Логотип журнала "Провизор"








Л. В. Львова
канд. биол. наук

Многоликая анемия

журнал «Провизор»

По сети кровеносных сосудов постоянно движутся неутомимые эритроциты, «перевозя» кислород от легких к жизненно важным органам. И если вдруг по каким-то причинам им не удается «доставить к месту назначения» необходимое количество кислорода — развивается анемия…

Еще раз «о жидкой ткани, циркулирующей в кровеносной системе человека»

В незапамятные времена, несколько тысячелетий назад, древнеиндийские лекари придавали крови огромное значение. По их представлениям, человек получает из пищи «живительные соки» (которые они называли «раса»). Проходя через печень и селезенку (!), раса окрашивается в красный цвет, превращаясь в кровь, из которой потом возникают пять основ организма (дхату) — плоть, жир, кости, костный мозг, семя. Помимо дхату в организме образуется еще и маля (выделения, буквально — грязь). Причем ее образование зависит и от возраста, и от условий жизни, и от количества и качества потребляемой пищи. Если дхату и маля пребывают в равновесии, то человек здоров, если же равновесие между ними нарушается, то приходит болезнь. Чтобы диагностировать ее, врачам предписывалось брать у пациента каплю крови и изучать ее.

Прошедшее с тех пор время было потрачено незря, и сейчас мы гораздо больше знаем об этой «жидкой ткани, циркулирующей в кровеносной системе человека».

Система кровообращения подобна разветвленной транспортной сети. Только «перевозит» она своеобразный груз: кислород от органов дыхания к тканям и углекислый газ от тканей к легким; из органов пищеварения в ткани поставляются питательные вещества, а продукты их обмена — в выделительные органы. Кровь участвует в регуляции водно-солевого обмена и поддержании кислотно-щелочного баланса. Она поддерживает постоянную температуру тела и защищает нас от инородных тел и микроорганизмов.

Состоит кровь из плазмы и взвешенных в ней форменных элементов — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Примерно 90% плазмы составляет вода, остальное — различные химические вещества (причем львиная доля приходится на белки). Разнообразие белковых компонентов плазмы впечатляет: описано уже около 100 белков, и, по всей видимости, их число будет расти по мере усовершенствования физико-химических методов исследования. Доля этих белков в организме мизерна, но именно они поддерживают постоянный объем крови и ее рН, транспортируют различные вещества (в том числе и лекарственные) и поддерживают оптимальный уровень ионов металлов в крови, участвуют в иммунных реакциях и процессах свертывания крови.

Большую часть клеток крови составляют эритроциты (в 1 мкл крови их содержание достигает 5 млн). Жизнь эритроцита, начинаясь в костном мозге, длится всего 3–4 месяца. Зрелый нормальный эритроцит, напоминающий формой чечевичное зерно, полноценной клеткой назвать нельзя — в нем нет ни ядра, ни митохондрий, а практически все внутреннее пространство заполнено гемоглобином. Из-за отсутствия митохондрий все энергетические нужды эритроцитов удовлетворяются за счет гликолиза и пентозофосфатного пути (на гликолиз идет 90% глюкозы). 80% «производимой» энергии затрачивается на синтез 2,3-дифосфоглицерата, а остальные 20% — на поддержание в должном состоянии мембраны, которая играет очень важную роль в жизни эритроцита. Круг «функциональных обязанностей» эритроцитов широк: транспорт аминокислот и липидов, поддержание кислотно-щелочного и водно-солевого баланса, перенос кислорода и углекислого газа.

Вторая по численности группа форменных элементов — лейкоциты. В 1 мкл крови их можно насчитать до семи тысяч. Это полноценные клетки с большим ядром, митохондриями и высоким содержанием нуклеиновых кислот. Их можно назвать энергетическими депо крови: сосредоточенный в лейкоцитах гликоген при недостатке кислорода может служить источником энергии (в частности, в очагах воспаления). Специализируются лейкоциты на продуцировании иммуноглобулинов и фагоцитозе.

И, наконец, самая малочисленная группа — тромбоциты. У них, как и у эритроцитов, нет ядер, и, несмотря на это, в них синтезируются белки, происходит обмен углеводов и липидов, осуществляется биологическое окисление, сопряженное с фосфорилированием. Основная же физиологическая функция тромбоцитов — участие в свертывании крови.

«Перевозчики» кислорода

Одна из основных функций эритроци-тов — обеспечение кислородом жизненно важных органов — осуществляется при непосредственном участии гемоглобина.

В каждом эритроците содержится около 340 млн молекул гемоглобина, каждая из которых состоит примерно из тысячи атомов.

В крови взрослого человека присутствуют три разновидности гемоглобина. Основная часть представлена НbА1 (от англ. adult — взрослый), 2,5% приходится на НbА2 и 1,5% составляет так называемый фетальный гемоглобин — НbР (от англ. fetal — эмбриональный). Все они имеют белковый компонент — глобин и окрашенный небелковый компонент — гем.

НbА1 состоит из двух a-цепей и двух b-цепей и четырех гемовых групп, причем пространственная структура молекулы такова, что каждый гем «обернут» полипептидной цепью. В состав НbА2 тоже входит 4 цепи, но место b-цепей занимают s-цепи. Фетальный гемоглобин «напоминает» нам о раннем детстве: в крови новорожденного содержится до 80% такого гемоглобина, но уже в первый год жизни g-цепи заменяются b-цепями и НbF практически полностью заменяется НbА1.

Синтез гема, связанного с глобином, процесс сложный. Вначале из производного янтарной кислоты (сукцинила-КоА) в результате целого каскада реакций, катализируемых различными ферментами, образуется протопорфирин ІХ. И только после этого к протопорфирину (при участии феррохелатазы) присоединяется молекула железа, и образуется гем. По некоторым данным, в образовании гема участвуют ионы меди и витамин B12, правда, конкретная их роль не совсем понятна.

Так синтезируется гем, в котором молекула железа соединена с четырьмя атомами азота ковалентными и координационными связями. Именно ему кровь обязана своим красным цветом и способностью доставлять кислород по месту назначения.

Происходит это так. Молекула гемоглобина может обратимо распадаться на две половинки:

aabb ® ab + ab

Сначала одна молекула кислорода образует координационную связь с гемовым железом одной из половинок. Как только происходит присоединение, пространственная структура полипептидной цепи, в которую «завернут» гем, меняется, и изменения передаются второй цепи, что облегчает присоединение второй молекулы кислорода. После насыщения кислородом одной половины молекулы, возникают конформационные изменения во второй половине, и еще две молекулы кислорода связываются с гемоглобином, образуя оксигемоглобин (при этом валентность железа остается прежней).

В переносе углекислого газа из тканей в легкие гемоглобин тоже играет важную роль. Примерно 10% всего углекислого газа, поступающего в кровь, переносится в виде карбгемоглобина, но в этом процессе участвует белковая часть молекулы:

R – NH2 + CO2 ® R – NCOO- + H+

Карбгемоглобин — соединение нестойкое и в легочных капиллярах очень быстро диссоциирует с отщеплением углекислого газа. Однако основная масса углекислого газа транспортируется кровью к легким в форме бикарбоната Na, но и здесь не обходится без участия гемоглобина.

Происходит это так. Поступающий в ткани оксигемоглобин связан с катионами калия. Отдавая кислород (КНbО2 ® О2 + КНb), он увеличивает свою способность присоединять ионы водорода. Одновременно в эритроцит поступает продукт тканевого обмена — углекислый газ, который под влиянием карбоангидразы взаимодействует с водой, образуя угольную кислоту. Возникающий за счет угольной кислоты избыток водородных ионов связывается с гемоглобином, отдавшим кислород, а накапливающиеся анионы НСО3 выходят из эритроцита в плазму:

КНb + Н2СО3 ® К+ + НСО3- + ННb

В обмен на эти ионы в эритроцит поступают ионы хлора, в то время как другой составной элемент хлорида натрия, содержащегося в крови, остается в плазме — для него мембрана эритроцита непреодолимое препятствие. Этот процесс способствует восстановлению щелочного резерва крови.

В эритроцитах же легочных капилляров оксигемоглобин вытесняет угольную кислоту из бикарбоната натрия:

HHbO2 + K+ + HCO3- ® KHbO2 + H2CO3

Образующаяся угольная кислота при активном участии карбоангидразы расщепляется на углекислый газ и воду, а низкое парциальное давление углекислого газа облегчает проникновение углекислого газа из эритроцитов в легкие.

По мере снижения в эритроцитах концентрации бикарбоната натрия из плазмы крови в них поступают все новые порции ионов НСО3-, а в плазму выходит эквивалентное количество ионов хлора. Концентрация бикарбоната натрия в плазме крови в легочных капиллярах стремительно падает, и одновременно повышается концентрация хлорида натрия. Тем временем в эритроцитах свободный гемоглобин превращается в калийную соль оксигемоглобина. Вот таким образом более 80% всего углекислого газа при участии гемоглобина транспортируется к легким.

В непрерывной работе проходит 3–4 месяца. Когда же истекает отведенный срок, эритроциты разрушаются и освобождается гемоглобин. Происходит это обычно в печени, селезенке и костном мозге. Там же и осуществляется распад гемоглобина. Все начинается с гема. Вначале образуется зеленый пигмент вердоглобин (или, как его еще называют, холеглобин), который отличается от гемоглобина только некоторой модификацией порфиринового кольца. Такое превращение гемоглобина невозможно без участия двухвалентных ионов железа и витамина С.

На втором этапе вердоглобин распадается с освобождением железа, белка-глобина и образованием желчного пигмента биливердина, который при помощи ферментов восстанавливается в печени в билирубин, что и завершает процесс распада «перевозчика» кислорода.

Микроэлементы, витамины и анемии

В нашем организме представлена практически вся таблица Менделеева. Разница лишь в том, что одних элементов больше (Н, О, С), и их называют макроэлементами, а других — меньше (Fe и ионы некоторых других металлов). Их содержание колеблется от 10–3% до 10–12%. Они называются микроэлементами. Но это не единственная классификация. В. В. Ковальский делит химические элементы по степени изученности. Первую группу образуют незаменимые элементы, постоянно находящиеся в организме и участвующие в обменных процессах. Это кислород, азот, водород, железо, медь, кобальт и т. п. Во второй и третьей группах объединены элементы, которые тоже постоянно присутствуют в организме, но биологическое значение их либо мало изучено, либо вовсе непонятно.

А. И. Венчиков при классификации учитывает роль химических элементов в физиологических процессах. Самые интересные из них — биотики. Они (независимо от содержания) обязательно входят в состав биохимических структур, участвуют в физиологических процессах, причем при необходимости могут нормализовать их и даже повысить сопротивляемость организма при воздействии на него вредных факторов. Такому определению соответствуют макро- и микроэлементы, витамины, ферменты, гормоны.

Классификация Венчикова позволяет выделить основные критерии биотичности:

постоянное содержание элемента (или вещества) в организме на определенном уровне;
установление значения его дефицита для нормального функционирования организма;
вхождение элемента в структуру биологически активных веществ (витаминов, гормонов, ферментов) или участие в их деятельности;
физиологическая активность тех количеств элемента, в каких он находится в естественных условиях жизнедеятельности организма.

Ни одна из приведенных классификаций не является исчерпывающей, но все-таки А. И. Венчикову удалось наиболее полно раскрыть биологическое значение химических элементов.

Классическим примером биотического элемента является железо. Общая массовая доля его в организме невелика — 1*10-5%, но роль его в жизнедеятельности организма огромна: железо входит в состав многих ферментов и гемоглобина, участвует в окислительно-восстановительных реакциях и процессах кроветворения. Основная его часть сосредоточена в эритроцитах (60–73%) и в дыхательных ферментах. Ежедневно при распаде гемоглобина освобождается около 25 мг железа и столько же потребляется при синтезе гемоглобина в клетках кроветворных тканей. Запасы железа находятся в костном мозге, селезенке и печени.

Суточная потребность в этом элементе зависит и от пола, и от возраста. У мужичин она несколько ниже (1мг), у женщин — выше (1,3–1,7 мг), но больше всего в нем нуждаются дети, особенно девочки в период полового созревания. Для них эта величина достигает 3 мг.

Основные поставщики железа — мясо, печень и рыба. Из говядины усваивается до 10% железа, из печени — 5–11%, а вот из яиц, хлеба, салата и бобовых организм использует не более 1–3% железа.

Для поддержания оптимального уровня существует отлаженная, постоянно действующая система использования и обновления клеточного железа, и механизм регуляции процессов абсорбции (всасывания): при дефиците железа процессы активизируются, а при избытке — угнетаются. Если же по каким-то причинам что-то разлаживается и затраты железа уже не могут скомпенсироваться его поступлением, то зачастую развивается железодефицитная анемия.

Утилизация железа происходит в несколько этапов. Поступив в организм, оно образует комплексные соединения с аминокислотами, пептидами, фруктозой и аскорбиновой кислотой. У этих соединений есть одно очень важное свойство — они не выпадают в осадок в кислой среде желудка. (Интересно, что гемовое железо, содержащееся в животной пище, не усваивается: гем, окисляясь, превращается в гематин и просто выводится с испражнениями.) Попав внутрь клеток кишечного эпителия, комплексы распадаются, и освободившиеся ионы железа устремляются к серозной поверхности либо путем диффузии, либо с помощью белка-носителя (синтез которого в достаточном для переноса количестве обновляется каждые 4–6 часов). И только после этого ионизированное железо попадает в кровь, связывается с трансферрином и в таком виде транспортируется по «месту назначения». В костном мозге железо частично используется для синтеза гема, а частично запасается в виде ферритиновых комплексов. В таком же виде оно депонируется в печени и селезенке. Уровень запасенного в органах-депо железа регулирует содержание трансферрина: при высоком содержании ферритина синтез трансферрина замедляется, а при низком — активируется. На процессы всасывания могут влиять некоторые вещества: оксалаты, фосфаты, ионы цинка, кальция, магния и никеля ухудшают, а цитраты, аминокислоты, аскорбиновая кислота и фруктоза ускоряют абсорбцию.

Еще один жизненно важный элемент — медь. Ее общая массовая доля невелика — 1*10-4%, но значение для организма огромно: медь связана с ферментами, витаминами и гормонами, влияет на водно-солевой, углеводный и белковый обмены. Не обходит она своим вниманием и процессы кроветворения, оказывая специфическое действие на синтез гемоглобина, образование эритроцитов и, что немаловажно, улучшает всасывание железа в кишечнике (именно благодаря этому свойству препараты меди используются при лечении железодефицитных анемий). Суточная потребность взрослого человека в меди — 2–3 мг. Дефицит ее может привести к существенным нарушениям обмена веществ.

Содержание кобальта в нашем организме в десять раз меньше по сравнению с медью, а суточная потребность составляет всего 0,05–0,1 мг, но без его участия нарушается белковый, углеводный и липидный обмены, он влияет на процессы кроветворения, увеличивая количество эритроцитов и гемоглобина в крови, и оказывает воздействие на синтез витаминов РР (никотиновой кислоты) и B12 (кобаламина).

Витамин В12 часто называют антианемическим витамином. История его довольно интересна.

Впервые он был выделен из печени в кристаллическом виде в 1948 г., но еще задолго до этого знали, что в печени содержится особое вещество, регулирующее процесс кроветворения и оказывающее лечебное действие при злокачественной анемии. Расшифровать же структуру этого загадочного вещества Д. Ходжкину удалось только в 1955 году. Оказалось, что в центре молекулы находится атом кобальта, связанный с пятью атомами азота.

Прежде чем попасть в органы-депо кобаламин должен пройти довольно сложный путь. Попадая в желудок, витамин образует комплекс с транспортным белком и в таком виде проникает в двенадцатиперстную кишку. Там трипсин (фермент, вырабатываемый поджелудочной железой) отщепляет белок — он уже выполнил свою функцию. Свободный кобаламин вновь связывается с гликопротеином под названием внешний фактор Касла. Именно этот комплекс и обеспечивает дальнейшее путешествие В12. Когда он наконец преодолевает стенку кишечника, то соединяется с транскобаламином, который и доставляет его в органы-депо.

Любая «неполадка» на этом пути может стать причиной авитаминоза: нарушение секреции внешнего фактора Касла при атрофии слизистой желудка различной этиологии (наследственной, токсической, иммунологическсй), нарушение секреции поджелудочной железы — поставщика трипсина или наследственное снижение синтеза транскобаламина. А порой причина дефицита В12 кроется в конкурентном поглощении витамина в кишечнике, вызванном дисбактериозом или гельминтозом. Достаточное количество кобаламина в пище не гарантирует отсутствие авитаминоза.

Недостаток кобаламина может привести к очень неприятным последствиям: повреждению нервных волокон, нарушению липидного обмена и, наконец, угнетению процессов регенерации кроветворной ткани и нарушению процессов образования эритроцитов (в результате — мегалобластическая анемия).

Аналогичные морфологические изменения в крови (увеличение диаметра эритроцитов, появление овалоцитов и т. д.) и костном мозге (наличие мегалобластов, имеющих незрелую хроматиновую структуру ядра) вызывает дефицит фолиевой кислоты. Кстати, без фолиевой кислоты невозможно и «воссоединение» белкового компонента гемоглобина с гемом.

Недостаточность фолиевой кислоты трудно вызвать даже у животных, если предварительно не подавить в кишечнике рост микроорганизмов, которые вырабатывают ее в необходимых количествах. Однако у людей в некоторых случаях дефицит ее возможен. Он может наблюдаться при беременности, когда потребность в ней резко возрастает, а в рационе недостает сырых овощей, фруктов, мяса и рыбы. При энтеритах, длительном употреблении фенобарбитала или алкоголя, при нарушении синтеза конъюгазы (отщепляющей от фолиевой кислоты остатки глутаминовой кислоты, которые препятствуют поступлению фолиевой кислоты в ткани) процесс всасывания нарушается, и в результате — дефицит этого жизненно необходимого вещества.

Есть еще один витамин — В6, играющий не последнюю роль в кроветворении. Этим термином объединяют три производные 3-оксипиридина: пиридоксин (пиридоксол), пиридоксаль и пиридоксамин. Bce они обладают одинаковой витаминной активностью, несмотря на различия замещающих групп в положении 4 пиридинового ядра, а вот в роли коферментов могут выступать только фосфорилированные производные пиридоксаля и пиридоксамина. Они-то и участвуют (в качестве «помощников» ферментов) в синтезе гемовой группы гемоглобина.

Коэнзим Q или, как его еще называют, убихинон (что в переводе означает «вездесущий хинон») непосредственного действия на кроветворение не оказывает, но бывает весьма полезен при лечении анемий. Наглядный пример — анемии, развивающиеся у детей, не получающих с пищей достаточного количества белка. Они не поддаются лечению известными средствами (витамин В12, фолиевая кислота и др.), но препараты КоQ дают хорошие результаты. По-видимому, такой эффект каким-то образом связан с основной функцией убихинона — участием в дыхательной цепи в качестве промежуточного переносчика водородных атомов.

При лечении анемий, связанных с дефицитом В12 и фолиевой кислоты, используют витаминные препараты (к примеру, витогепат, основные компоненты которого цианокобаламин и фолиевая кислота).

При железодефицитных анемиях (а этим заболеванием даже в таких экономически развитых странах, как Швеция и Германия страдает от 7% до 11% женщин детородного возраста) применяют комплексные препараты, в состав которых входят соединения железа и набор витаминов: ИБЕРЕТ ФОЛИК-50 (сульфат железа, фолиевая кислота, витамины РР, С, В1, В2, В3, В6 и В12),

ВИ-ФЕР (фумарат железа, цианокобаламин, фолиевая кислота, витамины С, РР, В1, В2, В3, В6).

ФЕНЮЛЬС (сульфат железа, витамины РР, С, В1, В2, В5, В6).

Несмотря на различия, все они содержат витамины, улучшающие всасывание и усвоение железа клетками (В1, В2, В6 и С), а также никотинамид, который играет очень важную роль в нормализации окислительно-восстановительных процессов в тканях и в органах при длительно протекающей ЖДА.

Для лечения анемий используются и микроэлементы. Теоретическое обоснование дозирования микроэлементов принадлежит А. И. Венчикову. Согласно его концепции характер их влияния на физиологические процессы зависит от концентрации. При поступлении в организм в количествах, близких к тем, в каких они содержатся в его тканях (конечно, при отсутствии патологии), микроэлементы стимулируют определенные процессы. Такой физиологический эффект определяется как «зона биотического действия», которое проявляется в «стимулировании интенсивности биоэнергетических процессов и защитных реакций организма».

При введении микроэлементов в более высоких концентрациях их эффективность снижается, поскольку срабатывают защитные барьеры организма, предохраняющие от избыточного поступления микроэлементов. Такую реакцию организма А. И. Венчиков назвал «зоной бездействия микроэлементов».

Для лечения применяются растворы солей кобальта, меди и марганца в дозах, соответствующих «зоне биотического действия» — по 5 мг каждого микроэлемента в пересчете на металл. Состав был выбран неслучайно. Каждый из этих элементов в той или иной мере участвует в процессах кроветворения. В частности, марганец является незаменимым компонентом витамина В2 и способствует синтезу витамина С (а они в свою очередь улучшают всасывание железа). Кроме того, совместное действие кобальта и марганца оказывает положительное влияние на процесс образования эритроцитов.

Анемия в наследство

Еще в глубокой древности индийские врачи выделяли в особую группу «болезни, передаваемые через сперму». И по большому счету они оказались правы.

Наследственность играет важную роль в развитии многих заболеваний: по данным ВОЗ, здоровье человека на 20% зависит от состояния наследственного аппарата. Изучением наследственных заболеваний занимается молодая наука — клиническая генетика, которая на сегодняшний день располагает сведениями о «поломках» генома (и на хромосомном, и на генном уровнях), ведущих зачастую к тяжелейшим поражениям организма.

Современные молекулярно-биологические методы позволяют выявить нарушения еще в предродовом периоде, и своевременно проведенное дородовое лечение во многих случаях способно уменьшить тяжесть болезни у новорожденных.

Но есть у специалистов и заветная мечта — генотерапия. По их мнению, это самый радикальный способ лечения, ведь он предполагает непосредственное воздействие на ген, убирая причину патологии то ли путем замены поврежденного гена, то ли путем коррекции генетического аппарата половых клеток.

Вполне очевидно, что такой способ лечения может иметь и отрицательные стороны (все-таки механизмы функционирования генома пока еще не до конца понятны), но успешное использование генной терапии в США в 1990 г. при лечении двух моногенных заболеваний (недостаточности аденозиндезаминазы и семейной гиперхолистеринемии) послужило дополнительным толчком для изучения возможностей генной коррекции СПИДа, серповидно-клеточной анемии, гемофилии и т. д. На прошедшей в Австралии конференции по генной терапии ведущий американский ученый Р. Самалски заявил, что примерно через год от таких недугов, как гемофилия можно будет избавиться в результате одноразовой процедуры: прививки гена свертываемости крови.

Рождением своим клиническая генетика обязана английскому врачу Гарроду, который в начале века впервые описал больных с «врожденными нарушениями обмена веществ», в частности с алкаптонурией. Он заметил, что патология, связанная, по его мнению, с отсутствием фермента, расщепляющего гомогентизиновую кислоту (кстати, через 50 лет верность его предположения была доказана), часто наблюдается у братьев и сестер в одной семье.

Объяснить эту закономерность ему помог генетик Бэтсон.

Это был случай первой рецессивной наследственности, выявленной у человека. За прошедшие десятилетия удалось обнаружить сотни менделирующих (или, как их еще называют, моногенных заболеваний), а в некоторых случаях определить место и характер «поломки» в геноме. Среди моногенных заболеваний различают аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные и, наконец, Y-сцепленные моногенные заболевания.

Даже само название несет определенную информацию, указывая, где находится ген — в аутосоме или в половой хромосоме, необходимы ли для проявления заболевания повреждения в обоих генах какого-либо локуса (рецессивное наследование) или достаточно изменения одного гена из пары (доминантное наследование).

Геном человека имеет два набора хромосом (и соответственно два набора генов): один из них от отца, а другой от матери. 22 пары хромосом называют аутосомами, а 23 пару, определяющую пол,— половыми хромосомами. У женщин это две Х-хромосомы (одна материнская и одна отцовская), а у мужчин — Х-хромосома от матери и Y-хромосома от отца. Если парные гены, кодирующие какой-нибудь признак одинаковы, то говорят, что человек гомозиготен по данному признаку, если жe гены различны, то он гетерозиготен.

Аутосомно-доминантные заболевания передаются в семьях, где один из родителей болен, причем для ребенка (независимо от пола) риск унаследовать недуг достигает 50%. Происходит это следующим образом. С точки зрения классической генетики болезнь одного из родителей означает, что он является гетерозиготным носителем мутантного гена А и поэтому половина его гамет (т. е. половых клеток) содержит «поврежденный» (доминантный) ген, а половина — нормальный (рецессивный). У второго родителя мутантный ген отсутствует, и все его гаметы несут нормальный ген, а так как гаметам свойственно объединяться совершенно случайным образом, то и получается, что половина детей гетерозиготна по мутантному гену и, следовательно, больна. Кто является носителем такого гена, мать или отец, совершенно неважно, в обоих случаях половина детей может заболеть.

Есть у мутантного гена очень интересная особенность. Бывает так, что он совершенно не проявляет себя у носителя, но, «переходя» к детям, вызывает заболевание. Такое явление называют неполной пенетрантностью (т. е. проявлением) мутантного гена. Молекулярные механизмы ее и до сих пор остаются тайной за семью печатями. И тем не менее сейчас известно около 3000 аутосомно-доминантных заболеваний, а для некоторых из них удалось расшифровать молекулярные дефекты на уровне генов и на уровне контролируемых ими белков.

К аутосомно-доминантным заболеваниям относится и группа наследуемых мембранодефицитных анемий, в частности сфероцитоз и стоматоцитоз.

Наследственный сфероцитоз (НС) может поразить любого жителя Земли, независимо от пола и расовой принадлежности, но почему-то чаще всего он встречается у североевропейцев. Этому недугу присуща незначительная пенетрантность — насчитывается 5–20% семей, в которых у обоих родителей НС не проявляется, а заболеванию подвержены только дети.

Вызывает это чрезвычайно опасное заболевание дефект в одном-единственном генном локусе, расположенном либо в 8-ой, либо в 12-ой хромосоме (точно неизвестно), что и вызывает изменения в мембране эритроцитов.

В результате вместо чечевицеподобных нормальных эритроцитов образуются сферические эритроциты, неспособные быстро проходить через мелкие поры в базальной мембране селезенки. Обычные эритроциты, деформируясь, «проскакивают» через них всего за 10–15 секунд, а сфероциты из-за жесткости мембраны затрачивают на эту процедуру 4–5 мин. при низких рН и парциальном давлении кислорода. В итоге тормозится гликолиз и синтез макроэргических фосфатных соединений (в частности, АТФ), необходимые для обеспечения нормальной текучести двухслойной липидной оболочки. Образуется порочный круг, который разрывает только гибель эритроцитов, но потом все повторяется снова.

Анемия часто проявляется уже в детском или подростковом возрасте, хотя из-за огромных возможностей костного мозга увеличивать «производство» эритроцитов (в 7–10 раз), она долгое время слабо выражена, а иногда и вовсе отсутствует.

Наследственный стоматоцитоз встречается в различных странах мира одинаково часто и у мужчин, и у женщин. Локализация мутантного генa пока не установлена. Известно только, что обычно мутация приводит к увеличению проницаемости мембран эритроцитов для ионов натрия и калия и нарушению темпа их всасывания. В результате на внутренней поверхности мембраны накапливаются ионы натрия, а на внешней — ионы калия. Великолепная способность натрия связывать воду значительно увеличивает ее содержание в эритроцитах, а концентрация гемоглобина соответственно падает, и клетки принимают форму стоматоцитов, становясь похожими на человеческий рот. Такие клетки очень неустойчивы, они быстро разрушаются, что и приводит к анемии.

Многие заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность «приобрести» такое заболевание по наследству в два раза меньше, чем в первом случае, причем оба родителя должны быть носителями рецессивного мутантного гена. Аутосомно-рецессивные заболевания, с легкой руки Гаррода, по-прежнему называют «наследственными болезнями обмена веществ». Примерно для ста из них определен молекулярный дефект гена и известен биохимический дефект.

Типичный пример заболевания, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу,— серповидно-клеточная анемия.

Химический дефект сводится к замене одной-единственной аминокислоты: глутаминовая кислота в 6-ом положении с N-конца b-цепей гемоглобина заменяется валином. Все остальные аминокислоты содержатся в том же количестве и располагаются в той же последовательности, что и в нормальном гемоглобине. Казалось бы, незначительное изменение, но приводит к весьма плачевным последствиям: эритроциты приобретают серповидную форму, время их жизни значительно сокращается, но, образуя тромбы, они все же «успевают» за отведенный им жизненный срок закупорить мелкие кровеносные сосуды. Больные, страдающие серповидно-клеточной анемией, обычно умирают в детском или подростковом возрасте, однако иногда гомозиготные носители доживают до детородного возраста и обзаводятся потомством. Так возникают гетерозиготы по аномальному гену.

Серповидно-клеточная анемия чаще всего поражает жителей тропической Африки, где около 20% населения являются носителями мутантного гена. И это не случайно. Как показали многочисленные исследования, значительное число гетерозигот — своеобразная защита от малярии, распространенной в этом регионе, поскольку гетерозиготы по гену серповидноклеточности гораздо реже страдают церебральной формой малярии. Высокая частота встречаемости мутантного гена, как выяснилось, вообще характерна для тех районов, где малярия является (или была до недавнего времени) эндемичной.

Интересно, что при замене того же аминокислотного остатка, что и при серповидно-клеточной анемии, на лизин тоже развивается анемия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, но протекает она гораздо легче, и во многих случаях больные живут нормальной активной жизнью. Вот что может сделать замена одного единственного аминокислотного остатка!

Бывает и так, что изменения в гемоглобине вызывают нарушения, связанные с синтезом, к примеру, b-цепи.

При нарушении синтеза какой-либо цепи гемоглобина наблюдаются заболевания, называемые талассемиями.

Талассемия широко распространена в южной Италии, Греции, во многих районах Индии и Дальнего Востока. В некоторых случаях синтез b-цепи подавляется полностью или почти полностью, но бывает, он протекает со значительно меньшей скоростью.

У гомозигот по аномальным генам наблюдается очень тяжелая анемия — thalassemia major, или анемия Кули. Заболевание обычно проявляется на первом году жизни, когда синтеза g-цепи обычно уступает место синтезу b-цепи. При анемии Кули костный мозг продолжает продуцировать эмбриональный гемоглобин, поэтому НbА1 присутствует лишь в незначительном количестве, а в самых тяжелых случаях он может либо полностью, либо почти полностью отсутствовать. Синтез g-цепей продолжается непрерывно, но, как правило этого совершенно недостаточно для того, чтобы скомпонировать синтез b-цепей, и концентрация гемоглобина в эритроцитах заметно снижается. Кроме того, значительно уменьшается и общее число циркулирующих эритроцитов, и они сильно различаются по форе и размерам. Помимо дефицита гемоглобина при b-талассемии увеличивается скорость разрушения эритроцитов.

У гетерозигот анемия протекает в легкой форме (thalassemia minor). Обычно наблюдаются типичные аномалии морфологий эритроцитов. Большую часть гемоглобина составляет НbА1, хотя содержание НbА2 возрастает до 4–7%, а количество HbF может достигать 4% от общего содержания гемоглобина.

Интересно, что гетерозиготные носители аномальных генов очень часто встречаются там, где эндемичная малярия является или до недавнего времени являлась одной из главных причин смертности.

Существует множество разновидностей наследственной анемии. Для многих из них локализация генетических дефектов пока не определена. Решение этой проблемы ждет своего часа.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика