма. Порой она предупреждает нас о нависшей угрозе, порой помогает поставить диагноз. Но ощущение это, мягко говоря, не из приятных. От него хочется поскорее избавиться. Обычно это делают с помощью лекарств...

Путь боли

В энциклопедическом словаре боль определяется как «психофизиологическая реакция организма, возникающая при сильном раздражении чувствительных нервных окончаний, заложенных в органах и тканях».

Первыми на «сильные», а точнее, повреждающие раздражители реагируют ноцирецепторы, которые с легкой руки Линна подразделяют на полимодальные ноцирецептивные единицы (ПНЕ) и высокопороговые механорецепторные болевые единицы (ВМБЕ). ПНЕ отвечают на «болевое» тепло, сильные механические раздражения и химические вещества и по тонким немиелизированным волокнам передают информацию в задние рога спинного мозга. ВМБЕ малочувствительны к высоким температурам и химическим веществам, и поэтому по чрезвычайно тонким миелинизированным волокнам они передают в спинной мозг сообщения только о сильной механической стимуляции.

Как же все-таки формируется чувство боли и почему мы порой испытываем это весьма неприятное ощущение? Этот вопрос интересовал очень многих исследователей. Постепенно накапливались данные о том, что воспалительный процесс снижает, а морфин и анальгетики повышают порог возбудимости болевых рецепторов. И в то же время решающее значение в формировании чувства боли имеет эмоциональное состояние. Так что картина вырисовывалась непростая. Получалось, что регуляция осуществляется на нескольких уровнях, в том числе и в высших отделах ЦНС.

В 1952 году Д. Харди пришел к выводу, что совершенно разные раздражители, способные вызывать боль, вероятнее всего, являются источником некого «вторичного» раздражения. Правильность его предположения подтвердилась позднее, когда выяснилось, что малейшее повреждение ткани приводит к выделению из близлежащих к рецептору клеток физиологически активных веществ (ФАВ) — брадикинина, простагландинов (ПГ) и т. п. Они-то и выступают в роли «вторичных» раздражителей, запускающих болевой сигнал. А боль, как известно, бывает острая отчетливая и жгучая притупленная. Острая боль возникает очень быстро и не менее быстро локализуется. Сигнал о ней поступает в спинной мозг по Аd-волокнам. Жгучая боль появляется медленно и распространяется диффузно. При этом возбуждение от рецептора в спинной мозг передается по С-волокнам. Обычно чувство боли формируется из этих двух компонентов.

Биологическое значение боли заключается в том, что она сигнализирует об угрожающем воздействии на организм, но человек вполне жизнеспособен и при отсутствии болевой чувствительности: врожденной индифферентности и врожденной болевой нечувствительности. В первом случае ноцирецепторы имеют совершенно нормальное строение и расположение, но из-за гиперактивности опиоидной системы боль не ощущается, и человек не отдергивает рефлекторно руку от болевого раздражителя, у него практически не изменяется частота пульса, дыхание и артериальное давление. При врожденной болевой нечувствительности отсутствие боли при действии повреждающего фактора связано с повреждением периферических нервных волокон, иногда к такому же эффекту приводит повреждение задних рогов и дорсолатеральных пучков спинного мозга. Ноцицептивный путь долог. Вначале ПМЕ по С- и Аd-волокном передают болевой сигнал в желатинообразное вещество спинного мозга. Затем по передающему нейрону информация поступает в таламус и уже оттуда — в кору головного мозга, где и формируется чувство боли. Так «специальное сообщение» с периферии поступает в головной мозг. Но существует еще и «обратная связь», которая поддерживается с помощью нисходящих путей. В качестве «курьеров» работают нейромедиаторы — 5-гидрокситриптамин, норадреналин и эндогенные опиаты (энкефалины и эндорфины). Благодаря «обратной связи» ЦНС имеет возможность контролировать входные афферентные сигналы на периферии. Формирование болевого ощущения во многом определяется психологическими факторами — мотивационными поведенческими стимулами, рациональной оценкой происходящего и т. п. В этом случае вполне логично использовать различные психотерапевтические методы, хотя изменить ощущение боли можно и с помощью анальгетиков с центральным механизмом действия.

Избавиться от боли можно и на периферии. Один из возможных способов предложили создатели теории «управляемого входа боли» Р. Мелзак и П. Волл. Суть ее заключается в следующем. В желатинообразное вещество, помимо болевых импульсов, по А-волокнам поступают сигналы от механорецепторов. Если поток импульсов, передаваемых по этим волокнам, достаточно мощный, то он перекрывает вход в желатинообразное вещество, препятствуя прохождению более медленных болевых сигналов. Такого эффекта можно добиться воздействуя на низкопороговые быстро проводящие А-волокна низкочастотными импульсами малого напряжения (рис.1).


Рис. 1. Схема входного афферентного контроля

Верность такого подхода почти сразу получила практическое подтверждение: электростимуляция крупных периферических волокон действительно снимала у пациентов сильную хроническую боль. Несколько позже появились данные, проясняющие механизм обезболивания. Во-первых, при электронно-микроскопических исследованиях удалось обнаружить в желатинообразном веществе синапсы тормозного типа, и, во-вторых, Шелл в опытах на животных убедительно доказал, что Аb-волокна не являются проводниками болевых импульсов.

По мнению специалистов, регулярная стимуляция волокон при акупунктурной аналгезии Ab обеспечивает ноцицептивное торможение на сегментарном и межсегментарном уровнях, поскольку волокна задних корешков размещены в многочисленных сегментах.

Несмотря на все свои достоинства, схема, предложенная Р. Мелзаком и П. Воллом, совершенно не учитывала роли различных медиаторов в ноцицептивной передаче. Но шло время. Накапливались сведения о влиянии гуморальных факторов, и в начале 80-х годов появилась новая дополненная схема афферентного контроля (рис. 2).

рис. 2
Рис. 2. Схема передачи болевого сигнала
ВК-брадикинин, 5-НТ-5-гидрокситриптамин, ПГ-простагландины, НФР-фактор роста нервов, SP-медленно реагирующая субстанция, NO-окись озота

На всех участках ноцицептивного пути медиаторы так или иначе воздействуют на передачу болевого сигнала. Одни облегчают передачу возбуждения, другие — затрудняют, а некоторые «действуют по обстоятельствам» — на одном уровне они способствуют уменьшению болевого ощущения, а на другом, напротив, увеличивают его.

На периферии значительно облегчают передачу возбуждения медиаторы воспаления — 5-гидрокситриптамин, брадикинин, каллидин и простагландины (ПГ). Фактор роста нервов (синтез которого резко возрастает в периферических тканях при воспалении) увеличивает возбудимость С-волокон и их чувствительность к некоторым химическим соединениям. В то же время первичные афферентные нейроны передают эффекты воспаления кровеносным сосудам и иммунным клеткам. Происходит это благодаря нейропептидам (в частности, SР-медленно реагирующей субстанции). Такой механизм, известный как нейрогенное воспаление, «подпитывает» воспалительную реакцию и активирует ноцицептивные афферентные волокна на более высоком уровне.

Поступление возбуждающего сигнала в передающий нейрон приводит к активации NО-синтетазы, в результате образуется окись азота, которая повышает проводимость нервных волокон. 5-гидрокситриптамин — соединение, действующее «в зависимости от обстоятельств»: выделяясь при воспалении на периферии, облегчает передачу возбуждения, а являясь медиатором на уровне передающих нейронов, оказывает тормозное действие.

На высоких уровнях ноцицептивной передачи (вплоть до коры головного мозга) боль могут облегчить вырабатываемые организмом «собственные анальгетики» — энкефалины и эндорфины.

Боль — чувство субъективное. Измерить ее количественно долгое время не удавалось. Такая возможность появилась только в последние годы благодаря новым нейрофизиологическим методам исследования.

Ноцицептивный флексорный (двигательный) рефлекс (НФР) относится к группе защитных рефлексов. Связан он с активацией Аd-волокон и, обладая высокой информативностью, позволяет совершенно объективно количественно определить порог болевого ощущения. Свидетельство тому — опыты, доказывающие существование тесной связи между порогом субъективного болевого ощущения (Пб) и порогом возникновения НФР (Пр). У здорового человека соотношение Пб и Пр составляет 0,9–1,0, то есть практически совпадает. Уменьшение этого соотношения указывает на несоответствие между субъективной оценкой боли и системами передачи болевого импульса.

Возможности НФР велики: с его помощью можно судить о состоянии восходящих и нисходящих путей ноцицептивной передачи, изучать роль различных медиаторов, вовлеченных в контроль боли. В частности, исследование ноцицептивного флексорного рефлекса позволило больше узнать об опиоидных и серотонинэргических механизмах в болевом контроле.

Эндогенные опиоиды играют важную роль в ноцицептивной передаче и на спинальном, и на более высоком супраспинальном уровне. На спинальном уровне энкефалины ингибируют афферентные волокна, в которых в качестве нейромедиатора выступает субстанция SР. На более высоком уровне эндорфины и энкефалины задействованы в нисходящих путях. При назначении налоксона, блокирующего действие опиатов, порог НФР не изменялся. Это означало одно: в нормальных («неболевых«) условиях эти системы не работают.

Более сложные отношения существуют между b-эндорфином в плазме и НФР. С одной стороны, циркадные изменения НФР и b-эндорфина не совпадают: порог рефлекса увеличивается вечером, а уровень b-эндорфина достигает своего пика утром. С другой стороны, электропунктурная аналгезия увеличивает содержание b-эндорфина в крови и ингибирует НФР, а так называемая стресс-идуцированная аналгезия увеличивает уровень b-эндорфина и подавляет НФР. Кроме того, морфин вызывает значительное ингибирование НФР и увеличение порога болевой чувствительности. Этот эффект зависит от дозы морфина и полностью обратим при приеме налоксона. Так что до конца разобраться в опиоидных механизмах контроля боли пока не удается.

Свидетельства существования нисходящего серотонинэргического контроля в основном получены в опытах на животных. Что касается людей — можно говорить только о предварительных результатах. Назначение индальпина, блокирующего обратный захват серотонина (5-НТ), приводит к повышению порога рефлекса. Этот эффект частично обратим налоксоном. Тот факт, что при полном пересечении спинного мозга на грудном уровне подобные явления не наблюдаются, указывает на связь аналгезии с нисходящими серотонинэргическими путями. А вот другой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ2) ингибирует НФР у здоровых людей, причем этот эффект необратим налоксоном. Воздействие ритансерина тоже объясняют вовлечением нисходящих серотонинэргических путей, поскольку на спинальном уровне плотность 5-НТ2 рецепторов чрезвычайно мала.

Взаимодействия между серотонинэргической и опиоидной системами очень сложны. К примеру, амитриптилин и индальпин действуют главным образом через ингибирование обратного захвата серотонина. При этом амитриптилин вызывает обратимое налоксоном ингибирование НФР, а индальпин таким действием не обладает.

Нестероидные противовоспалительные средства против простагландинов

В формирование чувства боли «посильный вклад» вносит воспалительный процесс, который, независимо от этиологии имеет несколько фаз, следующих друг за другом:

кратковременное сужение и длительное расширение микрососудов в области воспаления, что в конечном итоге приводит к гиперемии и стимулирует увеличение проницаемости сосудистой стенки;
значительное повышение проницаемости стенки посткапиллярных венул, последующее замедление кровотока и прилипание лейкоцитов к внутренней стенке микрососудов;
проникновение лейкоцитов и эритроцитов через неповрежденную стенку сосудов из-за увеличения ее проницаемости, экссудация жидкости через стенку капилляров и венул и замедление кровотока (вплоть до полной остановки);
развертывание внесосудистых процессов — хемотаксиса и фагоцитоза распавшихся тканей и возбудителей (если это возможно);
пролиферация тканей.

При лечении воспалений любой этиологии широко используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые, как правило, обладают не только противовоспалительным, но и болеутоляющим, жаропонижающим действием. Все препараты оказывают тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов. Им присуща сравнительно хорошая переносимость, обусловленная их быстрым выведением из организма. Основные терапевтические эффекты НПВС сходны, но из-за особенностей химической структуры каждый препарат «отдает предпочтение» каким-то определенным звеньям воспалительного процесса.

На сегодняшний день в медицинской практике используется более полусотни различных НПВС, которые в соответствии с химической структурой принято подразделять на несколько основных подклассов (таблица). Большинство из них — производные органических кислот. Терапевтический эффект препаратов во многом определяется их способностью связываться с сывороточными альбуминами и накапливаться в очаге воспаления. По продолжительности полужизни в плазме НПВС делятся на короткоживущие (с продолжительностью полужизни не более 4 часов) и длительноживущие (продолжительность полужизни 12 часов и более). Синовиальная концентрация длительноживущих лекарственных средств коррелирует с их содержанием в плазме. Для короткоживущих препаратов картина иная: вначале их концентрация в синовиальной жидкости мала, но потом она очень резко возрастает и может даже превышать сывороточную. С этим свойством связывают длительную клиническую эффективность короткоживущих НПВС.

Таблица. Основные подклассы НПВС

I. Производные кислот

1. Арилкрабоновые кислоты
Салициловая кислота
аспирин
дифлунисал
трисалицилат
бенорилат
салицилат натрия
Антраниловая кислота
флуфенамовая кислота
мефенамовая кислота
меклофенамовая кислота
2. Арилалкановые кислоты
Арилуксусная кислота
диклофенак
фенклофенак
алклофенак
фентиазак

Гетероарилуксусная кислота
толметин
зомепирак
клоперак
кеторолак трoметамин

Индол/инден уксусные кислоты
индометацин
сулиндак
этодолак

Арилпропионовая кислота
ибупрофен
флурбипрофен
кетопрофен
напроксен
оксапрозин
фенопрофен
фенбуфен
супрофен
индопрофен
тиапрофеновая кислота
беноксапрофен
пирпрофен
3. Эноликовая кислота
Пиразолидиндионы
фенилбутазон
оксифенилбутазон
азапропазон
фепразон
Оксикамы
пироксикам
изоксикам
лорноксикам
судоксикам

II. Некислотные производные

проквазон
тиарамид
буфексамак
эпиразол
набуметон
флюрпроквазон
флуфизон
тиноридин
колхицин
III. Kомбинированные препараты
артротек (диклофенак + мизопростол)

В развитии воспаления важная роль отводится простагландинам, и так уж сложилось, что противовоспалительное действие НПВС обычно связывают с ингибированием их синтеза.

Предшественником простагландинов (как и других физиологически активных веществ — лейкотриенов, простациклинов и тромбоксанов) является арахидоновая кислота, которая под действием фосфолипазы высвобождается из мембранных фосфолипидов. Превращение арахидоновой кислоты может осуществляться двумя путями: липооксигеназный путь приводит к образованию лейкотриенов, а циклооксигеназный — к образованию простагландинов, тромбоксанов и простациклинов.

Продукты липооксигеназного пути — лейкотриены — обладают ярко выраженной физиологической активностью. Смесь трех родственных соединений — LTC4, LTD4 и LTE4 — из-за способности сокращать гладкую мускулатуру, повышать проницаемость сосудов и в конечном итоге вызывать тяжелейшую аллергическую реакцию получила название «вещества, медленно вызывающие анафилаксию». Различаются эти соединения небольшими пептидными фрагментами. Еще один лейкотриен LTВ4 специализируется на цитокиновом эффекте, то есть на привлечении лейкоцитов в очаг поражения.

Физиологические свойства простациклинов и тромбоксанов дополняют друг друга: простациклины задерживают образование тромбов, вызывая расширение кровеносных сосудов, а тромбоксаны оказывают прямо противоположное действие.

Простагландины бывают двух типов. «Нормальные» ПГ участвуют во многих физиологических реакциях организма, от них во многом зависит целостность слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), функции почек и тромбоцитов. Другие же ПГ синтезируются при воспалении. В последние годы выяснилось, что существует две изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 отвечает за синтез «нормальных» простагландинов, а ЦОГ-2 — за синтез ПГ, функционирующих при воспалительных процессах. Некоторые НПВС, как показали опыты, в равной степени блокируют действие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как часть препаратов в 10–30 paз сильнее подавляет ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2. Благодаря этим предварительным исследованиям, появилась возможность объяснить побочное действие НПВС. В частности, простагландин ПГЕ2 и простациклин ПГI2 оказывают протективное действие на слизистую желудка, уменьшая желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивая синтез цитопротективных веществ, а тромбоксан А2 способствует образованию тромбов. Естественно, что ингибирование синтеза этих соединений может привести к изъязвлению слизистой и кровоточивости.

Разнообразные нарушения функции почек тоже связаны с недостатком «нормальных» ПГ, обусловленным ингибирующим действием НПВС на ЦОГ-1.

Для профилактики язвы желудка при лечении НПВС пытались применять различные противоязвенные препараты, в частности блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и омепразол, но особого успеха достичь не удалось. И тогда надежды специалистов обратились к синтетическим аналогам «нормальных», физиологически необходимых простагландинов. Одним из таких препаратов является мизопростол (сайтотек), который предупреждает развитие язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Сейчас создан комбинированный препарат — артротек, в состав которого входит диклофенак и мизопростол. Двойное слепое испытание диклофенака и артротека выявило примерно одинаковую эффективность этих препаратов, причем артротек гораздо реже вызывал язву и эрозию желудка. Одно из возможных объяснений положительного влияния мизопростола заключается в следующем. Подавление циклооксигеназной активности может способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на липооксигеназный путь, что приводит к «перепроизводству» лейкотриенов. «Вещество, медленно вызывающее анафилаксию» способно стимулировать у некоторых больных, принимающих НПВС, развитие бронхоспазма и ряда других реакций немедленной гиперчувствительности, а LТВ4 в свою очередь может инициировать развитие сосудистого воспалительного компонента язвенного поражения ЖКТ. При этом наблюдается активация и гиперсекреция лейкоцитарной молекулы адгезии.

Предотвратить развитие индуцированного НПВС изъязвления желудка способны антитела к молекуле адгезии. С этой точки зрения хорошо объясним профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1: ведь ПГЕ1 могут ингибировать активацию нейтрофилов и предотвращать их прилипание к стенке сосудов, стимулированное НПВС. Кроме того, они обладают способностью подавлять синтез LТВ4 нейтрофилами.

Эти свойства «нормальных» простагландинов свидетельствуют еще об одной возможности уменьшения побочных действий НПВС: применении препаратов, селективно ингибирующих ЦОГ-2 (к примеру, мелоксикама).

Предположение, что намубетон является селективным ингибитором ЦОГ-2 проверили в рендомизированных исследованиях. Оказалось, что частота возникновения гастропатии у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом при приеме диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама и намубетона отличалась незначительно, хотя пациенты старше 65 лет переносили намубетон лучше, чем ибупрофен и диклофенак. Способен ли он избирательно ингибировать ЦОГ-2, сказать трудно.

Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании считает, что наиболее безопасным из всех доступных на сегодняшний день НПВС является ибупрофен. Такой вывод был сделан на основе клинических испытаний нурофена, в состав которого входят два стереоизомера ибупрофена, характеризующиеся высокой степенью сродства с ЦОГ-2.

К сожалению, не все эффекты НПВС укладываются в простагландиновую гипотезу. При изучении противовоспалительной и анальгетической активности препаратов выяснилось, что «противовоспалительная» доза аспирина значительно выше дозы, необходимой для ингибирования ЦОГ, а салицилат натрия и другие неацитилированные салицилаты, которые незначительно подавляют синтез простагландинов, оказывают примерно то же противовоспалительное действие, что и сильные ингибиторы ЦОГ. (Кстати, щадящее действие на ЖКТ связывают с их низкой ингибиторной способностью.)

Не укладывается в простагландиновую гипотезу и то, что введение ацетилсалициловой кислоты и салицилата натрия в латеральный желудочек мозга подавляет периферическое воспаление, а те же дозы салицилата в кровяном русле подобного действия не оказывают. Это указывает на то, что в подавлении периферического воспаления могут быть задействованы центральные (нейрогенные) механизмы.

Непонятно, почему в культуре эндотелиальных клеток салицилаты ингибируют экспрессию генов ЦОГ, индуцированную интерлейкином-1 (ИЛ-1). Трудно объяснить и то, что некоторые НПВС могут усиливать пролиферацию Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, подавлять активность фосфолипазы и синтез ИЛ-1, а синтетический аналог простагландина — мизопростол — при приеме НПВС может усиливать подавление активации нейтрофилов.

Вопросов накопилось много, и ответить на них однозначно пока довольно сложно. Однако вполне вероятно, что возможный механизм действия НПВС связан с подавлением активации нейтрофилов. И вот почему в процессе активации лейкоцитов под действием некоторых химических соединений важную роль играет G-белок. Полученная при связывании этих веществ с мембранными рецепторами информация передается G-белку, который приобретает способность связываться с внутриклеточным гуанозинтрифосфатом. В результате активируется фосфолипаза и генерируются вторичные мессенджеры — диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат,— необходимые для реализации функциональной активности лейкоцитов. Как показали опыты, НПВС могут блокировать связывание G-белка с гуанозинтрифосфатом. В итоге «приказ», полученный рецепторами, в клетку не поступает, и активность лейкоцитов подавляется. В свою очередь арахидоновая кислота, высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов, оказывает противоположное действие, усиливая связывание гуанозинтрифосфата с G-белком.

В 1994 г. Е. Копп обнаружил, что салициловая кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Обычно NF-kB находится в цитоплазме клеток. Провоспалительные факторы (к примеру, ИЛ-1) активируют его, и он перемещается из цитоплазмы в ядро, где связывается с ДНК и регулирует транскрипцию генов, кодирующих синтез молекул, активных участников воспаления и иммунных реакций. Так что подавление активации фактора транскрипции тоже можно рассматривать как вполне вероятный механизм противовоспалительного эффекта НПВС. Но пока его не принимают во внимание, и общепринятое представление заключается в том, что противовоспалительный эффект НПВС обусловлен двумя различными механизмами: низкие дозы препаратов ингибируют синтез простагландинов, а высокие (противовоспалительные) концентрации блокируют взаимодействие арахидоновой кислоты с G-белком и тем самым подавляют активацию клеток.

Практически все НПВС способны уменьшать боль. Долгое время бытовало мнение, что обезболивающее действие препаратов связано с подавлением синтеза простагландинов, которые усиливают боль, индуцированную брадикинином. Но, видимо, это не совсем верно, поскольку появились сведения о влиянии НПВС на центральные механизмы боли. Интересная информация получена с помощью НФР. Оказалось, что ибупрофен вызывает достоверное увеличение порога ноцицептивного рефлекса, а соотношение Пб/Пр при этом не изменяется. Этот факт свидетельствует о центральном анальгетическом эффекте ибупрофена. При сравнении обезболивающего действия аспирина и парацетамола обнаружилось, что парацетамол увеличивает и порог боли, и порог рефлекса, а аспирин не оказывает на них существенного влияния. По мнению исследователей, эти результаты обусловлены центральным эффектом аналгезии у парацетамола и отсутствием такового у аспирина. Однако А. М. Вейн считает, что для окончательного вывода нужен дополнительный анализ корреляции между дозами препаратов и параметрами Пр.

Изучение механизмов действия НПВС стимулирует поиск новых, эффективных противовоспалительных препаратов. Большие надежды связывают с созданием селективных блокаторов простагландиновых рецепторов. Здесь открывается широкое поле деятельности: для простагландинов Е уже сейчас известны, по крайней мере, три типа таких рецепторов. К настоящему времени создан антагонист брадикинина — икатибант, обладающий анальгетическим и противовоспалительным действием. А ингибиторы 5-липооксигеназы, ингибирующие синтез лейкотриенов и их предшественников, проходят клинические испытания.

Литература

  1. Басманов С. Н. Механизмы боли и анальгетики//Фармакологічний вісник.— 1998, липень–серпень.— С. 41–45
  2. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты.— Русский медицинский журнал.— 1999.— № 7–8.— С. 392–396.
  3. Г. Тейлор. Основы органической химии.— М.: Мир, 1989.
  4. Д. Хьюбел. Глаз, мозг, зрение.— М.: Мир, 1990.
  5. Вейн А. М. Нейрофизиологические метод исследования боли.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика