Логотип журнала "Провизор"








И. И. Новик, В. А. Оридорога, Л. М. Оридорога

Синтез и термографическое изучение однозамещенных калия и магния аспарагинатов

Государственный научный центр лекарственных средств,
Украинская фармацевтическая академия

Калиевая и магниевая однозамещенные соли DL-аспарагиновой кислоты (АК) являются биологически активными ингредиентами лекарственных средств аспаркам, санасол и оркамин. По имеющимся в литературе данным [1] их получают взаимодействием АК с калием углекислым или оксидом магния в водной среде с последующим выделением путем упаривания под вакуумом или методом распылительной сушки. При этом получают кристаллогидраты с различным содержанием воды (для калиевой соли — до 2-х молей, для магниевой — до 4-х).

Содержание последней обусловливает технологические свойства солей, в частности, сыпучесть, прессуемость и другие, оптимальные значения которых позволяют обеспечить качество лекарственной формы в виде таблеток. Так, калиевая соль с содержанием воды менее 0,5 моля, а магниевая — менее 4-х молей обладают повышенной гигроскопичностью, в результате чего при хранении они цементируются; при большем влагосодержании они представляют комковатый продукт, измельчение которого затруднительно из-за плавления в собственной кристаллизационной воде с разложением.

Для снижения гигроскопичности некоторые авторы [2] предлагают защищать кристаллы этих аспарагинатов пленкой высокомолекулярных соединений или кремниевой кислоты. Однако введение таких веществ не всегда рационально по причине ухудшения биодоступности и технологических свойств при таблетировании.

Учитывая сказанное, мы поставили перед собой задачу разработать способ получения аспарагинатов калия и магния, обеспечивающий их количественный выход, оптимальные для таблетирования кристалличность и содержание кристаллизационной воды. Для количественной оценки последней, а также определения температурных интервалов сушки и фазовых превращений этих соединений, нами осуществлено их термографическое изучение, сравнительно с АК.

Решая первую часть поставленной задачи, изучаемые соли АК получали нейтрализацией рассчитанным количеством едкого калия или оксида магния. Для получения калиевой соли необходимое количество едкого калия определяли по кривым потенциометрического титрования навески АК в интервале рН 6,0–7,5. За точку отсчета была взята точка эквивалентности А первого скачка потенциометрической кривой.

Для выделения продуктов реакции нейтрализации в кристаллическом состоянии нами использован известный метод высаливания протолитическими растворителями из водных растворов, который ранее для получения аспарагинатов не применялся. В связи с этим необходимо было провести исследования по подбору растворителя и определению его оптимального соотношения с водой, при котором образуется мелкокристаллический осадок с постоянным количеством кристаллизационной воды.

Таблица 1. Оптимальные соотношения воды и протолитических растворителей для выделения K- и Mg-аспарагинатов из их водных растворов
Наименование органического растворителя Количество органического растворителя (масс. частей) на 1 масс. ч. воды
для выделения К-соли для выделения Mg-соли
Спирты:
метиловый
этиловый
пропиловый
изопропиловый

4,43
5,45
10,91
11,18

1,11
0,79
1,26
1,29
Диметилформамид 13,14 1,61
Ацетон 13,23 1,03
Диоксан 15,84 1,97
Метилэтилкетон 22,38 -

В таблице 1 представлен набор изученных растворителей и результаты указанных выше исследований, из которых следует, что для калия аспарагината наименьшее соотношение вода—растворитель имеет место для метилового и этилового спиртов, для них же наблюдается и наибольший выход кристаллического продукта. В основе избранного способа выделения лежит механизм конкурентного перераспределения водородных связей между процессами гидратации ионов соли и молекул растворителя. Протекание с большей скоростью последнего приводит к разрушению гидросольвата соли и выделению ее в кристаллическом состоянии. Это подтверждается экспериментальными наблюдениями за динамикой образования кристаллов: при добавлении к водному раствору первых порций спирта наблюдается образование маслоподобной подвижной массы, которая начинает интенсивно кристаллизоваться при добавлении основного количества растворителя, что является результатом обезвоживания полученной реакционной массы.

Из таблицы 1 также следует, что с увеличением алифатической цепочки изученных спиртов, их дегидратирующая способность снижается и желаемого эффекта можно достигнуть только увеличением соотношения вода—растворитель практически в 2 раза. Использование меньших количеств растворителей приводит к образованию только маслоподобных образований, которые не удается закристаллизовать известными способами. Поскольку в процессе выделения соли в ее кристаллическую структуру могут включаться изученные нами растворители, а также учитывая высокую токсичность метилового, пропилового и изопропилового спиртов, в качестве высаливающего агента нами был избран спирт этиловый, использование которого обеспечивает также микробиологическую чистоту получаемой соли.

Термографическое изучение АК, ее калиевой и магниевой солей осуществляли при помощи дериватографа системы Паулик, Паулик, Эрдэи фирмы МОМ (Венгрия) при скорости нагрева 3о/мин. и стандартом из окиси алюминия. На рисунке 1 (рисунок приведен в печатном варианте статьи - примечание web-мастера) представлены термограммы АК, калия и магния аспарагинатов, из которых следует, что с повышением температуры в них происходит ряд процессов, которые отражены на кривых ДТА несколькими максимумами, изменения массы изучаемых образцов показаны на кривых ТГ и ДТГ.

Из рисунка видно, что до 218°С D,L-АК термически устойчива; это свидетельствует о том, что она не содержит ни гигроскопическую, ни кристаллизационную воду. Значительная задержка температуры нагрева при 238оС (кр. Т-3) и одновременное снижение массы испытуемого образца АК по кривым ТГ (кр. 3) и ДТГ (кр. 3), на наш взгляд, объясняются протеканием с достаточно высокой скоростью параллельных процессов плавления и разложения с выделением газообразных продуктов, например, аммиака, образование которого возможно только при отщеплении аминогрупп. Полученные данные свидетельствуют о том, что принятая ранее и обозначенная в справочных изданиях температура плавления АК (278–280оС) некорректна и должна быть исправлена, поскольку в этих условиях плавятся, вероятнее всего, продукты ее разложения. Наблюдаемая при этом потеря массы испытуемого образца, составляющая 15–17%, подтверждает высказанную выше точку зрения о продуктах разложения.

На полученной дериватограмме для D,L-АК наблюдается и второй, более глубокий эндомаксимум при 283°С, также сопровождающийся потерей массы образца, составляющей 43–45%, протекающий с высокой скоростью, т. е. за счет выделения газообразных веществ. Расчеты показывают, что таким веществом может быть соединение с молекулярной массой 44, вероятнее всего, им является углекислый газ. Его образование возможно, если схему термических превращений D,L-АК представить следующим образом:

После отщепления аминогруппы в виде газообразного аммиака образуется кислота фумаровая, температура плавления которой составляет 283°С. При этом одновременно происходит ее декарбонизация по одной из карбоксильных групп с образованием кислоты акриловой. К сожалению, из-за вспучивания испытуемого образца нам не удалось проследить за ходом термолитических превращений последней.

На кр. ДТА калия аспарагината (кр.2) имеется два эндомаксимума — при 103 и 168оС, которые соответствуют удалению гигроскопической и кристаллизационной воды. Ее количество, как видно из кривых ТГ (кр. 2) и ДТГ (кр. 2), составляет 0,5 моля на моль соли. Найденное значение кристаллизационной воды совпадает с результатами исследований, полученных другими методами [3]. Характер кривой ДТА (кр. 2), а также вспучивание навески, наблюдаемое после выделения кристаллизационной воды, свидетельствуют о том, что после плавления калия аспарагинат начинает разлагаться с выделением газообразных продуктов. Детальное изучение разложения нами не проводилось по причине вспучивания образца.

В изучаемом интервале температур на кривой ДТА (кр. 1) магния аспарагината наблюдается два эндомаксимума при 205оС и 255оС. Отсутствие изменений на всех кривых, характеризующих это соединение до 146оС, свидетельствует об отсутствии в этой соли гигроскопической влаги. Значительный максимум при 205оС (кр. 1) и большая потеря массы по кр. ТГ (кр. 3) являются результатом удаления кристаллизационной воды, содержание которой соответствует 4 молям на моль магния аспарагината, что согласуется с данными, приведенными в литературе [4]. Эндомаксимум при 275оС является результатом разложения органического лиганда комплекса магния аспарагината с выделением летучих продуктов (потеря массы составляет 30%). Отсутствие задержки температуры от 17 до 300оС свидетельствует о том, что в ходе термолиза магния аспарагинат не плавится. Из сопоставления эндомаксимумов, наблюдаемых на кривых ДТА изучаемых соединений, можно сделать вывод о том, что по отношению к АК термически более устойчива ее магниевая соль, что объясняется особенностями структуры комплекса, в образовании которого участвуют две молекулы АК с образованием координационной связи между атомами магния и NН2-группами. В пользу этого предположения свидетельствует отсутствие эндомаксимума у магния аспарагината при 226оС и фазового превращения твердое тело—жидкость.

Экспериментальная часть

Получение калия аспарагината.
К раствору 25 г едкого калия в 25 мл воды постепенно, при перемешивании добавляют 53,3 г АК. Полученную суспензию нагревают до кипения, выдерживают в течение 3-х минут и определяют значение рН реакционной массы, который должен быть в пределах 7,3–8,2. При необходимости его корректируют добавлением одного из реагирующих веществ.

При достижении рН к реакционной массе добавляют 0,15 г активированного угля, выдерживают 10–15 минут и фильтруют. Охлажденный до 20оС фильтрат при интенсивном перемешивании (более 1000 об./мин.) выливают в рассчитанное количество спирта этилового. Продолжительность кристаллизации 5–10 мин. После отделения от маточника и высушивания при 60–70 оС получают 70,8 г калия аспарагината, что составляет 94% от теории.

Получение магния аспарагината.
Суспензию, состоящую из 2,6 г АК, 4,43 г оксида магния и 120 мл воды кипятят до растворения ингредиентов, после чего осветляют 0,2 г активированного угля. Охлажденный до 10оС фильтрат после начала кристаллизации продукта при интенсивном перемешивании выливают в 120 мл спирта этилового и выдерживают 5–10 минут. После отделения от маточника осадок высушивают при 80оС; получают 34 г магния аспарагината, что составляет 94% от теории.

Выводы

1. Разработаны способы получения калиевой и магниевой солей АК, обеспечивающие необходимые для последующей переработки степень кристалличности и содержание кристаллизационной воды.

2. Изучен характер термодеструктивных превращений АК, ее калиевой и магниевой солей. При этом установлено:

температуры плавления АК, ее калиевой и магниевой солей совпадают с началом термодеструктивных превращений;
магниевая соль АК термически устойчивее калиевой;
температура плавления АК (237–238)оС с разложением, поэтому ранее установленное и обозначенное в справочных изданиях значение этого параметра (268–280)оС должно быть исправлено.

Литература

  1. L. Sibille, L. Rolf, E. Rudolf. Verfaren zur Herstellung von kalium-magnesium asparaginat — Tabletten. Пат. ГДР, кл. 30h, 9/02(А61К), N 72352, заяв. 18.09.68, опубл. 12.04.70.
  2. К. Нобуюки, С. Тикара, Б. Тацунори, Н. Сесуке, К. Акио [Такабэ сейяку, Кабусики Кайся], Получение плохо растворимых в воде металлических солей кислоты аспарагиновой. Пат. Японии. Кл.30С42, N 227/18, заявл. 23.04.62, опубл. 13.10.64.
  3. Deutsches Arzneibuches, Kaliumhydrogenaspartat — Hemihydrat, 1997.
  4. Deutsches Arzneibuches, Magnesiumhydrogenaspartat — Tetrahydrat, 1997.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика