Логотип журнала "Провизор"








И. М. Рыженко, С. М. Дроговоз, А. Г. Ципкун

Особенности фармакокинетики 3Н-савентола по данным его распределения в организме беременных крыс

УкрФА, г. Харьков,
Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, г. Киев

Для современного этапа развития медицины характерно внедрение в клиническую практику большого числа новых лекарственных препаратов, высокоэффективных при различных патологических состояниях организма. Вместе с тем, применение новых классов лекарственных соединений способствует прогрессу клинической медицины и побуждает интерес к интенсивному развитию новых направлений. Проблема невынашивания беременности имеет важное социальное значение и тесно связана с такими актуальными вопросами перинатальной медицины как перинатальная заболеваемость и смертность. Именно этим можно объяснить появление многочисленных исследований по применению b2-адреномиметиков для токолиза в акушерстве.

В процессе детального изучения нового лекарственного средства несомненно важными являются фармакокинетические исследования, позволяющие более рационально рассчитать дозы и режим приема препарата. По сравнению с традиционным подходом оценки зависимости действия лекарства от дозы фармакокинетические параметры дают более надежную основу при создании оптимальных схем лечения, что является фундаментом эффективной и безопасной фармакотерапии [1, 2]. Особую значимость приобретает изучение фармакокинетики при решении вопроса об использовании лекарств при беременности.

С этих позиций представляло интерес изучить фармакокинетику савентола (венттокола) — нового токолитика из группы агонистов b2-адренорецепторов.

Экспериментальные исследования проводили с учетом требований, представленных в “Методических рекомендациях по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств” [3]. Наиболее приемлемым и информативным в достижении поставленной цели явился метод радиоактивных изотопов при изучении основных фармакокинетических параметров 3Н-савенитола.

Эксперименты выполнены на самках крыс линии Вистар массой 320,0 ± 20,0 г на 20-й день беременности. Савентол метили 3Н-тимидином, удельная радиоактивность его составляла 6,7 мкКи/мг препарата. Водный раствор 3Н-савентола вводили подопытным животным однократно в хвостовую вену в дозах 0,28 мг/100 г и 2 мг/100 г массы тела крыс. Радиоактивность 3Н-савентола в сыворотке крови, в ткани печени и почек определяли по методу Озриной З. Д. и соавт. [4]. Радиометрическое измерение проводили на сцинтилляционном счетчике “Bekman” (США).

Фармакокинетику 3Н-савентола рассматривали в рамках двухчастевой модели. Основные фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием метода статистических моментов [5].

Важнейшим элементом фармакокинетического изучения 3Н-савентола явилось определение динамики изменений его концентрации в сыворотке крови (табл. 1). При внутривенном введении 3Н-савентола в дозах 0,28 мг/100 г и 2 мг/100 г уже через 0,1 ч в сыворотке крови крыс отмечалась максимальная концентрация препарата. Дальнейшее значительное снижение концентрации его в течение 0,75–1 ч свидетельствует о быстром проникновении через гистогематические барьеры и распределении в органах и тканях. Через 6 ч препарат обнаруживался в сыворотке крови в минимальных количествах (4 мкг/мл и 11,9 мкг/мл).

Таблица 1. Содержание 3Н-савентола (мкг/мл) в сыворотке крови беременных крыс после однократного внутривенного введения (М ± m)
Время после введения, ч Kонцентрация 3Н-савентола в сыворотке крови после введения доз
0,28 мг/100 г 2 мг/100 г
0,1 44,08 ± 0,70 68,01 ± 1,10
0,25 35,99 ± 0,99 59,11 ± 1,05
0,5 23,05 ± 0,91 45,02 ± 1,03
0,75 21,96 ± 1,01 30,22 ± 0,77
1 20,72 ± 0,97 28,93 ± 0,74
3 14,30 ± 0,60 22,43 ± 1,34
6 4,06 ± 0,18 11,93 ± 1,07

Для более полной характеристики кинетики 3Н-савентола в крови самок крыс нами были рассчитаны его основные модельно-независимые параметры, которые приведены в таблице 2. Установлено, что независимо от дозы объем центрального пула (Vo) в 1,5 раза превышает объем периферического пула (Vp). Для дозы 3Н-савентола 2 мкг/100 г Vo составляет 0,086 л, что значительно больше объема крови крысы (” 0,030 л). Последнее указывает на то, что центральная камера включает в себя не только объем крови, но и другие органы и ткани.

Таблица 2. Модельно-независимые параметры фармакокинетики 3Н-савентола в сыворотке крови беременных крыс после однократного внутривенного введения
Параметры Доза
0,28 мг/100 г 2 мг/100 г
Т1/2, ч 0,364 2,004
АИС, мкг х ч/мг 95,645 178,651
АИМС, мкг х ч/мг 192,679 564,570
MRT, ч 2,014 3,160
MRTo, ч 1,248 1,933
MRTp, ч 0,766 1,227
Cl, л/ч 0,012 0,045
Co, мкг/мл 76,64 92,43
Vss, л 0,024 0,142
Vo, л 0,014 0,086
Vp, л 0,009 0,056
Kel, 1/ч 1,904 0,346

Среднее время удержания (MRT) препарата в зависимости от дозы составляет 2–3 часа. Стадия элиминации начинается с 1 часа после введения 3Н-савентола. Константа элиминации (Kel) составила 1,904 (0,28 мг/100 г) и 0,346 (2 мг/100 г), а период полувыведения из сыворотки крови 0,364 ч и 2,004 ч соответственно. Анализ площади под кривой и “концентрация—время” (АUС) показал, что с увеличением дозы в 7 раз площадь под кривой возросла всего лишь в 1,86 раза. Полученные данные позволяют высказать предположение о нелинейности кинетики 3Н-савентола, возможно, вследствие связывания его с белками крови и быстрым насыщением тканей.

Исследование процессов распределения и экскреции 3Н-савентола из жизненно важных органов (печень, почки) показало, что препарат распределялся во всех изучаемых экспериментальных образцах.

Таблица 3. Содержание 3Н-савентола (мкг/мл) в печени беременных крыс после однократного внутривенного введения (М ± m)
Время после введения, ч Kонцентрация 3Н-савентола
0,28 мг/100 г 2 мг/100 г
0,1 6,1 ± 0,9 52,2 ± 4,0
0,25 18,0 ± 2,5 103,4 ± 7,2
0,5 35,3 ± 3,9 90,0 ± 6,3
1 51,0 ± 4,6 81,5 ± 5,7
3 60,2 ± 4,8 57,1 ± 4,6
6 25,3 ± 2,8 32,3 ± 3,6
9 0 12,2 ± 1,1

Для оценки значения процесса биотрансформации и его вклада в общий процесс элиминации 3Н-совентола из организма изучено содержание его в печени и рассчитаны по аналогии с модельно-независимыми параметрами фармакокинетики для сыворотки крови такие же показатели фармакокинетики для печени (таблицы 3, 4).

Таблица 4. Модельно-независимые параметры фармакокинетики 3Н-савентола в печени при внутривенном введении
Параметры Печень
0,28 мг/100 г 2 мг/100 г
АИС, мкг х ч/мл 306,20 477,65
MRTpо, ч 3,17 4,36
Kel, 1/ч 3,38 0,23
Т 1/2, ч 0,21 3,03
Ktp 3,70 1,80

Коэффициент элиминации (Kel) для 3Н-савентола в дозе 2 мг/100 г составлял 0,23 1/ч, время удержания в печени (MRTpо ) равнялось 4,36 ч, а для дозы 0,28 мг/100 г данные фармакокинетические параметры составляли 3,38 1/ч и 3,17 ч соответственно. При этом MRTpо несколько превышает данный показатель для системного кровотока. Поскольку Kel для препарата в крови в зависимости от дозы был равен 0,346 1/ч и 1,904 1/ч, полученные данные позволяют утверждать, что в общем процессе выведения 3Н-савентола из организма крысы значительная роль принадлежит процессу метаболизма его в печени.

Таблица 5. Содержание 3Н-савентола (мкг/г) в почках беременных крыс после однократного внутривенного введения (М ± m)
Время после введения, ч Kонцентрация 3Н-савентола
0,28 мг/100 г 2 мг/100 г
0,1 40,06 ± 3,7 170,8 ± 10,2
0,25 57,2 ± 5,1 220,6 ± 15,4
0,5 63,4 ± 5,7 190,0 ± 11,4
1 64,5 ± 4,5 120,4 ± 9,6
3 58,3 ± 4,7 48,3 ± 4,3
6 19,1 ± 1,5 11,8 ± 1,3
9 4,4 ± 0,5 0

Из данных таблицы 5 следует, что концентрация 3Н-савентола в ткани почек в течение первого часа после введения значительно превышала уровень содержания его в печени. Однако к 3-му часу наблюдения она была одинаковой в исследуемых органах, что, по-видимому, связано с почечной экскрецией препарата из организма. Среднее время удержания 3Н-савентола (MRTpо ) в ткани почек равнялось 2,05 и 3,56 ч соответственно, что свидетельствует о довольно быстрой почечной экскреции препарата (таблица 6).

Таблица 6. Модельно-независимые параметры фармакокинетики 3Н-савентола в почках при внутривенном его введении
Параметры Почки
0,28 мг/100 г 2 мг/100 г
АИС, мкг х ч/мл 349,20 449,15
MRTpо, ч 3,56 2,05
Kel, 1/ч 0,35 0,46
Т 1/2, ч 1,97 1,49
Ktp 3,10 3,72

Таким образом, на основании проведенного исследования рассчитаны основные параметры фармакокинетики 3Н-савентола для крови и таких паренхиматозных органов, как печень и почки, позволившие установить некоторые особенности кинетики данного препарата. При введении беременным крысам 3Н-савентол из системного кровотока интенсивно и быстро распределяется по хорошо перфузируемым органам (почки, печень) и более медленно элиминирует из организма животных.

Значительный вклад в общий процесс элиминирования 3Н-савентола наряду с почечной экскрецией принадлежит процессу метаболизирования его в печени.

Литература

  1. Белоусов Ю. Б., Омельяновский В. В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания: справочное руководство.— М.: Универсум Паблишинг, 1996.— С. 88–89.
  2. Соловьев В. Н., Фирсов А. А., Филов В.А. Фармакокинетика.— М.: Медицина, 1980.— 424 с.
  3. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов, влияющих на мускулатуру матки/ С. М. Дроговоз, Л. М. Зайцев, И. М. Рыженко и др.— Киев: Фармакологический комитет МЗ Украины, 1995.— 16 с.
  4. Озрина Р. Д., Ульянов А. М., Сарвачев К. Ф. Метод приготовления гомогенных образцов тканей и крови для жидкостного сцинтилляционного счета// Биологические науки.— 1979.— № 4.— С. 100–102.
  5. Пиотровский В. К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики//Фармакология и токсикология.— 1986.— № 5.— С. 118–127.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика