Логотип журнала "Провизор"








Сравнительный анализ требований к производству лекарственных средств в Украине и Европейском Союзе

Анализ выполнен в рамках проекта “Украина-Тасис (Комиссия Европейского Союза): Помощь в реструктуризации фармацевтической промышленности Украины” и утвержден Комиссией Европейского Союза; руководитель проекта д-р Вернер Гилсдорф, CII Group.

Проект сравнительного анализа подготовил доктор фарм. наук, профессор Н. А. Ляпунов.

Продолжение. Начало см. в № 15–16 журнала “Провизор”

II. Нормативная база в сфере производства лекарственных средств

Нормативная база в ЕС

Руководство по надлежащей производственной практике (GMP) лекарственных средств было разработано в соответствии со статьей 19а Директивы 75/319/ЕЕС и введено в действие Директивой 91/356/ЕЕС, в которой было установлено, что производители должны привести свою производственную деятельность в соответствие с требованиями, изложенными в Руководстве по GMP, до 1 января 1992 г., а с требованиями, изложенными в приложениях к Руководству по GMP, до 1 января 1993 г.

Таким образом, надлежащие правила производства в виде руководства введены в ЕС законодательно и являются обязательными для всех производителей лекарственных средств в государствах ЕС, а также для тех производителей, продукция которых импортируется в ЕС.

Руководство разделено на 9 глав, в начале каждой из которых приведен принцип. Это следующие главы:

Глава 1. Управление качеством
Глава 2. Персонал
Глава 3. Помещения и оборудование
Глава 4. Документация
Глава 5. Технологический процесс
Глава 6. Контроль качества
Глава 7. Производство и анализ по контракту
Глава 8. Рекламации и отзыв продукции
Глава 9. Самоинспекция

В главе 1 “Управление качеством” изложена фундаментальная концепция обеспечения качества, применимая к производству всех лекарственных средств. В соответствии с этим в каждой из глав изложен в общих чертах принцип, целью которого является обеспечение того аспекта качества, которому посвящена данная глава, и текст правил, изложенный настолько детально, чтобы производители могли понять сущность правил, которые необходимо соблюдать для воплощения этого принципа.

В дополнение к основным принципам и правилам надлежащей производственной практики, изложенным в 9 главах, в Руководство включен ряд приложений, содержащих более подробные правила для специфических областей деятельности. К некоторым производственным процессам следует одновременно применять несколько приложений (например, приложения по производству стерильных лекарственных средств, радиофармацевтических препаратов и/или биологических лекарственных средств). Это следующие приложения:

  1. Производство стерильных лекарственных средств
  2. Производство биологических лекарственных средств для человека
  3. Производство радиофармацевтических препаратов
  4. Производство лекарственных средств для ветеринарии, кроме иммунологических
  5. Производство иммунологических лекарственных средств для ветеринарии
  6. Производство медицинских газов
  7. Производство лекарственных средств из растительного сырья
  8. Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов
  9. Производство жидкостей, кремов и мазей
  10. Производство герметичных дозированных аэрозолей для ингаляций
  11. Компьютеризированные системы
  12. Применение ионизирующей радиации в производстве лекарственных средств
  13. Надлежащая производственная практика для исследуемых лекарственных средств
  14. Производство препаратов, получаемых из человеческой крови или человеческой плазмы

После приложений приведен словарь некоторых специальных терминов, используемых в руководстве.

Первое издание руководства было опубликовано в 1989 г.

Что касается производства активных ингредиентов (лекарственных веществ) , то в качестве руководства для производителей и инспекторов в ЕС было принято “Руководство по производству активных фармацевтических ингредиентов” (“Guideline for the manufacture of active pharmaceutical ingredients”), опубликованное Конвенцией по фармацевтическим инспекциям (PIC) 6 июня 1987 г.

Руководство по GMP EC не касается вопросов безопасности персонала, занятого в производстве. Эти вопросы могут быть очень важными при производстве определенных лекарственных средств, таких как сильнодействующие, биологические и радиоактивные. Они регулируются другими постановлениями ЕС или национальным законодательством.

Руководство предполагает, что владелец лицензии на производство обязан обеспечивать соответствие всех мероприятий по производству, контролю и выдаче разрешений на реализацию требованиям регистрационной документации (торговой лицензии) относительно безопасности, качества и эффективности препаратов.

Нормативная база в Украине

С 1991 по 1998 гг. в Украине обязательным для исполнения производителями был руководящий документ РД 64-125-91 “Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)”, утвержденный министром медицинской промышленности СССР 14 мая 1991 г.

Госкоммедбиопром дважды приказом от 05.12.95 г. № 125 и приказом от 19.11.96 г. № 117 подтверждал действие в Украине РД 64-125-91, обязывая осуществлять производство лекарственных средств, проектирование и строительство новых, расширение действующих предприятий и производственных объектов только в соответствии с РД 64-125-91, используя при этом также правила GMP Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и ЕС.

Приказом № 117 были введены в действие одновременно 3 руководства (РД 64-125-91, GMP ЕС и GMP ВОЗ), которые во многом не соответствовали и противоречили друг другу; кроме того, в 1996 году Украина не располагала официальным переводом на украинский или русский язык руководства по GMP EC, которое было издано только в 1999 г. по рекомендации Совета по сотрудничеству в области здравоохранения СНГ в книге “Надлежащая производственная практика лекарственных средств” (Киев: МОРИОН, 1999.— 896 с.). Поэтому практически у производителей не было формальной возможности ориентироваться в своей деятельности на GMP EC.

Отличия РД 64-125-91 от руководства по GMP EC заключались в следующем:

1. По структуре РД 64-125-91 состоял из следующих разделов:

Терминология
Обеспечение качества
Персонал (руководящий персонал; подготовка персонала; личная гигиена персонала; обязанности персонала чистых помещений; одежда, инструкции)
Здания и помещения (конструктивные особенности; отопление, проект вентиляции, кондиционирование; освещение; водоснабжение, канализация, сточные воды; отходы; санитария)
Оборудование (общие положения; конструкция оборудования; размещение оборудования; подготовка к работе и эксплуатация оборудования; требования к оборудованию “чистых” помещений; инструкции)
Процесс производства (исходное сырье; подготовка и использование материалов первичной упаковки; процесс производства; маркировка и вторичная упаковка; хранение готового продукта; остатки продукта, возвращение и переработка брака; контроль процесса производства; порядок регистрации производства и контроля)
Отдел технического контроля
Валидация
Список литературы.

Структура РД 64-125-91 существенно отличается от руководства по GMP ЕС, в частности, отсутствуют разделы “Управление качеством”, “Документация”, “Контроль качества”, “Производство и анализ по контракту”, “Рекламации и отзыв продукции”, “Самоинспекция”. Внутри имеющихся разделов отсутствуют очень важные подразделы, такие как: “Принципы и общие требования”; в разделе “Персонал” отсутствует подраздел “Обучение”; в разделе “Здания и помещения” отсутствуют подразделы “Производственная зона”, “Складские зоны”, “Зоны контроля качества”, “Вспомогательные зоны”; отсутствует подраздел “Предотвращение перекрестной контаминации при изготовлении”, нет подразделов, описывающих надлежащую лабораторную практику контроля качества и т. д.

РД 64-125-91 не предусматривает построения на заводе системы обеспечения качества, Уполномоченных Лиц, установленного в ЕС порядка выдачи разрешения на реализацию с составлением протокола серии и многого другого.

Что касается приложений к GMP EC, то в РД 64-125-91 этих приложений нет и требования к описанным в них видам деятельности за исключением производства стерильных лекарственных средств отсутствуют. Требования к производству стерильных лекарственных средств размещены в различных разделах и не выделены в отдельное приложение. При этом по объему и содержанию эта информация не соответствует приложению 1 “Производство стерильных лекарственных средств” к руководству по GMP EC. В частности, имеются принципиальные отличия в классификации чистых зон, например, отсутствует класс В, который должен служить окружающей средой для рабочей зоны класса А.

Принципиальным отличием РД 64-125-91 от требований Директивы 91/356/ЕЕС и руководства по GMP EC является то, что РД не предусматривает квалификацию оборудования и валидацию критических процессов. При производстве нестерильной продукции по РД 64-125-91 требуется пользоваться стерильной защитной одеждой.

Нет необходимости в дальнейшем детальном сравнении РД 64-125-91 с руководством по GMP EC, поскольку очевидно, что это два совершенно разных документа. Внедрение требований РД 64-125-91 на предприятиях Украины не могло повысить конкурентоспособность и качество препаратов, производимых украинскими производителями. Однако этот руководящий документ был ориентиром для работы и развития фармацевтической промышленности Украины, и только в 1999 году РД 64-125-91 был отменен приказом Госкоммедбиопрома.

В РД 64-125-91 отсутствовал раздел “Документация”. Этот пробел был не случайным, поскольку требования к регистрационной документации и к документации, применяемой при производстве лекарственных средств, регламентировались в СССР, а затем и в Украине различными отраслевыми нормативными документами. В частности, в Украине, начиная с 1992 года, было введено в действие несколько таких отраслевых документов, которые обязательны для исполнения:

ОСТ 42У-1-92 “Порядок разработки, согласования и утверждения нормативно-технической документации на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье”, регламентирующий требования к нормативно-аналитической документации (спецификациям);
ОСТ 42У-2-92 “Продукция медицинской и микробиологической промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения”, регламентирующий требования к технологической документации;
ГСТУ 42-3-93 “Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности”;
ГСТУ 64-1-95 “Сырье лекарственное растительное. Порядок установления сроков годности”;
КД 64У-2-95 “Входной контроль сырья и материалов для производства продукции медицинской и микробиологической промышленности”;
ГСТУ 64-2-96 “Порядок разработки, согласования, утверждения, обозначения и регистрации технических условий на продукцию, производимую или используемую предприятиями (организациями) медицинской и микробиологической промышленности Украины”;
ТКНДУ 64-001-96 “Порядок разработки и постановки на производство лекарственных средств”.

Наряду с этими документами в Украине действовали обязательные для исполнения нормативные документы, введенные в действие еще в СССР, например:

РДИ 64-029-87 “Классификация помещений для производства нестерильных лекарственных средств по содержанию микроорганизмов в воздухе”;
РДИ 64-3-80 “Требования к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях”;
МУ 64-3-74-83 — МУ 64-3-100-83 “Организация и контроль производства лекарственных средств в асептических условиях”;
РДИ 64-28-31-84 “Сборник руководящих нормативных документов (инструкций) по предупреждению микробной обсемененности нестерильных лекарственных средств в процессе их производства, хранения и транспортирования”;
Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/МЗ СССР.— 11-е изд.— М.: Медицина, 1987.— 336 с.;
Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/МЗ СССР.— 11-е изд.— М.: Медицина, 1989.— 400 с.,
а также принятый странами СНГ документ МУ СНГ-01-96 “Методические указания по разработке проектов аналитической нормативной документации на лекарственные средства, представляемые на регистрацию в страны СНГ. Индивидуальные лекарственные вещества и готовые лекарственные средства. Основные показатели качества и методы контроля, включаемые в аналитическую нормативную документацию”.

Эти документы регламентировали отдельные аспекты производства, не создавая полной единой системы надлежащей производственной практики, как это принято в ЕС, а заложенные в них требования очень часто не соответствовали требованиям руководства по GMP EC. Например, в ТКНДУ 64-001-96 при постановке на производство новых лекарственных средств и активных субстанций не была предусмотрена валидация технологических процессов, но зато было выдвинуто требование, не предусмотренное законодательством ЕС,— экспериментально исследовать все новые субстанции (без их включения в лекарственную форму) по критериям токсикологии, фармакологии и фармакокинетики.

В ГСТУ 42-3-93 было выдвинуто требование использовать в производстве только исходное сырье, срок годности которого истек не более чем на 20% при сроке годности сырья до 3 лет и на 30% при сроке его годности свыше 3 лет. Это противоречит правилу GMP EC (пункт 5.31), в соответствии с которым можно использовать только то исходное сырье, которое разрешено отделом контроля качества и срок годности которого еще не истек.

ОСТ 42У-1-92 и МУ СНГ-01-96 предусматривали разработку нормативно-аналитической документации только на активные субстанции и готовые лекарственные средства, то есть на конечную продукцию, а требование GMP о разработке спецификаций на промежуточную продукцию вообще не выдвигалось. Речь шла только о контроле производства на промежуточных стадиях технологического процесса, требования к которому регламентировались в ОСТ 42У-2-92; часто при производстве готовых лекарственных средств нерасфасованную готовую продукцию анализировали по спецификациям на конечную продукцию.

Входной контроль исходного сырья и материалов, как правило, осуществлялся по утвержденным на уровне государственных органов нормативных документов — спецификаций (ВФС, ФС, ГОСТ, ТУ) без аудита производителя или поставщика; при этом даже не предполагалось, что производитель готовых лекарственных средств должен иметь свои спецификации на получаемое исходное сырье и материалы, как это предусмотрено в пункте 4.11 руководства по GMP EC. Подробные правила отбора проб при этом не были установлены, тогда как в руководстве по GMP EC им посвящены пункты 6.11-6.14 и приложение 8.

Руководство по GMP ЕС не устанавливает строгой классификации воздуха производственных зон при производстве нестерильных лекарственных средств; производитель сам должен научно обосновать и доказать инспекторам и регистрирующим органам, какая степень чистоты воздуха необходима при производстве конкретного препарата и обеспечить ее. В отличие от этого в РДИ 64-029-87 производственные зоны классифицируются для вида технологической операции (например, фильтрации) и типов лекарственных форм (например, для аэрозолей) без учета особенностей конкретного процесса и свойств конкретного нестерильного лекарственного препарата.

ОСТ 42У-2-92, регламентировал требования к технологическим регламентам производства, которые должны были содержать следующие разделы:

Характеристика конечной продукции производства.
Химическая схема производства.
Технологическая схема производства.
Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования.
Характеристика сырья, материалов и полупродуктов.
Изложение технологического процесса.
Материальный баланс.
Отходы производства; технологические и вентиляционные выбросы в атмосферу, их использование и обезвреживание.
Контроль производства.
Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария.
Перечень производственных инструкций.
Охрана окружающей среды.
Технико-экономические нормативы.
Информационные материалы.

В соответствии с требованиями GMP EC необходимы следующие категории документов (пункт 4.1): спецификации, производственные рецептуры, технологические инструкции и инструкции по упаковке, методики, протоколы. Пункт 4.2 предусматривает строгое соответствие этих документов определенным частям досье производственной лицензии и досье торговой лицензии (регистрационной документации).

Технологический регламент по ОСТ 42У-2-92 являлся вначале производственной документацией, а затем стал и регистрационной документацией наряду с временной фармакопейной статьей (спецификацией) на готовое лекарственное средство (конечный продукт производства), требования к которой установлены в ОСТ 42У-1-92 и в МУ СНГ-01-96.

Технологический регламент содержал всю информацию, включаемую в соответствии с требованиями руководства по GMP EC в производственную рецептуру (Manufacturing Formula), и технологические инструкции (Processing Instruction). Кроме того, он содержал информацию по технике безопасности и охране окружающей среды, которая не входит в сферу действия руководства по GMP ЕС.

Технологический регламент имел следующие недостатки:

  1. Этот документ представлял собой отдельную категорию документации, объединяющую большой объем информации, в том числе не относящейся к GMP. Поэтому пользоваться таким документом непосредственно на рабочем месте было весьма затруднительно.
  2. Для непосредственного использования на рабочем месте в ОСТ 42У-2-92 была дополнительно предусмотрена еще одна категория документации — технологические инструкций (Processing Instruction), разрабатываемые на основании технологического регламента и дублирующие его информацию. Почти все требования к технологическим инструкциям по ОСТ 42У-2-92 и GMP ЕС совпадали (за исключением указания о требованиях к хранению нерасфасованной продукции). Однако их разработка входит в противоречие с требованиями GMP EC, поскольку технологические инструкции разрабатываются на основании технологического регламента (регистрационного документа), а не копируют определенные части оригинального документа. При разработке таких инструкций возможно внесение ошибок, что противоречит пункту 4.4 GMP EC.
  3. Производственная рецептура по GMP EC должна иметься на каждый объем серии, а материальный баланс согласно ОСТ 42У-2-92 мог быть составлен на производственную серию или единицу выпускаемой продукции, или один производственный поток, или мощность производства в целом.
  4. В отличие от руководства по GMP EC (пункты 5.22-5.54) ОСТ 42У-2-92 не предусматривал необходимости валидации при введении нового технологического регламента при существенных изменениях производственного процесса, а также периодическую ревалидацию.
  5. ОСТ 42У-2-92 не устанавливал классификации изменений на несущественные (1 типа) и существенные (2 типа) и не предусматривал соответствующих санкций.
  6. Требования к технологической документации как на этапе регистрации препарата (получения торговой лицензии), так и на этапе производства в ЕС устанавливаются в одном документе (см. часть 2 приложения к Директиве 75/318/ЕЕС и главу 4 руководства по GMP EC) вместе с требованиями к другим категориям документации, например аналитической документации (спецификациям). Это логично, поскольку показатели качества готовой продукции во многом определяются технологией, а ведение технологического процесса, в свою очередь, зависит от показателей качества обрабатываемой и производимой продукции.

Как и ранее в СССР, в Украине требования к технологической и аналитической документации регламентируются разными отраслевыми документами, а их экспертиза на этапе регистрации осуществляется в разных экспертных организациях, что создает условия для неадекватности предлагаемого технологического процесса и предлагаемых показателей качества. Так, экспертиза аналитической нормативной документации в соответствии с приказом Госкоммедбиопрома от 23.12.98 г. № 160 осуществляется Фармакопейным комитетом по утвержденной этим же приказом инструкции “О порядке проведения специализированной оценки материалов на лекарственные средства в Фармакопейном комитете Госкоммедбиопрома Украины”. Что касается экспертизы технологических регламентов, то она может осуществляться по желанию производителя в следующих экспертных органах:

либо в Государственном научном центре лекарственных средств (по приказу МЗ Украины от 24.12.92 и приказу Госкоммедбиопрома от 17.06.94 № 59 и от 24.07.96 № 71), на базе которого был создан Фармакопейный комитет;
либо в ассоциации “Витафарм” (приказ Госкоммедбиопрома от 24.07.96 № 71);
либо на кафедре промышленной фармации Киевской медицинской академии последипломного образования (по совместному приказу Госкоммедбиопрома и МЗ Украины № 33/57 от 09.03.98);
либо в государственном предприятии Экспертный центр Госкоммедбиопрома Украины (по приказу Госкоммедбиопрома от 25.01.99 № 12);
а также повторно в обязательном порядке в Технологической комиссии Госкоммедбиопрома (по приказу Госкоммедбиопрома от 24.07.96 № 71) при том, что Госкоммедбиопром является центральным органом государственной исполнительной власти и в соответствии с законодательством ЕС (Директива 75/319/ЕЕС) и стандартами EN серии 45000 не должен выполнять функции экспертного органа.

При этом ни одна из экспертных организаций не продекларировала официально, услугами каких конкретно экспертов она пользуется, компетенцию и квалификацию этих экспертов, а также опыт работы. В отличие от ЕС в Украине не выработаны требования к экспертам.

Разрыв экспертизы технологической и аналитической документации нанес серьезный ущерб системе обеспечения качества лекарственных средств в Украине!!!

Поскольку производственная документация является частью регистрационного досье, то требуется сравнить структуру регистрационной документации в ЕС и Украине. В ЕС структура регистрационной документации и требования к ней введены Директивой 75/318/ЕЕС и изложены в приложении к указанной директиве. Требования к представляемой на регистрацию производственной документация изложены в части 2 “Химические, фармацевтические и биологические испытания лекарственных препаратов”. Часть 2 имеет следующую структуру:

А. Качественные и количественные характеристики составных веществ:

  1. Качественные характеристики (составных веществ).
  2. Принятая терминология.
  3. Количественные характеристики (составных веществ).
  4. Фармацевтическая разработка.

B. Описание способа изготовления

  1. Описание способа изготовления, сопровождающее заявку на торговую лицензию согласно пункту 4 статьи 4 Директивы 65/65/ЕЕС, должно быть составлено таким образом, чтобы дать адекватный краткий обзор используемых операций.

В нем, по крайней мере, должны быть приведены:

описание различных стадий производства, достаточное для оценки того, могут ли процессы, используемые при изготовлении лекарственной формы, вызвать нежелательные изменения составных веществ;
в случае непрерывного производства необходимо подробное указание предосторожностей, предпринимаемых для обеспечения однородности готовой продукции;
производственная рецептура с указанием количественных характеристик всех используемых активных веществ, а для вспомогательных веществ с указанием только приблизительных количественных характеристик, которые важны для лекарственной формы; следует указать любые вещества, которые могут исчезнуть в ходе производства, а также указать и обосновать допустимый избыток;
указание производственных стадий, на которых осуществляют отбор проб для контрольных испытаний в процессе производства, если другие данные в документации, сопровождающей заявку, свидетельствуют о необходимости проведения таких испытаний для контроля качества готового лекарственного препарата;
результаты экспериментальных исследований по валидации производственного процесса, если применяются нестандартные способы производства, или тех стадий производства, которые являются критическими для препарата;
для стерильных препаратов подробное описание процессов стерилизации и/или процедур по обеспечению асептических условий.

С. Контроль исходного сырья (исходного сырья и первичной упаковки)

1.1. Исходные вещества, приведенные в фармакопеях.
1.2. Исходные вещества, не приведенные в фармакопеях.
1.3. Физико-химические свойства, влияющие на биодоступность.

D. Контрольные испытания на промежуточных стадиях производственного процесса.

Е. Контрольные испытания готового препарата:

1.1. Общие характеристики готового препарата.
1.2. Качественное и количественное определение активных ингредиентов.
1.3. Качественное и количественное определение вспомогательных веществ.
1.4. Испытания безопасности.

F. Испытания стабильности.

Укажем на самые принципиальные несоответствия между 2 частью регистрационного досье в ЕС и соответствующими регистрационными документами в Украине и различия в их экспертизе.

  1. В Украине отдельные документы не объединены в единую часть регистрационного досье; отдельные документы проходят экспертизу в разных органах и утверждаются руководителями разных государственных организаций.
  2. При экспертизе спецификаций на определенные активные субстанции не применяется Европейская процедура представления производителем досье на активную субстанцию для лекарственного препарата (Drug Master File). В соответствии с Инструкцией “О порядке проведения специализированной оценки материалов на лекарственные средства в Фармакопейном комитете Госкоммедбиопрома Украины” для экспертизы не требуется конфиденциальная часть Drug Master File производителя активной субстанции.
  3. В комплекте регистрационной документации отсутствует раздел “Фармацевтическая разработка” (“Development pharmaceutics”), что позволяет регистрировать препараты с необоснованным составом, например, препараты, содержащие консерванты, которые не обладают требуемой эффективностью консервирующего действия.
  4. В комплекте регистрационной документации отсутствуют результаты экспериментальных исследований по валидации производственного процесса, которые требуются в ЕС, если применяются нестандартные способы производства, или тех стадий производства, которые являются критическими для качества препарата.

Более того, Госкоммедбиопром приказом от 18.07.97 № 70 поручил проведение валидации производства лекарственных средств на заводах Украины не самим заводам, а медико-фармацевтической компании “Ридан-инжиниринг”, назначив эту компанию одновременно экспертной организацией на соответствие предприятий отрасли GMP, в том числе и деятельности по валидации. При этом руководитель фирмы “Ридан-инжиниринг” возглавляет одновременно фирму “Ридан”, которая занимается оптовой торговлей лекарственными средствами и аналитическим оборудованием для фармацевтической промышленности (нарушение принципов независимости и беспристрастности экспертизы). Кроме того, этот приказ разрывает экспертизу технологических регламентов и экспертизу валидации технологических процессов, результаты которой должны служить основанием для составления технологических регламентов, что является нонсенсом.

  1. В комплекте регистрационной документации отсутствуют спецификации на промежуточную продукцию.

С 1999 г. Госкоммедбиопром приказом № 65 от 27.05.98 вместо ОСТ 42У-2-92 ввел отраслевой документ ГНД 09-001-98 “Регламенты производства лекарственных средств. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения”. В соответствии с требованиями этого ГНД в разделе 6.3 технологического регламента следует приводить показатели качества и методики анализа промежуточной и готовой продукции независимо от того, имеются или нет на них спецификации. Это требование противоречит GMP EC, поскольку по существу заставляет производителя смешать две разные категории документации — технологические инструкции и спецификации, а также дублировать в технологической документации спецификации некорректным способом, не гарантирующим от внесения ошибок.

  1. Во временных фармакопейных статьях (спецификациях) на готовые лекарственные средства в Украине требуется качественное и количественное определение всех активных ингредиентов. При этом, в отличие от приложения к Директиве 75/318/ЕЕС (часть 2, раздел Е, пункт 1.2), не предусмотрено, что при необходимости количественное определение одного или нескольких ингредиентов в готовом лекарственном средстве можно не проводить, если такие количественные определения проводят на промежуточных стадиях технологического процесса. Вследствие этого для многокомпонентных препаратов их посерийный контроль становится очень дорогостоящим. Это положение усугубляется системой сертификации, принятой в Украине. Однако практику, принятую в ЕС, в Украине можно вводить только тогда, когда будет пересмотрено положение о комплекте регистрационной документации, а документы, входящие во вторую часть досье, будут проходить экспертизу в одном специализированном экспертном органе.

Приказом Госкоммедбиопрома № 117 от 19.11.96 г. перед фармацевтической промышленностью Украины была поставлена проблема, связанная со сменой ориентации развития в соответствии с принципами и правилами GMP EC и ВОЗ (WHO) при отсутствии на тот момент времени законодательной, а также официальной информационной и нормативной базы на украинском и русском языках. Поэтому приказом № 117 Госкоммедбиопром также предусмотрел разработку методического пособия по внедрению в Украине правил GMP. В связи с этим Государственным научным центром лекарственных средств (ГНЦЛС) были разработаны методические указания МВ 64У-1-97 “Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества”, утвержденные приказом Госкоммедбиопрома № 51 от 25.04.97 г.

МВ 64У-1-97 является информационным и рекомендательным документом, он не обязателен для исполнения и введен в действие для оказания заводам методической помощи на период перехода к работе фармацевтической промышленности Украины по правилам GMP (см. пункт 1.4).

По форме документ разработан в соответствии с требованиям Государственной системы стандартизации Украины (ДСТУ 1.5-93). Во введении приведена информация о:

Системе сертификации лекарственных средств для международной торговли ВОЗ и показано, какую роль играет GMP в этой системе;
Директивах Комиссии ЕС 91/356/ЕЕС и 91/412/ЕЕС, а также структуре и функциях руководства по GMP EC;
Системе обеспечения качества лекарственных средств на государственном уровне, созданной в Украине в соответствии с Законом Украины “О лекарственных средствах”, введенном в действие Постановлением Верховного Совета Украины от 4 апреля 1996 г. № 124/96-ВР и функциях государственных органов;
причинах, по которым в Украине отсутствует производство лекарственных средств по GMP;
о системах качества на предприятии.

Основной структурный элемент МВ 64У-1-97 состоит из 9 разделов, соответствующих основным разделам руководств по GMP EC и PIC. В каждом из разделов изложен принцип, а также обобщены правила GMP EC и ВОЗ; кроме того, приведены отдельные рациональные на данный момент времени правила из РД 64-125-91, не противоречащие правилам GMP EC и ВОЗ. Там, где правила GMP ЕС и ВОЗ не совпадали, приводили оба правила со ссылкой на документ.

В разделе 7 “Требования к помещениям и оборудованию” (пункт 7.1 “Принципы”) имеется разночтение с руководством по GMP EC: рекомендуется при проектировании, строительстве и реконструкции производственных помещений их объемно-планировочное решение и расположение оборудования осуществлять в соответствии с требованиями государственных строительных норм (ДБН) и других законодательных актов Украины. С одной стороны, проектировщики и производители должны соблюдать ДБН и законодательные акты Украины, но, с другой стороны, нормы проектирования предприятий фармацевтической промышленности, принятые в Украине, а также нормы пожарной безопасности часто противоречат общепринятым в ЕС техническим решениям, необходимым для выполнения GMP, поэтому требуется их гармонизация с соответствующими нормами ЕС и практикой надлежащего производства лекарственных средств.

В отличие от правил GMP ЕС и ВОЗ в подпункте 7.2.2.7 приведена классификация помещений по степени загрязненности воздуха жизнеспособными микроорганизмами, несмотря на то, что она несовершенна и научно не обоснована; кроме того, указано, что классифицировать эти зоны при производстве нестерильной продукции можно по классификации ЕС или ВОЗ, указанной в приложении А “Требования к производству стерильных лекарственных средств”, учитывая при этом требования к показателям качества производимой продукции. Подавляющее большинство украинских предприятий по культуре производственной практики стоят намного ниже европейских производителей. Поэтому оставить в данное время на их усмотрение выбор класса чистоты и возможность производить все нестерильные препараты в “серых” помещениях было равносильно нанесению дополнительного ощутимого удара по несовершенной системе обеспечения качества.

Достаточно большие разночтения между МВ 64У-1-97 и руководствами по GMP EC и ВОЗ имеются в разделе “Документация”, поскольку обязательными к исполнению в Украине являлись такие документы, как МУ СНГ-01-96 и ОСТ 42У-2-92. По возможности наряду с требованиями этих документов приводились также требования GMP EC и ВОЗ с информативной целью. Так, требования к технологическим инструкциям и инструкциям по упаковке приведены в соответствие с руководствами по GMP EC и ВОЗ.

В разделе 9.5 “Требования к исходному сырью” в пункте 9.5.7, к сожалению, указаны требования ГСТУ 42-3-93, ограничивающие время, в течение которого исходное сырье может использоваться в производстве готовых лекарственных средств, а не требования GMP EC, которые предполагают использование исходного сырья надлежащего качества вплоть до окончания его срока годности.

МВ 64У-1-97 содержит 6 приложений. Приложение А “Требования к производству стерильных лекарственных средств” составлено на основании соответствующих приложений к GMP EC и ВОЗ. Поскольку между этими приложениями, начиная с 1997 года, имеются серьезные различия, в частности, в отношении классификации чистых зон, то в МВ 64У-1-97 приведены правила из приложений к обоим документам (ЕС и ВОЗ) с указанием в случае различий, что данное правило приводится только в одном из них.

Приложение Б “Требования к производству лекарственных веществ (субстанций “ангро”)” составлено на основании дополнительного руководства по GMP ВОЗ “Надлежащая производственная практика активных фармацевтических ингредиентов (нерасфасованных лекарственных веществ)” с внесением поправок относительно категорий документов, принятых в Украине (в частности, технологического регламента, технических условий, стандарта предприятия, временной фармакопейной статьи).

Приложение В “Требования к производству жидкостей, кремов и мазей” составлено на основании приложения к руководству по GMP ЕС “Производство жидкостей, кремов и мазей”. Учитывая негативный опыт производства этих лекарственных форм в СССР и Украине, в это приложение дополнительно введены еще несколько правил, конкретизирующих принцип и отдельные правила из приложения 9 к GMP EC.

В МВ 64У-1-97 было включено два приложения “Требования к охране труда” и “Требования к охране окружающей природной среды”, которые в соответствии с Директивой 91/356/ЕЕС не должны входить в руководство по GMP. Включение этих двух приложений не связано с реформированием в Украине понятия “надлежащая производственная практика”, это обусловлено содержанием технологических регламентов в соответствии с ОСТ 42У-2-92 и порядком их экспертизы в специализированной организации, которая обязательно должна включать проверку мероприятий по охране труда и охране окружающей природной среды в связи с технологическим процессом производства лекарственного средства. Без этого заводы не могут получить разрешение на производство лекарственных средств от соответствующих органов государственного надзора.

Приложение Е к МВ 64У-1-97 составлено на основании документа ВОЗ “Проект руководства по инспектированию фармацевтических производителей”. В этом же приложении приведена структура Site Master File — документа, рекомендованного PIC, который разрабатывается производителем и включается инспектором в отчет об инспекции. Этот документ, названный в МВ 64У-1-97 стандартной справкой о предприятии и его хозяйственной деятельности, содержит специальную и фактическую информацию о выполнении производителем надлежащей производственной практики (GMP).

Что касается других приложений к руководству по GMP EC, то в ГНЦЛС было решено не совмещать в дальнейшем правила GMP ЕС и ВОЗ, потому что они предназначены для двух разных рынков. В связи со стратегией правительства Украины, направленной на интеграцию в Европейский Союз, были сделаны переводы на русский язык руководств ЕС, PIC — PIC/S и ВОЗ по надлежащей производственной практике (GMP) лекарственных средств, основных директив Совета ЕС и Комиссии ЕС, а также других документов, касающихся в той или иной степени различных элементов обеспечения качества лекарств (производства, контроля, инспектирования, лицензирования) и сертификации, которые связаны с GMP. Эти переводы, включая переводы стандартов EN серии 45000, опубликованы в книге: Надлежащая производственная практика лекарственных средств/Под. ред. Н. А. Ляпунова, В. А. Загория, В. П. Георгиевского, Е. П. Безуглой.— Киев: МОРИОН, 1999.— 896 с.

Книга предназначена для расширения информационного поля об обеспечении качества и сертификации лекарственных средств в условиях рыночной экономики с целью проведения соответствующих реформ в Украине и странах СНГ и развития в них фармацевтической промышленности. Предназначена для работников контрольно-разрешительных органов и других государственных служащих, работающих в сфере фармации, работников медицинской и микробиологической промышленности, дистрибьюторов фармацевтической продукции, преподавателей, студентов и аспирантов высших учебных заведений фармацевтического профиля, для сотрудников научно-исследовательских и проектных организаций, слушателей курсов повышения квалификации.

Параллельно с работой над переводами документов ЕС, проводившейся в ГНЦЛС, Госкоммедбиопром приказом № 70 от 18.07.97 г. уполномочил медико-фармацевтическую компанию “Ридан-инжиниринг” на перевод и гармонизацию нормативно-методической документации по вопросам организации и функционирования производства лекарственных средств и продукции медицинского назначения в соответствии с программами развития отрасли, в частности, с Постановлением Кабинета Министров Украины от 19 марта 1997 г. № 244 “О мерах поэтапного внедрения в Украине требований директив Европейского Союза, санитарных, экологических, ветеринарных, фитосанитарных норм, а также международных и европейских стандартов”. В соответствии с постановлением № 244 Госкоммедбиопром должен был разработать комплект нормативных документов в области медицинской промышленности, гармонизованных с международными и европейскими стандартами, с целью производства конкурентоспособной продукции. Логично было предположить, что в первую очередь необходимо осуществить перевод на украинский и русский языки соответствующих Директив Комиссии и Совета ЕС, а также руководства по GMP EC со всеми приложениями. Остальные руководящие отраслевые документы следовало отменить или привести их в соответствие с требованиями ЕС и стандартами EN серии 45000, которые уже переведены на русский и украинский языки и введены в действие Госстандартом Украины в 1998 г.

Однако Госкоммедбиопром и фирма “Ридан-инжиниринг” стали разрабатывать разрозненные отраслевые нормативные документы, которые регламентируют разные стороны производства, контроля и обеспечения качества. Был разработан комплект отраслевых нормативных документов (ГНД) и методических пособий (МВГ, ГП) состоящий из 19 документов:

  1. ГНД 07.001.97. Система надлежащей производственной практики. GMP. Общие требования к отраслевым испытательным лабораториям технологического контроля и контроля качества фармацевтической продукции.
  2. ГНД 07.002.97. Система надлежащей производственной практики. GMP. Общие требования к помещениям испытательных лабораторий технологического контроля и контроля качества фармацевтической продукции.
  3. ГНД 07.003.97. Система надлежащей производственной практики. GMP. Приборы и оборудование для химической лаборатории.
  4. ГНД 07.004.97. Система надлежащей производственной практики. GMP. Общие требования к отраслевым микробиологическим лабораториям по контролю качества фармацевтической продукции.
  5. ГНД 07.005.97. Система надлежащей производственной практики. GMP. Аттестация (аккредитация) отраслевых испытательных лабораторий технологического контроля и контроля качества фармацевтической продукции.
  6. МВГ 07.001.97. Система надлежащей производственной практики. GMP. Порядок аттестации (аккредитации) отраслевых испытательных (аналитических и микробиологических) лабораторий технологического контроля и контроля качества фармацевтической продукции.
  7. Инструкция отрасли ИГ 07.001.97. Система надлежащей производственной практики. GMP. Рекомендации по разработке “Руководящие указания по качеству испытательной лаборатории”.
  8. ГНД 01.001.98 GMP. Надлежащая производственная практика GMP.
  9. ГНД 09.001.98. Продукция медицинской и микробиологической промышленности. Регламенты производства лекарственных средств. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения.
  10. ГНД 07.006.98. Система надлежащей производственной практики. GMP. Общие требования к чистым комнатам (помещениям).
  11. ГНД 07.007.98. Система надлежащей производственной практики. GMP. Общие требования к структуре и содержанию СРП для химических (аналитических и микробиологических) испытательных лабораторий вивариев.
  12. Ведомственные строительные нормы ВБН А. 2.2 — ГНД 08.001-98. Ведомственные строительные нормы Украины. Проектирование. Состав, порядок разработки, согласования и утверждения проектной документации на строительство объектов производства лекарственных средств и изделий одноразового использования.
  13. МВГ 07.003.98. Система надлежащей производственной практики. GMP. Рекомендации по валидации чистых комнат (помещений).
  14. FED-STD-209E, 1992 — ГП 07.002.98. Надлежащая производственная практика. GMP. Стерилизация медицинских приборов — валидация и поточный контроль стерилизации паром.
  15. EN 554 — ГП 07.003.98. Надлежащая производственная практика. GMP. Валидация и регулярный контроль стерилизации паром.
  16. BS-5295, 1989: Parts 0, 1, 2, 3, 4 — ГП.07.004.98. Надлежащая производственная практика. GMP. Чистота среды в замкнутом пространстве.
  17. BS 7789:1995 — ГП 07.005.98. Надлежащая производственная практика. GMP. Пособие по проектированию измерительных лабораторий.
  18. Положение об Уполномоченном лице по качеству (заместителе директора по качеству) предприятий, которые производят средства лечения (независимо от форм собственности и подчинения).
  19. Положение об отделе контроля качества предприятий, которые производят средства лечения (независимо от форм собственности и подчинения).

Практически все 19 документов были введены в действие Госкоммедбиопромом без предварительной экспертизы или без учета принципиальных замечаний рецензентов, то есть без соблюдения принятого в ЕС и в Украине порядка стандартизации.

Из 19 документов 15 отнесены к GMP или к системе GMP. Чтобы оценить корректность создания системы GMP в Украине с введением в действие этих документов, следует обратиться к определению GMP, которое приведено в Руководстве по GMP ЕС (пункт 1.3): “Надлежащая производственная практика (good manufacturing practice — GMP) является частью обеспечения качества, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее (продукции) назначению, а также в соответствии с требованиями торговой лицензии или спецификации на эту продукцию. Надлежащая производственная практика связана как с изготовлением (production), так и с контролем качества”. В пункте 1.2 руководства по GMP EC указано, что “Обеспечение качества — всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Это вся совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых с целью гарантии соответствия качества лекарственных средств их назначению. Обеспечение качества, таким образом, включает надлежащую производственную практику, а также и другие факторы, выходящие за рамки настоящего руководства”.

В Европейском Союзе требования к надлежащей производственной практике изложены в руководстве по GMP EC. Госкоммедбиопром Украины и фирма “Ридан-инжиниринг” отнесли к GMP, как это видно из заглавий документов, элементы, которые не входят ни в понятие GMP, ни в Руководство по GMP EC, например, требования к отраслевым испытательным лабораториям. Кроме того, в списке по непонятной причине отсутствуют документы, в названии которых было бы указано, что они являются переводами документов ЕС, хотя именно это предполагает Постановление Кабинета Министров Украины от 19 марта 1997 г. N 244. Переводы на украинский язык сделаны на основании документов ВОЗ, США, Британии. Там же, где имеются ссылки на документы ЕС, например, стандарты EN серии 45000, их структура и принципы сильно нарушены. Подробная экспертиза всех 19 документов не входит в наши задачи в рамках настоящего анализа; можно рекомендовать Госкоммедбиопрому, Агентству и Минздраву совместно провести такую экспертизу с привлечением компетентных и квалифицированных специалистов и на основании заключений экспертов решить судьбу перечисленных документов.

Мы остановимся лишь на отдельных документах, которые имеют непосредственное отношение к GMP и на их соответствии или несоответствии стандартам GMP, принятым в ЕС.

В качестве основополагающего руководства по GMP издан отраслевой нормативный документ ГНД 01.001.98 GMP “Надлежащая производственная практика GMP”. Он представляет собой не перевод Руководства по GMP EC, а аутентичный перевод руководства по GMP Всемирной организацией здравоохранения, сделанный по следующему первоисточнику: Good manufacturing practices for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992: 14–79 (WHO Technical Report Series, N 823). При этом неизвестна юридическая право мерность такого перевода, поскольку в ГНД 01.001.98 GMP не указано, дала ли ВОЗ официальное разрешение на перевод своего документа с английского на украинский язык и публикацию этого перевода фирме “Ридан-инжиниринг”, так как такое разрешение Всемирная организация здравоохранения ранее дала ГНЦЛС и издательству “МОРИОН”.

Не установлен статус ГНД 01.001.98, то есть не указано, является ли он обязательным для исполнения или рекомендательным, собираются ли его вводить законодательно через определенный промежуток времени или нет.

Не касаясь качества перевода с английского на украинский язык, следует отметить основное, что структура и содержание руководства по GMP ВОЗ и соответственно ГНД 01.001.98 отличаются от руководства по GMP EC. Наиболее серьезные отличия имеют место при регламентации производства стерильной продукции. Кроме того, в ГНД 01.001.98 отсутствуют приложения, устанавливающие специфические требования к производству биологических лекарственных средств для человека, радиофармацевтических препаратов, медицинских газов, лекарственных средств из растительного сырья, отбору проб, производству жидкостей, кремов и мазей, производству аэрозолей, компьютеризированным системам, применению ионизирующих излучений в производстве лекарственных средств, надлежащей производственной практики препаратов для клинических испытаний, препаратов, получаемых из человеческой крови или человеческой плазмы, и др., как это установлено в руководстве по GMP EC.

Что касается производства стерильной продукции, то фирмой “Ридан-инжиниринг” дополнительно сделан перевод стандарта BS 5295 (ГП 07.004.98), в котором классификация чистых зон отличается (как и в руководстве по GMP ВОЗ) от классификации, приведенной в руководстве по GMP ЕС, что может окончательно запутать украинских проектировщиков и производителей.

Таким образом, как и в системе стандартизации СССР, вместо основополагающего руководства по GMP, соответствующего руководству по GMP ЕС и PIC-PIC/S, стратегия Госкоммедбиопрома оказалась связанной с созданием множества документов, скрупулезно регламентирующих отдельные (но не все) аспекты деятельности производителей лекарственных средств вплоть до того, какие конкретно приборы (электроплитки, магнитные мешалки, муфельные печи, хроматографическое оборудование) должны иметь химические лаборатории (см. ГНД 07.003.97).

При наличии такой нормативной базы и системы стандартизации невозможно производство конкурентоспособной продукции, как это предусмотрено Постановлением Кабинета Министров Украины от 19 марта 1997 г. N 244.

Логично было предположить, что в соответствии со стратегией правительства Украины на интеграцию в Европейский Союз действовавшая в Украине нормативная база по производству лекарственных средств будет пересмотрена в соответствии с требованиями ЕС. Как уже упоминалось выше, с 1999 г. Госкоммедбиопром приказом № 65 от 27.05.98 вместо ОСТ 42У-2-92 ввел отраслевой документ ГНД 09-001-98 “Регламенты производства лекарственных средств. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения”.

Технологический регламент в соответствии с ГНД 09-001-98 имеет следующую структуру:

  1. Характеристика готовой продукции.
  2. Схемы производства и технологический процесс:
Схемы производства;
Характеристика сырья, материалов и полуфабрикатов;
Описание стадий технологического процесса;
Материальный баланс.
  1. Контроль производства.
  2. Приложения:
Перечень технологических инструкций;
Перечень форм протоколов изготовления.

Требования ГНД 09-001-98 принципиально отличаются от требований, которые предъявляет руководство по GMP EC к производственной рецептуре (Manufacturing Formula), технологическим инструкциям (Processing Instructions) и инструкциям по упаковке (Packaging Instructions), по следующим пунктам:

  1. Для готовой продукции (Finished products) не требуется описание лекарственной формы, дозировки препарата и объема серии; в инструкциях по упаковке не требуется описание лекарственной формы, дозировки, количества препарата в окончательной упаковке (в штуках, массе или объеме).
  2. Не требуется указывать любое вещество, которое может исчезнуть в ходе технологического процесса.
  3. Не требуются данные о месте ведения процесса и основном применяемом оборудовании. Описание технологического процесса оторвано от места его ведения и основного применяемого оборудования.
  4. Не требуются при описании технологии методы или ссылки на методы, используемые для подготовки наиболее необходимого оборудования (например, очистка, монтаж, калибровка, стерилизация).
  5. При описании технологического процесса отсутствует разделение на технологические инструкции и инструкции по упаковке, как это установлено в руководстве по GMP EC. Согласно ГНД 09-001-98 требования к технологическим инструкциям, описывающим как обработку, так и упаковку, должны быть идентичны, при этом они не соответствуют требованиям GMP EC.
  6. Предполагается описание одного и того же технологического процесса в двух разных категориях документов: технологическом регламенте и технологических инструкциях, требования к которым отличаются.
  7. По требованиям ГНД 09-001-98 в технологическом регламенте следует совместить следующие категории документов: производственную рецептуру, технологические инструкции и инструкции по упаковке, спецификации на промежуточную и конечную продукцию, формы протоколов, что неприемлемо по GMP EC.
  8. ГНД 09-001-98 устанавливает статус технологических регламентов, который не соответствует не только GMP EC и законодательству ЕС, но и законодательству Украины (цитируем):

“п. 5.11. В соответствии с временными технологическими регламентами (ТТР) осуществляются лабораторные и опытно-промышленные работы, изготовление опытных партий лекарственных средств для проведения доклинических и клинических испытаний. Они являются документами на право получения разрешения к медицинскому применению лекарственного средства и утверждения фармакопейной статьи.

п. 5.12. По временному технологическому регламенту разрешается регистрировать и изготовлять разовые и промышленные серии лекарственных средств для оптовой реализации в торговой сети при небольших объемах изготовления продукции, которые устанавливаются отдельным решением Технологической комиссии Госкоммедбиопрома.

п. 5.13. По технологическим промышленным регламентам разрешается серийное изготовление лекарственных средств, они являются основным документом для регистрации препарата в Украине, для постановки продукции на производство.”

Эти пункты не имеет смысла комментировать, поскольку непонятно, чем они продиктованы: некомпетентностью составителей ГНД 09-001-98 или вседозволенностью сотрудников Госкоммедбиопрома в связи с несовершенством законодательства Украины.

Выводы

База руководящих нормативных документов и система стандартизации фармацевтической промышленности Украины принципиально отличается от нормативной базы и системы стандартизации ЕС, а именно:

1. В отличие от ЕС руководящие нормативные документы в Украине вводятся не законодательно, а приказами по различным ведомствам.

2а. В ЕС имеется один базовый нормативный документ — руководство по надлежащей производственной практике (GMP), всесторонне охватывающий все аспекты производства, от которых зависят качество, безопасность и эффективность лекарственных средств. Этот документ является основой для построения на предприятиях систем обеспечения качества.

Основываясь на руководстве по GMP, компетентные органы с привлечением квалифицированных специалистов разрабатывают более подробные руководства или рекомендации по отдельным аспектам производственной практики. Примерами могут служить руководство III/5626/94 “Валидация аналитических методик” или рекомендации “Принципы квалификации и валидации в фармацевтическом производстве. Основной план валидации. Квалификация установки и квалификация работы. Валидация процессов производства нестерильных препаратов”, разработанный PIC (документ РН 1/96). Производители лекарственных средств в ЕС, используя руководство по GMP, создают собственные системы стандартов, требования которых оказываются часто выше требований, заложенных в руководстве по GMP EC.

2б. В Украине нет официально принятого обязательного нормативного документа, устанавливающего требования ко всем сторонам производственной практики, от которых зависят качество, эффективность и безопасность лекарственных средств.

Имеется набор разнородных, часто противоречащих друг другу отраслевых документов, касающихся отдельных сторон производственной практики, которые не охватывают все аспекты производства, регламентируемые руководством по GMP EC. Положения этих руководящих документов в подавляющем большинстве случаев не соответствуют требованиям директив ЕС и руководства по GMP EC. Руководствуясь набором этих документов, на предприятиях нельзя построить современные системы обеспечения качества лекарственных средств и, следовательно, внедрить в фармацевтическую промышленность Украины GMP. Эти отраслевые нормативные документы мешают предприятиям разрабатывать собственную систему стандартов, поскольку втискивают деятельность производителей в жесткое “прокрустово ложе” конкретизированных требований, порядка оформления производственной документации и даже технических решений, которые не соответствуют техническим решениям, необходимым для выполнения GMP и принятым в ЕС.

При такой системе стандартизации и законодательстве фармацевтическая промышленность Украины не сможет перейти на работу по правилам GMP и ей трудно рассчитывать на повышение качества и конкурентоспособности лекарственных средств отечественного производства. Чтобы препараты стали конкурентоспособными, при их регистрации, лицензировании и производстве следует соблюдать законы и стандарты стран с рыночной экономикой и, следовательно, провести реструктуризацию нормативной базы и системы стандартизации. Для этого необходимо:

Во-первых, разработать и издать официальное руководство по GMP на украинском и русском языках, которое бы соответствовало руководству по GMP EC и законодательству ЕС. Это руководство по надлежащей производственной практике должно быть гармонизировано с руководством по GMP EC подобно руководству по GMP PIC — PIC/S.

Во-вторых, гармонизировать требования Государственной Фармакопеи Украины с требованиями Европейской Фармакопеи.

В-третьих, провести реструктуризацию системы стандартизации, что должно быть связано с отменой руководящих документов и стандартов, которые выдвигают принципиально иные требования, чем руководство по GMP EC и стандарты EN. Параллельно необходимо официально вводить руководящие документы и стандарты, соответствующие разработанным в ЕС. Эта работа требует определенного времени, привлечения для участия в ней компетентных и квалифицированных специалистов и организаций, доведения проектов новых руководящих документов и стандартов до сведения производителей и всех заинтересованных сторон.

В-четвертых, устранить имеющие место в Украине различия между регистрационной и производственной документацией, а также исключить практику нарушения международных норм при экспертизе и одобрении этой документации.

Параллельно с изменением системы стандартизации необходимо пересмотреть структуру регистрационной аналитической и технологической документации и привести ее в соответствие со структурой второй части регистрационного досье, а также изменить порядок ее экспертизы. Должна быть единая экспертиза комплекта аналитической и технологической документации, осуществляемая в уполномоченном на это специализированном государственном экспертном органе. Предпочтительно, чтобы такие экспертные органы были созданы на базе Фармакопейного комитета и Комитета по иммунобиологическим препаратам, которые имеют в своем распоряжении соответствующую материальную базу, опыт экспертной работы, а также компетентных и квалифицированных экспертов.

В-пятых, создать в Украине нормативную базу, регламентирующую правила инспектирования и требования к системе качества органов по инспектированию на соответствие GMP.

 

III.Требования руководства по GMP EC и требования к производству лекарственных средств в Украине

В настоящем разделе обобщена основная информация по соответствию/несоответствию производственной практики на предприятиях фармацевтической промышленности Украины требованиям руководства по GMP EC (по главам).

Управление качеством

От производителей Украины не требуют организации на предприятии системы обеспечения качества в соответствии с GMP EC. Только отдельные предприятия (например, компания “Стиролфарм”, сертифицированная на соответствие GMP Венгерским национальным фармацевтическим институтом) на добровольной основе и по собственной инициативе работают в соответствии с системой обеспечения качества.

Требование соблюдать надлежащую производственную практику в Украине законодательно не введено, поэтому соблюдение GMP для украинских производителей не является обязательным. Кроме отдельных предприятий, фармацевтическая промышленность Украины при производстве лекарственных средств не выполняет в полной мере принципы и правила, установленные в руководстве по GMP EC. В частности, критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса не проходят валидацию; не имеется систем отзыва серий продукции из продажи или поставки и др.

Контроль качества выполняется на предприятиях Украины, однако далеко не все методики испытаний прошли соответствующую валидацию, как это установлено в документе III/5626/94 “Валидация аналитических методик”. Из-за отсутствия в Украине положения об Уполномоченных лицах качество серий удостоверяет в аналитическом паспорте начальник отдела технического контроля (ОТК).

Персонал

В целом принцип и правила относительно персонала в Украине должны соблюдаться. Однако в Украине законодательно не введено положение об Уполномоченных лицах и не предусмотрено обязательное обучение персонала концепции обеспечения качества и надлежащей производственной практике. Допускается, что руководящий персонал может не иметь высшего специального образования, соответствующего производящейся продукции.

Помещения и оборудование

Далеко не все предприятия Украины имеют помещения и оборудование, соответствующие принципу и правилам GMP EC. Уровень этого несоответствия различен как для каждого предприятия, так и для отдельных участков на одном предприятии.

Документация

Название категорий документов, принятых в Украине, их структура и содержание не в полной мере соответствуют требованиям GMP EC. Производственная документация на предприятиях Украины может не полностью соответствовать регистрационной документации и далеко не в полной мере соответствует второй части досье торговой лицензии, предусмотренной Директивой 75/318/ЕЕС.

При производстве лекарственных средств в Украине не требуется, чтобы производитель имел собственные спецификации на исходное сырье, материалы, промежуточную и нерасфасованную продукцию.

Технологическая документация, принятая в Украине, принципиально отличается от технологической документации, предусмотренной в руководстве по GMP EC (см. выше).

Протоколы производства и упаковки серий, а также методики и протоколы, оформляемые на предприятиях Украины, не в полной мере соответствуют требованиям GMP EC.

Технологический процесс

Предприятия Украины в разной степени соблюдают принцип и правила ведения технологического процесса в зависимости от состояния материально-технической базы и политики руководства в области качества.

Обычно валидация технологического процесса на предприятиях Украины не проводится.

Закупка исходного сырья, как правило, осуществляется через поставщиков-посредников без предварительного аудита этих поставщиков и производителей, а также без сертификатов Европейской Фармакопеи или другой фармакопеи или без информации, предусмотренной Европейской процедурой представления производителем досье на активную субстанцию для лекарственного препарата (Drug Master File). Разрешение на использование каждой серии любого исходного сырья, кроме отдела контроля качества производителя, дают уполномоченные органами государственной исполнительной власти сторонние контрольные лаборатории, проводящие анализ по контракту.

Контроль качества

В Украине отсутствует законодательно установленный механизм, обеспечивающий действительную независимость отдела контроля качества от производственного и других отделов.

При оценке готовой продукции, как правило, не проводится обзор производственной документации, включая результаты контроля в процессе производства, протоколы производства и упаковки серии. Основным документом для получения разрешения на реализацию является аналитический паспорт (сертификат) с результатами анализа готовой продукции (finished product), подписанный начальником отдела контроля качества.

В Украине законодательно не установлены сроки хранения документации по контролю качества на предприятиях.

Производство и анализ по контракту

В Украине отсутствует руководящий документ, регламентирующий производство и анализ по контракту.

Рекламации и отзыв продукции

На предприятиях Украины не требуется организовывать системы отзыва продукции, как это предусмотрено в руководстве по GMP ЕС.

Самоинспекция

На предприятиях Украины не требуется проводить самоинспекции, как это предусмотрено в руководстве по GMP ЕС.

Вывод

В Украине за отдельным исключением предприятия фармацевтической промышленности производят лекарственные средства не в полном соответствии с принципами и правилами, установленными в Директиве Комиссии ЕС 91/356/ЕЕС и в руководстве по GMP EC. Органы государственной исполнительной власти не требуют от них выполнения всех положений надлежащей производственной практики, поскольку она не установлена законодательно и не описана в обязательных для исполнения отраслевых нормативных документах.

Заключение

Для реструктуризации фармацевтической промышленности Украины и перехода к производству лекарственных средств в соответствии с принципами и правилами GMP, требующего крупных вложений финансовых средств, необходимо обеспечить соответствующую информационную и нормативную базу, пересмотреть принципы отраслевой стандартизации, экспертизы, регистрации и лицензирования, организовать Инспекцию по GMP и провести реформу законодательства в области лекарственных средств.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика