Логотип журнала "Провизор"








В. Т. Ивашкин, В. П. Фисенко,
М. В. Маевская, М. Л. Макарьянц

Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола

Кафедра пропедевтики внутренних болезней 1 л/ф
Кафедра фармакологии л/ф
Московская Медицинская Академия им. И. М. Сеченова.

Парацетамол (ацетаминофен) является наиболее популярным во всем мире, общепризнанным эффективным и безопасным анальгетиком для купирования боли умеренной и средней интенсивности. Публикации, посвященные случаям гепатотоксичности парацетамола в результате передозировки, вызывают сомнения медицинских специалистов о безопасности терапевтических доз парацетамола, что на практике может приводить к необоснованному назначению менее безопасных ненаркотических анальгетиков.

Основные принципы метаболизма лекарств

Лекарственные поражения печени составляют от 2 до 5% случаев госпитализаций больных по поводу желтухи, около 10% случаев гепатитов у взрослых и более 40% случаев гепатитов у пациентов старше 50 лет [6]. На индивидуальную чувствительность к лекарствам влияют не только возраст, но и пол, факторы питания, системные заболевания, одновременное введение нескольких лекарственных препаратов и генетическая предрасположенность. Продолжение приема вызвавшего гепатит препарата в такой ситуации чревато развитием либо фульминантной печеночной недостаточности, либо хронического заболевания печени.

Большинство лекарственных препаратов, попадающих в организм перорально, являются в той или иной степени липофильными, что вполне естественно, поскольку их абсорбция в основном происходит методом пассивной диффузии через мембраны энтероцитов. После всасывания лекарства связываются с плазменными белками и широко циркулируют с током крови по всему организму или секвестрируются в жировой ткани. В таком виде они не могут экскретироваться с мочой. Следовательно, их эффективная элиминация возможна только при условии превращения в более гидрофильные метаболиты. Основным органом, выполняющим эту функцию, является печень, так как эндотелиальные клетки ее синусоидов содержат большие трансцеллюлярные поры или фенестры, сквозь которые происходит пассаж плазменных протеинов. Плазменные белки, ассоциированные с лекарствами (рис. 1), могут пассивно проникать через синусоиды в пространства Диссе. Далее лекарственный препарат попадает в гепатоцит методом пассивного или активного транспорта, где конвертируется в более гидрофильный метаболит локализованными в эндоплазматическом ретикулуме ферментами. Затем полученные метаболиты либо вновь попадают в кровь через синусоидальный ток и выводятся почками с мочой, либо через каналикулярную мембрану секретируются в желчь и потом выводятся с калом.

рис. 1
Рис. 1. Схематическое изображение метаболизма лекарств печенью

Было установлено, что цитохром Р450 играет ключевую роль в I фазе метаболизма лекарств и представляет собой семейство изоферментов или изоформ. В настоящее время у человека их идентифицировано около 30.

Отметим, что каждый изофермент цитохрома Р450 может катализировать метаболизм не одного, а нескольких лекарственных соединений, подходящих ему по структуре (рис. 2), что создает основу для взаимодействия лекарств, одновременно поступающих в человеческий организм. Например, взаимодействие циклоспорина и эритромицина. При одновременном введении больному этих препаратов концентрация уровня циклоспорина в крови повышается, что вызывает его большую токсичность. Это связано с конкурентным связыванием данных препаратов с цитохромом Р450IIIA в печени (таблица). В результате этого находящийся в эндоплазматическом ретикулуме эритромицин ингибирует метаболизм циклоспорина пропорционально его концентрации. Данное состояние полностью обратимо при отмене эритромицина.

рис. 2
Рис. 2. Схема метаболизма парацетамола и повреждения печени его активным метаболитом

Кроме того, взаимодействие лекарств может осуществляться по иному пути: вызывать индукцию цитохрома Р450. Например, лечение рифампицином индуцирует Р450IIIA, что является основой для повышенного метаболизма циклоспорина и преднизолона. Отметим, что недостаточное действие контрацептивов у женщин, получающих рифампицин, может быть связано с индукцией P450IIIA.

Каждая идентифицированная изоформа цитохрома Р450 кодируется отдельным геном. Гены цитохромов Р450 распределены, по крайней мере, среди нескольких хромосом. Регуляция цитохромов Р450 представляется комплексной. Человеческие цитохромы Р450, отвечающие за метаболизм лекарств, принадлежат к семействам I, II или III. В таблице перечислены некоторые клинически важные Р450 протеины вместе с лекарствами или ксенобиотиками, которые их могут индуцировать.

Таблица. Некоторые человеческие печеночные цитохромы Р450 и их возможные индукторы
Ген Протеины Возможные индукторы
IA2 HLd, P450PA Kурение
Пища, жареная на древесном угле
IIC* P450mp, P450mp, P450meph, P450-8, HM-3 Не идентифицированы
IID* P450DB, P450bufl Не идентифицированы
IIE1 HLj, P450ALC Этанол

Изониазид

IIIA* HLp, P450NF, HFLa, HLp2, HLp3, HPCN1, HPCN3, P450hA7, HM-1, HM-2 Рифампицин
Дексаметазон
Kортизол
Противоэпилептические средства (фенитоин, фенобарбитал, карба-мазепин и т. д.)

*- Идентифицировано большое количество членов субсемейства.

Гепатотоксичность

Многие лекарственные препараты в больших количествах (прямая дозозависимая гепатотоксичность) токсичны для печени, когда попадают в организм. Отдельные препараты могут вызывать повреждение печени только у небольшого числа пациентов, даже при употреблении в терапевтических дозах. Такая непредсказуемая токсичность лекарственных препаратов получила название идиосинкратической и связана с вовлечением в патологический процесс иммунной системы.

Сам профиль цитохромов Р450 может предрасполагать пациента к гепатотоксичности, что происходит, по крайней мере, двумя путями:

  1. лекарство само по себе является гепатотоксичным, в этом случае нарушение его детоксикации или элиминации предрасполагает к развитию гепатотоксичности;
  2. безвредное лекарство метаболизируется цитохромом Р450 в реактивный или потенциально токсичный метаболит (наиболее частый путь).

В качестве примера гепатотоксичности, развивающейся по второму пути, можно привести передозировку парацетамола.

Парацетамол (генерические названия — ацетилированного деривата п-аминофенола, под которыми он используется в большинстве стран) представляет собой один из наиболее широко используемых во всем мире, благодаря эффективности и безопасности, анальгетиков/антипиретиков. По контрасту с аспирином и нестероидными противовоспалительными препаратами, он не вызывает гастроинтестинальных кровотечений и развития синдрома Рейе[2]. Парацетамол является безопасным препаратом в дозе 4 г/сутки. Однократный прием большой дозы (15 г и более; токсическая доза парацетамола составляет >150 мг/кг) в основном с суицидальными целями приводит к развитию гепатотоксичности с образованием центролобулярных некрозов и печеночной недостаточности. Некроз локализуется именно в зоне 3, так как пик концентрации цитохрома Р450, конвертирующий парацетамол в его активный метаболит, локализуется именно в гепатоцитах зоны 3.

Эффект гепатотоксичности связан с действием не самого парацетамола, а вызывается его нестабильным метаболитом — N-ацетил-п-аминобензохиноном (NAPQI), который инактивируется глютатионом. В норме лишь небольшая фракция парацетамола конвертируется в активный метаболит, который связывается с глютатионом и затем экскретируется в виде меркаптуриновой кислоты (рис. 2). Большие дозы парацетамола приводят к повышенному образованию его активного метаболита — NAPQI; когда истощаются запасы связывающего NAPQI глютатиона, этот метаболит ковалентно связывается с белками плазмы с образованием комплексов, вызывающих некроз. Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от:

дозы препарата;
скорости его трансформации;
тканевых запасов глютатиона;
обстоятельств или агентов потенциально способных индуцировать соответствующее звено цитохрома Р450 или сокращать запасы глютатиона (например, хронический алкоголизм или прием противоэпилептических препаратов).

Особого внимания заслуживает вопрос безопасности парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем. До настоящего времени как в России, так и в зарубежных странах не получено данных о гепатотоксическом действии парацетамола при применении в терапевтических дозах (4 г в сутки), в том числе и у пациентов с высоким риском поражения печени [9]. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании показано, что влияние парацетамола (4 г в сутки) на состояние печени у лиц, злоупотребляющих алкоголем, не отличается от такового при приеме плацебо [7]. Хронические заболевания печени (включая цирроз печени в стадии компенсации) также не являются противопоказанием для назначения парацетамола [3].

Ведение пациентов с передозировкой парацетамолом

Парацетамол, в отличие от других ненаркотических анальгетиков, имеет специфический антидот N-ацетилцистеин, что объясняет более высокую выживаемость в случаях передозировки, чем в результате отравления другими ненаркотическими анальгетиками, например ацетилсалициловой кислотой. Введение ацетилцистеина в течение первых 16 часов после приема токсической дозы парацетамола позволяет предотвратить тяжелое поражение печени.

Отравление парацетамолом характеризуется развитием следующих симптомов:

начальная фаза — анорексия, тошнота, рвота (0–24 часа);
латентная фаза — гастроинтестинальные симптомы и подъем уровня сывороточных трансаминаз (24–48 часов);
фаза активного гепатоцеллюлярного некроза — прогрессирующее нарушение печеночных функциональных тестов, желтуха, энцефалопатия, возможна почечная недостаточность (> 48 часов).

Эффективным антидотом парацетамола является N-ацетилцистеин, если он вводится в первые 24 часа после передозировки [9]. Начало введения N-ацетилцистеина базируется на уровне парацетамола в сыворотке крови в зависимости от времени приема сверхдозы препарата. N-ацетилцистеин вводится, когда уровень парацетамола в крови находится выше линии, связывающей две точки его концентрации: 200 мг/л через 4 часа после приема сверхдозы и 30 мг/л через 15 часов после приема сверхдозы [8]. Лечение пациентов с индуцированной системой цитохрома Р450 (например, хронических алкоголиков, лиц, получающих противоэпилептические препараты или истощенных пациентов) проводится исходя из более низких параметров концентрации парацетамола в сыворотке крови: N-ацетилцистеин вводится, когда концентрация парацетамола находится выше линии, соединяющей две следующие точки: 100 мг/л через 4 часа и 15 мг/л через 15 часов. Если пациент попадает в стационар позже, чем через 15 часов после приема сверхдозы парацетамола, ему немедленно начинается введение N-ацетилцистеина, которое заканчивается только при отсутствии признаков повреждения печени. Кроме того, требуется возмещение потерянной с рвотными массами жидкости.

Оценка тяжести повреждений в результате передозировки парацетамолом должна проводиться по следующим критериям:

рН артериальной крови (метаболический ацидоз более чем через 24 часа после передозировки имеет прогностическую достоверность);
протромбиновое время — наилучший индикатор повреждения печени;
сывороточный креатинин — наилучший индикатор почечной недостаточности;
гемоглобин — в ранний период отравления может развиться кровотечение из эрозий желудка;
тромбоцитопения — часто встречается в ранний период отравления у большинства пациентов.

Развитие метаболического ацидоза, тяжелой и прогрессирующей коагулопатии, энцефалопатии любой стадии или почечной недостаточности является показанием для немедленного перевода пациента в специализированный центр.

Печеночная недостаточность

Обычные мероприятия для лечения печеночной энцефалопатии, которые включают в себя ограничение белка, прием лактулозы и деконтаминацию толстой кишки не эффективны при быстро прогрессирующей печеночной энцефалопатии на фоне передозировки парацетамолом. Энцефалопатия 3 и 4 стадии обычно развивается к четвертому дню после приема сверхдозы препарата и обычно требует искусственной вентиляции легких.

Отек мозга и неврологические осложнения, вызванные гипоксией у пациентов 4-й стадии энцефалопатии, наблюдаются более чем у 77% больных; они представлены неврологическими изменениями за счет вклинивания ствола мозга или его гипоксическим повреждением. Оптимальная тактика ведения больных основана на анализе следующих параметров: внутричерепное давление, церебральное перфузионное давление, церебральный ток крови, скорость церебрального метаболизма кислорода, судорожная активность.

Основным препаратом, контролирующим внутричерепное давление и соответственно — функцию ствола головного мозга, является маннитол, который вводится болюсно в дозе 0,3–1,0 г/кг массы тела до достижения активного диуреза. При развитии почечной недостаточности в анурической стадии применяется гемодиализ и ультрафильтрация. Важное значение в профилактике неврологических осложнений — поддержание церебрального перфузионного давления (среднее артериальное давление минус внутричерепное давление) более 50 мм рт. ст., что в ряде случаев требует применения инотропных препаратов. Скрытая судорожная активность также может поддерживать неврологическую нестабильность у больных с 4 стадией энцефалопатии, что требует введения фенитоида или диазепама.

Инфекционные осложнения у больных с 3–4 стадией энцефалопатии включают проникновение микроорганизмов через кишечную стенку в кровоток, грибковые инфекции, которые могут приводить к развитию септицемии. Это требует соответствующей антибактериальной и противогрибковой терапии.

Необходимо мониторирование гемодинамических показателей с использованием вазопрессорных препаратов при развитии гипотонии.

Почечная недостаточность, встречающаяся при крайне тяжелой передозировке парацетамолом в сочетании с фульминантной печеночной недостаточностью, приводит к смерти в 95% случаев. Для поддержания нормальной функции почек необходима борьба с гиповолемией и использование постоянного гемодиализа.

При передозировке парацетамолом может наблюдаться тяжелая коагулопатия с удлинением протромбинового времени до 100 с. в отсутствие энцефалопатии или признаков кровотечения. Восполнение необходимых факторов коагуляции проводится путем введения свежезамороженной плазмы.

Более важным прогностическим признаком кровотечения является уровень тромбоцитов, который может быть очень низким при отравлении парацетамолом.

В ряде зарубежных стран передозировка парацетамолом является актуальной проблемой. Так, с 1976 по 1985 гг. в США было зарегистрировано около 11 000 случаев предположительной передозировки парацетамола, подавляющее большинство из которых представляли собой суицидальные попытки. Из 2540 этих пациентов, которым своевременно был введен ацетилцистениин в качестве антидота, умерло только 11.

Несомненно большое значение для профилактики передозировки имеет информация на упаковке и на вкладыше, а также разъяснение населению, что безопасность препарата с дозозависимой гепатотоксичностью гарантируется его правильным применением, что подтверждается исследованиями токсикологов Санкт-Петербурга. Так, было показано, что подавляющее большинство передозировок ненаркотическими анальгетиками в Санкт-Петербурге обусловлено анальгином и аспирином, которые отпускаются потребителям без сопроводительной информации на упаковке и без листка-вкладыша [1]. Несмотря на то, что передозировка парацетамолом в России наблюдается редко, врачам необходимо знать тактику ведения пациентов с передозировкой парацетамолом, так как своевременное назначение ацетилцистеина позволяет избежать тяжелого поражения печени и летального исхода.

Таким образом, учитывая особенности метаболизма парацетамола, его применение в терапевтических дозах (разовая 0,5–1,0г; суточная 4 г) является безопасным, что и необходимо учитывать в повседневной практике.

Литература

  1. Бородавко В. К., Ливанов Г. А. Острые отравления ненаркотическими анальгетиками//Материалы научно-практической конференции острые отравления и эндогенные интоксикации. 10-11 сентября. Екатеринбург.— 1998.— С. 52–54
  2. Ивашкин В. Т. Синдром Реуе//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.— 1994.— № 1.—С. 23–27
  3. Benson G. D. Acetaminofen in chronic liver deseases//Clin.Pharmacol.Ther.—1983.—Vol. 33.— P. 95–101.
  4. O’Grady J. G. Paracetamol-induced acute liver failure: prevention and management//J. of Hepatology.— 1997.— Vol. 26 (Suppl.1).— P. 41–46.
  5. Handbook of Liver Disease Ed. By Friedman LS, Keeffe EB. Churchill Livingstone.—1998.— P. 15–27.
  6. Ishak K. G. Drug-Induced Liver Injury Pathology//Clinical and Pathological Correlations in Liver Disease: Approaching the Next Millennium (Annual Postgraduate Course of the American Association for the Study of Liver Diseases). November 6-7.— 1998.—P.236.
  7. Kuffner E., Bogdan G. M., Dart R. C. Avaluation of hepatotoxicity in alcoholics from therapeutic dosing of acetaminophen//J.Toxicology Clin.Toxicology.—1997.—Vol. 35.—P. 561.
  8. Makin AJ, Wendon J, Williams R. A 7-year experience of severe paracetamol-induced hepatotoxicity (1987–1993)//Gastroenterology.— 1995.— Vol. 109.— P. 1907–16.
  9. Prescott L. F., Illingworth R. N., Critchley J. A. et al. Intravenous N-acetylcysteine: the treatment of choice for paracetamol poisoning//British Medical Journal.— 1979.— Vol. 2.— P. 1097–100.
  10. Paracetamol. A critical bibliographic review. Prescott LF// Taylor & Francis Ltd.— 1996.
  11. Robin M-A, Le Roy M., Descatoire V. et al. Plasma membrane cytochromes P450 as neoantigens and autoimmune targetts in drug-induced hepatitis//J. of Hepatology.— 1997.—Vol. 26 (Suppl.1).—P. 21–30
  12. Watkins P. B. Role of Cytochromes P450 in Drug Metabolism and Hepatotoxicity//Seminars in Liver Disease.— 1990.—Vol. 10.NO. 4.—P. 235–250.
  13. Zimmerman H. J. Drug-Induced Liver Injury Clinical//Clinical and Pathological Correlations in Liver Disease: Approaching the Next Millennium (Annual Postgraduate Course of the American Association for the Study of Liver Diseases). November 6-7, 1998.—P. 252–267.
  14. Zimmerman H. J., Maddrey W. C. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: Analysis of instances of therapeutic misadventure//Hepatology.— 1995.—Vol. 22.—P. 767–773.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика